Сравнительный анализ эффективности Церебролизина при лечении пациентов с хронической ишемией мозга.

Расстройства аутистического спектра (РАС) представляют собой группу дезинтегративных нарушений психического развития, характеризующихся отсутствием способности к социальному взаимодействию, коммуникации, стереотипностью поведения, приводящих к социальной дезадаптации. По современным эпидемиологическим данным, распространенность РАС составляет около 1% в детской популяции [1—3]. Соотношение частоты аутистических расстройств у мальчиков и девочек составляет 4:1 [4].

На сегодняшний день общепризнанной концепции этиологии РАС в мире не существует, но предполагают, что в этиологии и патогенезе этого расстройства большую роль играют генетические факторы. Так, L. Kanner еще в 1943 г. [5] заявил о наследственной природе аутизма на основе наблюдений членов семей детей с аутизом, которые также имели аутистические черты. S. Sandin и соавт. [6] показали, что наличие родного брата или сестры с РАС увеличивает риск возникновения этого расстройства более чем в 10 раз; единокровного или единоутробного брата или сестры с аутизмом — более чем в 3 раза; двоюродного брата или сестры — в 2 раза.

В соответствии с генетическими гипотезами РАС рассматриваются как результат структурных изменений генома на различных уровнях: нуклеотидные замены в генах, изменение числа копий генов, изменение количества хромосом в отдельных клетках [4]. Предполагают также, что важным фактором, увеличивающим риск развития аутизма, является возраст родителей. Популяционный анализ, проведенный А. Reichenberg и соавт. [7], показал, что немолодой возраст отца оказывает значительное влияние на вероятность развития РАС у детей: риск рождения ребенка с РАС у отцов старше 40 лет в 5,75 раза больше, чем у отцов младше 30 лет. Существенное влияние на развитие РАС оказывает и перинатальная патология. Так, низкое значение оценки состояния новорожденного по шкале Апгар (менее 7 баллов) может являться предиктором возникновением РАС [8]. Кроме того, повышенный риск развития РАС связан с преждевременным рождением (раньше 35-й недели) и гипоксией плода [9, 10]. По данным В.Е. Кагана [11], частота выявления органической неврологической симптоматики у детей с аутизмом колеблется от 50 до 84%.

Аутизм характеризуется наличием «триады» нарушений: 1) недостатком социального взаимодействия (отрешенность, отторжение, скудность зрительного контакта, отсутствие адекватных реакций на эмоции других людей); 2) недостатком взаимной коммуникации; 3) стереотипными регрессивными формами поведения [4]. К этому расстройству может быть применима теория «понимание чужого сознания» (theory of mind) [12], подразумевающая способность делать выводы о психическом состоянии другого индивидуума, которое является причиной его действий.

Рецептивная и экспрессивная речь при РАС развивается с задержкой [4]. В раннем детстве отсутствует жестикуляция, гуление и лепет бедные. В экспрессивной речи первые слова (в форме эхолалий, повторов последних и первых слогов слов) появляются на 2—4-м году жизни. Больные произносят их напевно, то четко, то смазано. Словарный запас пополняется медленно, после 3—5 лет отмечаются короткие фразы-штампы, преобладает эгоцентрическая речь.

Характерным симптомом аутизма является также нарушение координации движений. Так, S. Berkeley и соавт. [13] и S. Cassidy и соавт. [14] отметили частые проявления при данной патологии диспраксии. Ч. Ньокиктьен [15] писал, что многие аутисты испытывают трудности при обращении с предметами и инструментами. C. Gillberg [16] предложил концепцию DAMP (дефицит внимания, моторного контроля, восприятия), соединяющую патогенетические звенья, играющие роль в развитии ряда расстройств, в том числе и РАС. Дефицит внимания в таких случаях сочетается с нарушениями координации движений.

Комплексное использование медикаментозных и немедикаментозных методов лечения (дефектологическая, психологическая, педагогическая, нейропсихологическая коррекция, психотерапевтическая, социальная работа с пациентом и его семьей) является одним из основополагающих принципов курации аутистических расстройств у детей [4].

