Инструкция по применению АНАЛЬГИН (ANALGIN)
При применении препарата возможно развитие агранулоцитоза, в связи с чем при выявлении немотивированного повышения температуры, озноба, болей в горле, затрудненного глотания, стоматита, а также воспаления наружных половых органов и заднего прохода необходима немедленная отмена препарата.
Риск потенциально тяжелых анафилактоидных реакций на Анальгин значительно увеличивается у пациентов с:
- синдромом астмы или ангионевротическим отеком на ненаркотические анальгетики;
- бронхиальной астмой с сопутствующими риносинуситом и полипами в носу, хронической крапивницей,
- непереносимостью красителей (тартразина) и консервантов (бензоаты);
- непереносимостью алкоголя.
При назначении больным с острой сердечно-сосудистой патологией необходим тщательный контроль за гемодинамикой в связи с гипотензивным действием. С осторожностью применяют у пациентов с уровнем АД ниже 100 мм рт. ст., при инфаркте миокарда, множественной травме, с анамнестическими указаниями на заболевания печени и почек (пиелонефрит, гломерулонефрит), при лечении цитостатиками, заболеваниях крови. Риск таких реакций также увеличен у пациентов с обезвоживанием или дегидратацией, нестабильным АД или с начинающейся недостаточностью кровообращения (например, у пациентов с множественными травмами или сердечным приступом), у больных с высокой температурой.
У подобных пациентов требуется тщательный осмотр и тщательный контроль. Превентивные меры (такие как стабилизация кровообращения) могут быть необходимы для снижения риска гипотензивных реакций.
В исключительных случаях Анальгин может быть использован у пациентов, у которых снижение АД недопустимо, например, при тяжелой ишемической болезни сердца или соответствующим стенозом мозговых артерий. В таких случаях применение Анальгина возможно только после тщательного контроля показателей гемодинамики.
У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью Анальгин следует принимать только после тщательной оценки пользы, рисков и необходимых мер предосторожности.
У пациентов с повышенным риском анафилактических реакций Анальгин может быть использован только после тщательного анализа возможных рисков в отношении ожидаемых выгод. При приеме Анальгина в таких случаях, пациент должен тщательно контролироваться для обеспечения медицинской помощи и готовности к чрезвычайным ситуациям.
Недопустимо использование лекарственного средства для снятия острых болей в животе (до выяснения причины).
Возможно окрашивание мочи в красный цвет за счет выделения метаболита (значения не имеет).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Рекомендуемый диапазон доз не влияет на концентрацию и скорость реакции. В качестве мер предосторожности следует избегать вождения машин, транспортных средств или других опасных видов деятельности при приеме высоких доз.
Чем нас лечат: Анальгин. Заглушить боль или победить болезнь
Научный обзор популярного обезболивающого
Чем опасно одно из самых доступных и известных в нашей стране обезболивающих, против каких видов боли оно эффективно, как бьются за жизнь пациентов медики-исследователи с фармкомпаниями и друг с другом, почему Швеция сперва запретила Анальгин, потом разрешила, а потом — опять запретила, читайте в материале Indicator.Ru из рубрики «Чем нас лечат».
Лекарства, призванные бороться с болью, жаром и воспалением, — одни из самых востребованных на фармацевтическом рынке. Они лежат в любой аптечке и часто отпускаются без рецепта в России, но в реальности многие из них могут серьезно угрожать здоровью, особенно если не взвесить предварительно все плюсы и минусы такого лечения и не учесть факторы риска.
Героем сегодняшнего выпуска рубрики «Чем нас лечат» стал знакомый всем Анальгин — дешевое и доступное обезболивающее и жаропонижающее. Возможно, вы удивитесь, но оно запрещено к продаже в Западной Европе и США, а также нескольких других странах.
Из чего же, из чего
Действующее вещество Анальгина называется метамизол. Впервые его синтезировал в 1920 году Людвиг Кнорр, который также известен тем, что открыл и изучил несколько нестероидных противовоспалительных препаратов, например антипирин; интересовали его и свойства морфина и кодеина. В начале XX века не было стольких правил и сложных процедур утверждения препарата, как сейчас, поэтому лекарство начали производить всего через два года после его открытия. На Западе препарат на основе метамизола называется Дипирон.