Наличие когнитивных нарушений при РАС приводит к необходимости использования ноотропных препаратов. В исследованиях, выполненных М.Г. Радзивилл и В.М. Башиной [17], был показан положительный эффект применения церебролизина в коррекции поведенческих расстройств и когнитивной дисфункции у детей с аутизмом.

Цель настоящего исследования — оценка клинических и нейрофизиологических изменений, возникающих у детей с разными вариантами РАС на фоне приема препарата церебролизин.

Фармакологическое действие

Церебролизин содержит низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, которые проникают через ГЭБ и непосредственно поступают к нервным клеткам. Препарат обладает органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг, т.е. обеспечивает метаболическую регуляцию, нейропротекцию, функциональную нейромодуляцию и нейротрофическую активность.
Метаболическая регуляция:

препарат Церебролизин повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма головного мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка в развивающемся и стареющем головном мозге.

Нейропротекция:

препарат защищает нейроны от повреждающего действия лактацидоза, предотвращает образование свободных радикалов, повышает переживаемость и предотвращает гибель нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот (глутамата).

Нейротрофическая активность:

препарат Церебролизин — единственный ноотропный пептидергический препарат с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста (NGF), но проявляющейся в условиях периферического введения.

Функциональная нейромодуляция:

препарат оказывает положительное влияние при нарушениях когнитивных функций на процессы запоминания.

Дозировка

Препарат применяют парентерально. Доза и продолжительность применения зависят от характера и тяжести заболевания, а также от возраста пациента. Возможно однократное введение препарата в дозе до 50 мл, однако более предпочтительно проведение курса лечения.

Рекомендуемый курс лечения представляет собой ежедневные инъекции в течение 10-20 дней.

Для повышения эффективности лечения могут быть проведены повторные курсы до тех пор, пока наблюдается улучшение состояния пациента вследствие лечения. После проведения первого курса периодичность проведения инъекций может быть снижена до 2 или 3 раз в неделю.

Церебролизин применяют парентерально в виде в/м инъекций (до 5 мл) и в/в инъекций (до 10 мл). Препарат в дозе от 10 мл до 50 мл рекомендуется вводить только посредством медленных в/в инфузий после разведения стандартными растворами для инфузий. Продолжительность инфузий составляет от 15 до 60 мин.

Е.А. Морозова

Кафедра детской неврологии Казанской государственной медицинской академии

Необходимо признать тот нерадостный факт, что сегодня значимость детской неврологии как специальности во многом недоучтена мировым здравоохранением. В то же время, речь идет о многих миллионах детей, которые нуждаются в помощи именно детского невролога, в назначении адекватной терапии с первых лет, месяцев, а нередко, и минут жизни. Не менее значимы и неврологические проблемы подростков. Они очень многообразны, и рассматривать их чаще всего приходится с позиций перенесённых заболеваний детства. Знаменитая фраза «Все мы родом из детства» в полной мере относится к практике детского невролога. В структуре многих неврологических заболеваний детей первых лет жизни и подростков основная доля приходится на перинатальную патологию ЦНС, термин, который, являясь весьма обобщённым, не даёт представления о топике возникших неврологических проблем. Тем не менее, это более приемлемый диагноз, чем нелогичный и несовременный «ДЦП», не отражающий ни времени возникновения симптоматики, ни уровня поражения, ни развившейся клинической картины у конкретного пациента. Известно, что перинатальный период объединяет третий триместр беременности, интранатальный и ранний постнатальный периоды. Симптоматика, возникающая в течение этого времени, обусловлена ли она внутриутробной инфекцией, родовыми повреждениями церебральных или спинальных структур, недоношенностью, так или иначе, возникает вследствие ишемии и гипоксии головного и (или) спинного мозга. Поэтому детский невролог наиболее часто имеет дело с патогенетической терапией, в состав которой входят сосудорасширяющие и ноотропные препараты. Это базовая терапия, своевременное назначение которой способствует нормализации кровотока в пострадавшем сосудистом бассейне, предотвращению нейроапоптоза и стимуляции спруттинга нейронов в очаге ишемии. В последние годы применение препаратов, влияющих на метаболизм и процессы пластичности нервной ткани, считается наиболее перспективным направлением в лечении ишемических повреждений центральной нервной системы, посттравматических изменений, демиелинизирующих заболеваний и др. Поэтому неслучайно внимание врачей разных специальностей привлекают к себе препараты ноотропного ряда. Они вошли в педиатрическую практику более 20 лет назад. Название ноотропы имеет греческие корни: «ноос» – мышление, разум; «тропос» – стремление. Таким образом, Всемирная Организация Здравоохранения постановила считать ноотропными препаратами средства, оказывающие активирующее влияние на память, обучение и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость мозга к неблагоприятным воздействиям. По химической структуре ноотропы представляют собой гетерогенную группу лекарственных средств:

1. Производные пирролидона (пирацетам). 2. Производные гамма аминомасляной кислоты – ГАМК (фенибут, пантогам). 3. Нейропептиды и их аналоги (церебролизин, семакс). 4. Производные пиридоксина (энцефабол). 5. Цереброваскулярные препараты (винпоцетин). 6. Многокомпонентные лекарственные средства (инстенон, актовегин).

Многими исследованиями доказана хорошая переносимость препаратов ноотропного ряда при неврологической патологии у пациентов различных возрастных групп. Одним из наиболее известных ноотропов считается препарат, относящийся к группе нейропептидов – церебролизин. Он обладает рядом уникальных свойств, позволяющих использовать его при большом спектре неврологической патологии. Научные факты доказывают высокую эффективность этого препарата в нейропедиатрии. Будучи на фармацевтическом рынке уже более 30 лет, церебролизин, в большей степени применялся при неврологической патологии у взрослых, в то же время, многие его свойства заставили врачей – педиатров, детских неврологов и детских психиатров обратится к оценке показаний и эффективности препарата у детей. Церебролизин (Ebewe Pharma, Австрия) – гидролизат вещества головного мозга свиньи. Активная фракция представлена олигопептидами, вес которых не превышает 10 тыс. дальтон. Низкомолекулярные биологически активные нейропептиды обладают способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и достигают нейронов. Эффективность церебролизина (ЦР) при широком спектре неврологической патологии объясняется, по крайней мере, двумя обстоятельствами: поливалентным составом самого препарата, включающим набор аминокислот и функционально значимых пептидов; вероятностью влияния этих компонентов на звенья, ведущие к запуску нейроапоптоза и возможностью препятствовать развитию негативных биохимических реакций на разных стадиях патологического процесса. Прямые доказательства важнейшего из механизмов действия ЦР, антиапоптического, были получены в 2001 г. Апоптоз – это биохимический механизм «запрограммированного» уничтожения определённых популяций нервных клеток. В нормальной клетке механизмы апоптоза находятся под регулируемым генетическим контролем, поскольку программированное уничтожение клеток – это биологически необходимый процесс тканевой трансформации. Однако в условиях ишемии, гипоксии, интоксикации индуцируется экспрессия генов, аномально запускающих реакции нейроапоптоза. Принято считать, что каскад апоптозных процессов может быть спровоцирован либо прямым действием на геном клетки (вирусы), либо через медиаторы (глутамат, интерлейкины), либо причинами, связанными с ишемией клетки, её повреждением, токсическим воздействием. Поскольку апоптоз имеет обратимые этапы, фармакология рассматривает множество вариантов вмешательства в его регуляцию, а соответственно, модификацию нейродегенеративных процессов. Таким образом, терапевтическая эффективность ЦР связана с коррекцией процессов разрушения в подвергшихся повреждению тканях мозга. Антиоксидантный эффект ЦР был продемонстрирован на крысах с повреждением гиппокампа. Препарат достоверно снижал активность ферментов, запускающих окислительный стресс уже после недельного введения. Позитивное нейротрофное действие на метаболизм и функции нейрона составляющих ЦР аминокислот и пептидов обнаружено в экспериментальных исследованиях и состоит в более быстром созревании нервных структур в онтогенезе, их восстановление после аноксии и повышении способности к обучению. Было установлено, что под влиянием ЦР в культуре ткани нейроны образуют такую же плотную сеть, как при добавлении к культуре нейрональных факторов роста, что позволило предположить сходное действие ЦР. Таким образом, данные литературы подтверждают мультимодальное действие церебролизина, связанное с его влиянием на энергетический метаболизм, нейропротекцией и нейротрофическими функциями. Многочисленными клиническими и психологическими исследованиями установлено улучшение неврологического статуса и высших психических функций у больных с сосудистой патологией головного мозга, травматическим его повреждением, с хореей Гентингтона, болезнью Фридрейха, болезнью Альцгеймера, синдромом паркинсонизма, при гиперактивных расстройствах с дефицитом внимания, дислексией и многих других. На базе клиники детской неврологии нами было проведено исследование терапевтической эффективности церебролизина (Ebewe Pharma, Австрия) при перинатальной патологии ЦНС, у детей с последствиями черепно-мозговой травмы и при гиперактивных расстройствах с дефицитом внимания. Перинатальная патология центральной нервной системы объединяет разнообразную симптоматику, развившуюся в зависимости от вовлечения в процесс церебральных или спинальных структур. Наиболее часто, эти нарушения – следствие ишемических процессов с развитием последующей гипоксии. Они становятся очевидными уже в первые часы или дни жизни ребёнка и требуют назначения адекватной терапии в родильном доме. В то же время, менее грубая патология, нередко оказываясь пропущенной на ранних этапах, привлекает к себе внимание родителей и врачей в более позднем возрасте, когда возникают сложности с координацией движений, формированием речи, восприятия, внимания. Мы часто наблюдаем пациентов, которые уже в возрасте 3-х лет жалуются на головные боли, «становятся тихими, стараются лечь, перестают играть». Нами было проведено комплексное обследование 35 детей в возрасте от 3 до 7 лет (20 мальчиков и 15 девочек) с вышеописанными жалобами. Обследование включало тщательный сбор анамнеза, включая жалобы и перинатальную историю, неврологический осмотр, дополнительные методы исследования (УЗДГ сосудов головного мозга, РЭГ, краниография, спондилография шейного отдела позвоночника, ЭЭГ). Критерии включения в исследование:

• возраст от 3 до 7 лет; • отягощённый перинатальный анамнез; • неврологическая симптоматика, обнаруженная на первом году жизни; • сходный перечень жалоб (головные боли, задержка речевого развития; • повышенная утомляемость, неловкость при выполнении точных движений); • отсутствие соматической патологии; • достоверные сосудистые нарушения, обнаруженные при дополнительном исследовании; • отсутствие эпилептических припадков; • согласие родителей на участие в исследовании.

В контрольную группу вошли 20 детей по всем критериям соответствующие пациентам первой группы. В первой группе дети получали церебролизин по 0,1 мл/кг в утренние часы в течение 20 дней внутримышечно ежедневно и базовую терапию: сосудорасширяющие препараты, витамины группы В, электрофорез спазмолитиков на шейный отдел позвоночника по поперечной методике, массаж. Дозу церебролизина наращивали постепенно: в первые два дня по 0,5 мл, в 3-4 дни по 1,0 мл, с пятого дня – по 2,0 мл. Детям контрольной группы в течение 20 дней назначалась базовая терапия и глутаминовая кислота. Через три месяца аналогичный курс лечения был повторен как обследуемым пациентам, так и детям контрольной группы. Оценка результатов лечения проводилась индивидуально через 3 и 6 месяцев после начала обследования. За критерии положительного эффекта принимались регресс жалоб и положительная динамика в неврологическом статусе с частичным регрессом очаговой симптоматики, а также улучшение показателей мозгового кровотока. В группе детей, получавших церебролизин, кроме базовой терапии, положительный эффект был достигнут в 88 % случаев, в остальных 12 % он был незначительным. Причём, снижение выраженности и частоты головных болей, уменьшение утомляемости, и улучшение речи родители отмечали уже после первого курса лечения. Полное исчезновение головных болей и значительное улучшение остальных показателей выявлено у 65 % больных. Эта цифра представляется нам очень высокой и говорит о большой эффективности лечения. Необходимо отметить, что показатели эффективности лечения в контрольной группе тоже были достаточно высокими (учитывая то, что проводилась необходимая при подобной патологии сосудистая терапия), но меньшими, чем в первой группе. Уменьшение основных жалоб и улучшение в неврологическом статусе было отмечено у 53 % детей. Ни в одном случае нами не наблюдалось ухудшения состояния больных на фоне лечения. Каждый практикующий невролог в своей ежедневной работе сталкивается с последствиями черепно-мозговой травмы. Это одна из ведущих причин инвалидизации детского населения. По данным зарубежных авторов, число случаев ЧМТ среди детей в возрасте до 14 лет составляет 180 на 100 тыс. населения. Наиболее часто в детском возрасте встречается закрытая ЧМТ, 80 % которой приходится на лёгкую, а 20 % – на ЧМТ средней и тяжёлой степеней. В каждом случае механическая энергия воздействует на развивающийся мозг, что очень значимо даже при лёгкой ЧМТ. Доказано, что к наиболее частым отдалённым последствиям травматического повреждения головного мозга, даже если речь идет о сотрясении, относятся головные боли, которые появляются, как минимум, у 35 % детей через 3-6 месяцев после травмы. Дети жалуются на повышенную утомляемость, появление трудностей в школьном обучении. Комплекс неврологических нарушений, возникающих спустя время после сотрясения головного мозга, принято называть посткоммоционным синдромом. В числе патогенетических механизмов его возникновения, безусловно, большую роль играют нарушения мозгового кровотока, развивающиеся по типу регионального ишемического процесса. Интересно исследование Берчи-Роше, которое доказало, что при любом механизме ЧМТ происходит сотрясение и шейного отдела позвоночника с последующим нарушением кровообращения в бассейне радикуло-медуллярных ветвей позвоночных артерий. Вследствие нарушения питания межпозвонковых дисков, через некоторое время после ЧМТ проявляет себя дистрофический процесс в области дисков шейного отдела позвоночника. Другими словами, формируется весь комплекс жалоб, свойственных шейному остеохондрозу, дети при этом не являются исключением. Своевременное назначение адекватной терапии при ЧМТ позволяет предупредить развитие серьёзной неврологической симптоматики. Базовыми препаратами становятся те, что обладают функциями активации кровотока и нейропротекции. Рядом исследований доказана высокая эффективность церебролизина при лечении последствий закрытой ЧМТ у детей. Нам показалось интересным провести подобное исследование, учитывая большое количество пациентов с описанными проблемами, находящимися на лечении в неврологическом отделении для детей старшего возраста клиники детской неврологии. Нами было обследовано 30 детей в возрасте от 7 до 12 лет, перенесших сотрясение головного мозга. Все дети были госпитализированы с целью лечения последствий перенесенной черепно-мозговой травмы, давность которой составляла от 6 мес. до 4 лет. Эти пациенты составили первую группу и прошли курс лечения церебролизином. Вторая группа (30 человек) обследовалась в качестве контрольной. Критерии включения в исследование:

• возраст от 7 до 12 лет; • давность ЧМТ от 6 мес. до 4 лет; • диагноз сотрясения головного мозга в остром периоде травмы; • не отягощённый пре- и перинатальный фон; • отсутствие соматической патологии; • отсутствие эпилептических припадков; • согласие родителей на участие в исследовании.