Молекула метамизола. Желтым обозначены атомы серы, серым — углерод, красным — кислород, синим — азот, белым — водород
Ученые до конца не установили точный механизм работы этой молекулы, но, предположительно, метамизол блокирует синтез простагландинов в головном и спинном мозге. Душещипательную историю о том, что причины боли и воспаления кроются именно в их неправильном поведении после встречи с сестрами-циклооксигеназами, мы уже рассказывали в статье о Нурофене. Однако метамизол не так трудолюбив, как наши предыдущие герои: он не идет подавлять восстание недовольных простагландинов лично, а посылает свои производные. Не был он замечен и в связях с находящимися в клетках центральной системы каннабиноидными рецепторами первого типа, в которых обвиняются вещества из конопли, а также парацетамол. Хотя какое-то влияние на эту систему он, скорее всего, оказывает. Другие авторы, наоборот, утверждают, что, хотя сам Анальгин там не работал, его подчиненные-метаболиты вполне могли бы воздействовать на каннабиноидные рецепторы первого типа по его «наводке».
Кохрейновское сотрудничество посвятило нашему герою обзор, в котором рассматривались исследования среднего и высокого качества, оценивавшие способность метамизола помогать от постоперационной острой боли. Несмотря на путаницу, обзор подтверждает: это лекарство действительно работает.
Кохрейновская библиотека — база данных международной некоммерческой организации «Кохрейновское сотрудничество», участвующей в разработке руководств Всемирной организации здравоохранения. Название организации происходит от фамилии ее основателя — шотландского ученого-медика XX века Арчибальда Кохрейна, который отстаивал необходимость доказательной медицины и проведения грамотных клинических испытаний и написал книгу «Эффективность и действенность: случайные размышления о здравоохранении». Ученые-медики и фармацевты считают Кохрейновскую базу данных одним из самых авторитетных источников подобной информации: публикации, включенные в нее, прошли отбор по стандартам доказательной медицины и рассказывают о результатах рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований.
По сравнению с плацебо, которое помогало только 30% пациентов, однократная доза метамизола в количестве 500 мг улучшила состояние 70% участников исследования. Правда, насчет сравнения действующего вещества Анальгина с другими обезболивающими у авторов остались сомнения: слишком неоднозначные получились результаты, да и выборки пациентов небольшие.
Доказано и действие Дипирона (Анальгина) против острых приступов боли (например, после удаления зуба мудрости) и при почечной колике. В последнем случае ученые также доказали, что внутривенные уколы помогают лучше внутримышечных.
Побочные эффекты
Анальгин может быть опасен совсем с другой стороны: он не нравится нашим гранулоцитам — одному из типов лейкоцитов. С ними связан побочный эффект длительного приема препарата — агранулоцитоз, то есть падение уровня гранулоцитов до 5% или даже ниже.
Гранулоциты — это зернистые лейкоциты, белые клетки крови, для которых характерно хорошо заметное ядро и крупные гранулы внутри. В каждом кубическом миллиметре нашей крови можно найти около 2-6 тысяч таких клеток. Их цель — борьба с инфекциями, или иммунная защита рубежей нашего организма. Агранулоцитоз может быть связан с воздействием Анальгина на каннабиноидные рецепторы второго типа.
Существует научное подтверждение этой мысли. Ученые из Германии, США и Италии доказывают, что вещества, образующиеся в результате расщепления метамизола способны связывать оба каннабиноидных рецептора. Также они доказывают, что эти вещества реагируют с циклооксигеназами первого и второго типов как в пробирке, так и в живой ткани.
Когда ряды иммунных защитников настолько прорежены, организм становится уязвим перед многими бактериальными и грибковыми инфекциями. Стоматит, язвы слизистых оболочек, лихорадка, боли в горле и суставах — первые неприятные проявления этого состояния. Из-за него может развиться отек гортани и даже удушье. Такой набор клинических признаков может запутать врача, поэтому правильно определить причину этих проявлений удается не всегда.
При осложнениях возникает нетипичная форма пневмонии, которую трудно диагностировать из-за отсутствия кашля и мокроты, некротическая энтеропатия (поражение стенок кишечника, боль и вздутие в животе, жидкий стул), которая может привести к смерти пациента, если бактерии из его кишечника попадут в кровь. Также при тяжелом агранулоцитозе может развиться токсический гепатит — тяжелое поражение ткани печени.
Правда, о том, насколько часто прием Анальгина приводит к этому заболеванию, ученые продолжают спорить.
Первые статьи о вреде Анальгина стали выходить еще в конце 1960-х, и одна из них как раз и вызвала переполох в среде зарубежных медиков: по данным этой статьи, 0,79% пациентов, принимавших Дипирон, получали впридачу и агранулоцитоз, а треть из заболевших агранулоцитозом умерла.
После этого в Великобритании Анальгин-Дипирон был запрещен. Примеру Соединенного Королевства последовали и другие страны, где лекарства на основе метамизола исчезли из аптек в семидесятых. В то же время в Восточной Европе и Латинской Америке легко и свободно продавали те же препараты, считая их безопасными анальгетиками. Поэтому европейцы не унялись и продолжили искать улики, которые подтвердили бы причастность метамизола к возникновению агранулоцитоза или оправдали бы лекарство.
Было проведено международное исследование, где поучаствовали представители семи европейских городов и Иерусалима, но масштабные поиски, длившиеся шесть лет, привели к довольно скромной цифре: 1 случай на 1,1 миллиона пациентов в неделю. Выглядит как отличное алиби, если не учитывать, что в него включались лишь пациенты в стационаре, а под контролем были больные агранулоцитозом, у которых узнавали, пили ли они метамизол. При этом случай — показатель, который использовали ученые, — довольно необычен. Если пересчитать те же данные на год, цифра будет совсем иной — 20 000.
Немало предвзятости усмотрели в этих исследованиях коллеги из Латинской Америки: по их мнению, оценки риска при употреблении препарата сильно завышены. Так, врачи из Сан-Паулу никаких особенных опасностей в применении этого лекарства не нашли и заявили, что риск развития агранулоцитоза он, конечно, повышает, но так слабо, что этим можно пренебречь, не оставляя людей без доступного лекарства.
Провели они и еще одно исследование, включив уже и Мексику с Аргентиной, но результаты получили те ж. Правда, автор российского обзора Мария Авксентьева отмечает, что это исследование было профинансировано корпорацией, поглотившей производителей метамизола. В обоих исследованиях риск агранулоцитоза составлял около половины человека на миллион в год.
Запретили препарат и шведы. После масштабного европейского проекта они вернули его в аптеки снова, но не просто так, а с целью изучения. Показания стали у́же: только для краткосрочного применения при почечных и печеночных коликах и острой боли после операций, а потом медики стали регистрировать побочные эффекты. Потом результаты убедили шведских врачей, что опасность есть, и в 1999 году препарат запретили снова.
20 лет изучали влияние медикаментов на агранулоцитоз голландцы, которые тоже сочли метамизол опасным для применения1096-8652(199803)57:3%3C206::AID-AJH4%3E3.0.CO;2-Z/abstract?systemMessage=Wiley+Online+Library+will+be+unavailable+on+Saturday+01st+July+from+03.00-09.00+EDT+and+on+Sunday+2nd+July+03.00-06.00+EDT+for+essential+maintenance.++Apologies+for+the+inconvenience), хотя и на небольшом количестве случаев.
В обзоре от барселонских врачей в списке повышающих риск агранулоцитоза лекарств метамизол занял четвертое место, причем победителей с этого «пьедестала почета» почему-то никто не собирается запрещать. Лидировал в списке, кстати, метимазол, используемый для коррекции слишком активно работающей щитовидной железы (вот как важно не путать названия).