В первой группе дети получали церебролизин ежедневно в утренние часы в дозе 2,0 мл внутримышечно в течение 20 дней и базовую терапию, включающую сосудистые препараты, витамины группы В, дегидратацию. Дозу церебролизина повышали постепенно, с пятого дня достигая терапевтической. Детям контрольной группы церебролизин не назначался. Они получали базовую терапию. При поступлении детям проводилось детальное неврологическое обследование с анализом жалоб и неврологического статуса, оценка функции внимания (с помощью корректурной пробы) и памяти (по тесту на запоминание 10 слов), УЗДГ сосудов головного мозга, РЭГ. Основными жалобами в момент поступления в стационар были частые головные боли и боли в шее, повышенная утомляемость, раздражительность, нарушение внимания и памяти, трудности засыпания. Уже после 2 недель лечения у детей и первой, и второй групп отмечался регресс основных жалоб. К окончанию лечения можно было отметить значимые сдвиги в обеих группах пациентов. Головные боли исчезли у детей, получавших церебролизин в 95 % случаев, а во второй группе – в 65 %. Столь же успешным было лечение и в отношении явлений цереброастении, нарушений сна и невротических симптомов. Почти полностью эти жалобы исчезли у первой группы пациентов и более, чем в половине случаев – у второй. Терапия церебролизином привела к значительному уменьшению жалоб на нарушение внимания, памяти и двигательной расторможенности, в то время как базовая терапия практически не влияла на подобные последствия ЧМТ. В группе детей, получавших церебролизин, достоверно улучшились как показатели корректурной пробы, так и теста на запоминание. В контрольной группе сдвиги оказались достоверно небольшими. Церебрально-васкулярная недостаточность, по данным УЗДГ и РЭГ, выявлялась в разной степени у всех пациентов при поступлении. В группе детей, получавших церебролизин, к окончанию лечения значительно (в среднем, на 50 %) улучшились показатели мозгового кровотока. У детей контрольной группы явления церебрально-васкулярной недостаточности также уменьшились, но в процентном отношении менее значимо – 20 %. При поступлении у детей первой и второй групп были обнаружены однотипные изменения на ЭЭГ в виде нерегулярности альфа-ритма, диффузного усиления медленноволновой активности, большого количества билатерально-синхронных вспышек групп колебаний, локальной пароксизмальной активности. Результаты оценки ЭЭГ до и после лечения выявили, что положительная динамика картины ЭЭГ была большей в группе детей, получавших церебролизин. Она проявлялась в нормализации альфа-ритма и снижении уровня пароксизмальности. Таким образом, результаты нашего исследования подтвердили положительное влияние церебролизина на течение восстановительных процессов при последствиях черепно-мозговой травмы у детей. Понадобились десятилетия для того, чтобы врачей многих специальностей объединила большая проблема когнитивной дезинтеграции и гиперактивности у детей и взрослых. Долгие годы пациенты с подобными нарушениями обращались к неврологам, психиатрам и психологам, но в основном, безрезультатно. Одним из наиболее частых диагнозов в таких случаях была минимальная мозговая дисфункция (ММД), которая не объясняла ни этиологии, ни патогенеза заболевания. Считается, что при ММД происходит задержка в темпах развития определённых систем мозга, контролирующих речь, внимание, память, восприятие и многие другие функции. К ММД относят и двигательные нарушения – диспраксия (по МКБ-10). В то же время, нарушение праксиса и сложности в производстве движения, с точки зрения классической неврологии – следствие повреждения разных корковых центров. Трудно объяснить с позиции классической неврологии и такие проявления «незрелости» у детей, как дисграфия, дислексия и дискалькулия. Другими словами, с нашей точки зрения, под обобщающим названием ММД скрывается многообразная очаговая, нередко перинатальная, патология нервной системы. Рост количества пациентов с изменениями когнитивной функции и процессов торможения в последние годы потребовал совместных усилий врачей и благотворительных фондов. Возникло синдромальное название болезни – синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Подобный диагноз символизирует отсутствие чётких представлений о его происхождении и патогенезе и на сегодняшний день, хотя в последнее десятилетие проведены и генетические, и биохимические, и МРТ-исследования. Главным остается вопрос о том, заболевание ли это или синдром, имеющий первопричину? Не менее важно и то, чья это проблема – неврологов или психиатров? Не вызывает сомнения, что СДВГ – реально существующее расстройство. По данным зарубежных эпидемиологических исследований, частота СДВГ среди детей дошкольного и школьного возраста растёт и составляет на сегодняшний день от 4,0 до 9,5 % с преобладанием среди мальчиков. Пациентов с СДВГ можно разделить на группы с подтверждёнными наследственными и приобретёнными формами. В большинстве случаев доказаны существенные нейрохимические и морфологические (по данным нейровизуализации) изменения головного мозга. В клинике детской неврологии мы сталкиваемся с многочисленными проблемами когнитивных нарушений, изменяющих как качество жизни пациентов, так и возможности их социальной адаптации. Часть когнитивных расстройств развивается одновременно с гиперактивностью и дефицитом внимания. Эти пациенты показались нам интересными уже давно, поскольку единым был только комплекс жалоб, их объединяющий, а фон, на котором возникали и развивались жалобы – разный. Нами были обследованы 50 пациентов с СДВГ в возрасте от 7 до 14 лет. Основой постановки диагноза были МКБ-10 и классификация Американской психиатрической ассоциации, которая рекомендуется ВОЗ (1994). Критериями исключения из исследования были дети с соматической патологией, психическими заболеваниями, а также пациенты с нарушениями интеллекта. В контрольную группу вошли 25 детей по тем же критериям отбора. Пациенты обеих групп были с нормальным интеллектом. Родители предъявляли сходные жалобы на сложности в обучении в связи с отвлекаемостью, невозможностью сконцентрироваться более чем на 10-15 минут, снижение памяти, восприятия, гиперактивнность. У 75 %(!) детей обеих групп перинатальный фон был отягощён: неблагоприятное течение беременности, осложнения в родах и неврологическая симптоматика в течение первого года жизни, служившая поводом для лечения и наблюдения у невролога. У 23 % пациентов были выявлены симптомы невроза навязчивых движений, в основном, в виде тикозных гиперкинезов. 