В последние годы появилось еще несколько статей на эту тему. Авторы еще одного систематического обзора, рассмотрев 22 статьи о побочных эффектах метамизола, также подтвердили, что риск агранулоцитоза повышен, правда, его уровень сильно варьируется от одного исследования к другому. В другом масштабном исследовании однократного применения метамизола против постоперационной боли ученые оценивали побочные эффекты этого лекарства в группе из 1177 детей до шести лет. Препарат вводили однократно и внутривенно, и никаких признаков агранулоцитоза у пациентов не было обнаружено. Эти же данные для взрослых подтверждает обзор, оценивший данные 79 исследований.
Учитывая 77 отчетов из Швейцарии и 1417 международных, подвела свой итог и Всемирная организация здравоохранения: согласно выводам ее экспертов, риск составляет 0,46-1,63 на миллион человеко-дней использования.
Таким образом, большинство результатов сводится к тому, что не стоит употреблять препараты на основе метамизола долгое время, хотя, по некоторым данным, однократный прием может быть относительно безопасен. Как бы то ни было, иммигранты из Латинской Америки в США продолжают принимать метамизол нелегально, ругаясь на местное законодательство, а некоторые ученые предполагают, что препарат сильнее влияет именно на распространенные в Европе гаплогруппы, поэтому латиноамериканцам и азиатам достается гораздо меньше.
Indicator.Ru рекомендует: применять можно, но не в течение долгого времени
Данные научных исследований указывают на относительную опасность препарата при долгосрочном применении, хотя с этой точкой зрения согласны не все ученые. При этом во многих развитых странах препарат либо изъят из обращения, либо отпускается строго по рецепту, но в других — свободно продается, как и в России. Что же делать? Для подстраховки лучше все же внять предостережениям и если и пить Анальгин, то при острых приступах боли, но никак не затяжной, хронической. Также можно сделать выбор в его пользу, если другие обезболивающие не помогают или не подходят, но тоже не увлекаться этим препаратом и не принимать его больше нескольких дней подряд.
Постоянный прием анальгетиков может быть опасен: одни, как многие нестероидные противовоспалительные препараты, повышают риск инфаркта и желудочно-кишечного кровотечения, другие, как Анальгин, могут критически понизить уровень иммунных клеток, разновидности лейкоцитов, в крови. А если это произойдет, вы станете беззащитны перед рядом серьезных заболеваний, что может привести и к пневмонии, и к гепатиту, и к летальному исходу в конце этой эпопеи.
Но всегда помните, что заглушить боль — еще не значит победить саму болезнь. Поэтому лучше постараться узнать причину проблемы и устранить ее, если боль не проходит через пару дней, чем неделями пить анальгетики, закрывая глаза на возможную угрозу своему здоровью не только от них самих, но и от того, что за «лечением» симптомов вы забываете о самой болезни.
А если вы все-таки пьете Анальгин, внимательно прислушивайтесь к своему здоровью: даже сильный стоматит и повышение температуры могут оказаться тревожным знаком, после которого лучше пойти к врачу и попросить направление на анализ крови, чтобы эти самые лейкоциты вам посчитали.
Данная статья была опубликована в журнале «Идикатор» 29.06.17.
Автор: Екатерина Мищенко
Способ применения и дозы
Внутрь, взрослым — по 1 табл. 2–3 раза в сутки после еды. Максимальная разовая доза — 1 г (2 табл.), суточная — 3 г (6 табл.). При длительном (более недели) применении препарата необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.
Детям назначают по 5–10 мг/кг массы тела 3–4 раза в сутки не более 3-х дней (предварительно измельчив таблетку).
Не применять (без консультации с врачом) более 3 дней при назначении в качестве жаропонижающего средства и более 5 дней — при назначении в качестве обезболивающего средства.
Взаимодействие
Одновременное применение Анальгина с другими ненаркотическими анальгетиками может привести к взаимному усилению токсических эффектов.
Трициклические антидепрессанты, противозачаточные средства для приема внутрь и аллопуринол нарушают метаболизм метамизола в печени и повышают его токсичность.
Барбитураты и фенилбутазон ослабляют действие анальгина.
Анальгин усиливает эффекты алкогольсодержащих напитков.
Рентгеноконтрастные вещества, коллоидные кровезаменители и пенициллин не должны применяться во время лечения метамизолом.
Метамизол, вытесняя из связи с белком пероральные гипогликемические препараты, непрямые антикоагулянты, ГКС и индометацин, увеличивает их активность.
Одновременное применение Анальгина с циклоспорином снижает уровень последнего в крови. Тиамазол и сарколизин повышают риск развития лейкопении. Эффект усиливают кодеин, пропранолол (замедляет инактивацию).
Седативные средства и транквилизаторы усиливают обезболивающее действие анальгина.
Фармакокинетика
Метаболизируется с образованием главного метаболита 4N-метиламиноантипирин (МАА) и других метаболитов — 4N-аминоантипирина (АА), 4N-ацетиламиноантипирина (AAA) и 4N-формиламиноантипирина (ФАА).
Метаболиты ААА и ФАА не обладают фармакологической активностью. Всем метаболиты имеют нелинейную фармакокинетику, при краткосрочном применении кумуляция метаболитов не играет большой роли. Связь с белками плазмы МАА составляет 58 %, АА – 48 %, ФАА – 18 % и AAA – 14 %.
Метамизол натрия проникает через плаценту. Метаболиты метамизола натрия проникают в грудное молоко. Примерно 96 % выводится почками в виде метаболитов. После внутривенного введения период полувыведения метамизола натрия составляет 14 мин.
При введении высоких доз метамизола натрия почками может выводиться метаболит – рубазоновая кислота, способная окрашивать мочу в красный цвет.
Пожилые
У пожилых пациентов площадь под кривой «концентрация-время» повышается в 2-3 раза.
Нарушение функции печени
У пациентов с циррозом печени периоды полувыведения МАА и ФАА при однократном применении препарата увеличиваются примерно в 3 раза, периоды полувыведения АА и AAA не меняются. У таких пациентов следует избегать применения высоких доз.
Нарушение функции почек
При почечной недостаточности скорость выведения некоторых метаболитов (AAA и ФАА) снижается. У таких пациентов следует избегать применения высоких доз.
Побочное действие
Нежелательные реакции классифицированы следующим образом согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1/10000 до <1/1000), очень редко (до <1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: анафилактические или анафилактоидные реакции.
Очень редко: анальгетическая бронхиальная астма.
Частота неизвестна: анафилактический шок.
Метамизол натрия может вызывать анафилактические или анафилактоидные реакции, которые в очень редких случаях могут быть тяжелыми и угрожающими жизни. Они могут возникать, даже если ранее метамизол натрия применялся много раз без каких-либо осложнений. Такие лекарственные реакции могут развиваться немедленно или через некоторое время после применения метамизола натрия, как правило, в течение одного часа. В более легких случаях реакции проявляются в виде кожных симптомов и симптомов со стороны слизистых оболочек (зуд, жжение, гиперемия, крапивница, отек); одышки или жалоб пациентов на появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. В тяжелых случаях они переходят в генерализованную крапивницу, тяжелый ангионевротический отек (особенно с вовлечением гортани), тяжелый бронхоспазм, нарушение ритма сердца, резкое снижение АД (которому иногда предшествует повышение АД) и развитие циркуляторного шока.
У лиц с синдромом анальгетической бронхиальной астмы при непереносимости анальге-зирующих препаратов эти реакции обычно проявляются в виде приступов бронхиальной астмы.
Со стороны крови и лимфатической системы
Редко: лейкопения.
Очень редко: агранулоцитоз (включая случаи с летальным исходом), тромбоцитопения.
Частота неизвестна: апластическая анемия, панцитопения (включая случаи со смертельным исходом).
Эти реакции являются иммунологическими и могут возникать, даже если ранее метамизол натрия применялся много раз без каких-либо осложнений. Типичными симптомами агранулоцитоза являются поражения слизистых оболочек (полости рта и глотки, аноректальной области, половых органов), боль в горле, лихорадка. Однако при применении антибиотиков эти явления могут быть слабо выраженными. Иногда, но не всегда, отмечается небольшое увеличение лимфатических узлов или селезенки. Скорость оседания эритроцитов значительно увеличивается, содержание гранулоцитов резко снижено или не определяется. Как правило, показатели гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов остаются нормальными, но могут встречаться и отклонения. Типичными симптомами тромбоцитопении являются повышенная склонность к кровотечению и возникновение петехий на коже и слизистых оболочках.
Если отмечается неожиданное ухудшение общего состояния, лихорадка не проходит или появляются изъязвления на слизистых оболочках, особенно полости рта, носа, гортани, тактика лечения предполагает немедленную отмену препарата, не дожидаясь результатов лабораторных исследований.
При развитии панцитопении метамизол натрия следует отменить и контролировать общий анализ крови до возвращения его показателей к норме (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны сердца
Частота неизвестна: синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром, проявляется клиническими и лабораторными признаками стенокардии, вызванной медиаторами воспаления).
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: изолированное снижение артериального давления.
Возможно изолированное транзиторное снижение артериального давления (возможно фармакологически обусловленное, и не сопровождающееся другими проявлениями анафилактических/анафилактоидных реакций).
Редко: резкое выраженное снижение АД.
При лихорадке также возможно дозозависимое резкое снижение АД без других признаков реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: фиксированный лекарственный дерматит.
Редко: кожная сыпь.
Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень редко: нарушение функции почек.
Частота неизвестна: интерстициальный нефрит.
В очень редких случаях у пациентов с нарушением функции почек возможно острое ухудшение функции почек (острая почечная недостаточность), в некоторых случаях с олигурией, анурией, протеинурией.
Общие расстройства
Нечасто: возможно окрашивание мочи в красный цвет вследствие присутствия в моче метаболита – рубазоновой кислоты.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, боль в животе, снижение функции почек/острая почечная недостаточность с олигурией (например, вследствие развития интерстициального нефрита), более редкие симптомы со стороны центральной нервной системы (головокружение, сонливость, шум в ушах, бред, нарушение сознания, судороги, кома) и резкое снижение АД (иногда прогрессирующее до шока), а также нарушение сердечного ритма (тахикардия), гипотермия, одышка, острый агранулоцитоз, геморрагический синдром, паралич дыхательных мышц. После приема высоких доз выведение почками нетоксичного метаболита (рубазоновой кислоты) может вызывать окрашивание мочи в красный цвет.
Лечение: специфического антидота не существует. При передозировке показан форсированный диурез. Главный метаболит (4N-метиламиноантипирин) может выводиться с помощью гемодиализа, гемофильтрации, гемоперфузии или фильтрации плазмы крови. При развитии судорожного синдрома показано внутривенное введение диазепама и быстродействующих барбитуратов.
Противопоказания
повышенная чувствительность к производным пиразолона (бутадион, трибузон);
бронхиальная астма;
заболевания, сопровождающиеся бронхоспазмом;
«аспириновая астма»;
угнетение кроветворения (агранулоцитоз, нейтропения, лейкопения);
тяжелые нарушения функции печени или почек;
заболевания крови;
наследственная гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
беременность (особенно в I триместре и в последние 6 нед);
период лактации.
С осторожностью — младенческий возраст (до 3-х мес).
Передозировка
Симптомы: при длительном применении препарата (более 7 дней) в больших дозах — тошнота, рвота, гастралгия, олигурия, гипотермия, снижение АД, тахикардия, одышка, шум в ушах, сонливость, бред, нарушения сознания, агранулоцитоз, геморрагический синдром, острая почечная и/или печеночная недостаточность, судороги, паралич дыхательной мускулатуры.
Лечение: вызвать рвоту, сделать промывание желудка, принять солевые слабительные, активированный уголь. В условиях лечебного учреждения — проведение форсированного диуреза, гемодиализа, при развитии судорожного синдрома — в/в введение диазепама и барбитуратов.