12 % родителей обследуемых о в возрасте до 2 лет. 35 % детей обеих групп обращались к неврологам в связи с нередкими головными болями средней интенсивности. В неврологическом статусе выявлялись негрубые координаторные нарушения, синдром периферической цервикальной недостаточности, пирамидная недостаточность. Всем детям проводились корректурная проба и тест на направленное внимание. Для оценки эффективности лечения все пациенты с СДВГ проходили обследование перед назначением лечения и через 2 недели после его завершения. Детям первой группы церебролизин назначался ежедневно внутримышечно, 1 раз в день в утренние часы. Доза препарата постепенно наращивалась в течение 5-6 дней с 0,5 мл до 2,0-3,0 мл. Пациентам второй группы назначались витамины группы В, глютаминовая кислота, элькарнитин. Лечение проводилось в течение 3 недель. При повторном (после лечения) исследовании положительная динамика оценивалась по анкетированию родителей, оценке неврологического статуса и выполнению проб на концентрацию внимания. Оказалось, что в группе детей, получавших церебролизин, достоверное улучшение определялось в 65 % случаев, в то время, как в контрольной группе – в 18 %. Родители отмечали более длительную концентрацию внимания, когда к моменту окончания лечения ребёнок был способен работать в течение всего урока (40 минут), значительно меньше отвлекался, стали лучше память, характеристики поведения – «более управляем», меньше замечаний получает в школе. При неврологическом осмотре выявлены улучшения моторики и координации, а также пробы на концентрацию внимания, выполнение сложных заданий. Побочные реакции отмечены в 3 % случаев в виде нарушений засыпания и связаны с нарушением режима введения препарата (во второй половине дня). Таким образом, наше исследование подтверждает положительный эффект церебролизина в лечении такой непростой и многогранной патологии, как СДВГ. В целом, можно сказать, что и врачи, и фармакологи уже давно не испытывают необоснованной эйфории по поводу необыкновенных вновь выявленных эффектов тех или иных препаратов – известно, что в медицине панацеи, к сожалению, не существует ни при одном заболевании. История медицины знает немало случаев тяжких разочарований и множество последствий недостаточно научно подтверждённых восторгов по поводу лекарственных веществ. Но в случаях убедительного положительного эффекта медицинского препарата, полученного при неоднократных исследованиях, можно говорить о маленькой победе, еще одном шаге к излечению. Именно к таким препаратам на сегодняшний день относится церебролизин.

Рекомендуемая литература 1. Сборник докладов IV международного симпозиума «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». М.: 2002. 2. Диагностика и лечение когнитивных и поведенческих нарушений у детей. Применение церебролизина в их комплексной коррекции. Методическое пособие для врачей. Н.Н. Заваденко и соавт. М.: РГМУ. 2005; 89. 3. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ): этиология, патогенез, клиника, течение, прогноз, терапия, организация помощи. Экспертный доклад. Россия. 2007. 4. Ваш непослушный ребёнок (перевод с англ.). СПб: Питер, 2004-218.

Побочные действия

Частота побочных реакций определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто: (≥1/10); часто: (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко, включая отдельные сообщения (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы:

очень редко — повышенная индивидуальная чувствительность, аллергические реакции.

Психические расстройства:

редко — предполагаемый эффект активации сопровождается возбуждением, проявляющимся агрессивным поведением, спутанностью сознания, бессонницей.

Со стороны нервной системы:

редко — слишком быстрое введение препарата может привести к головокружению; очень редко — отдельные случаи генерализованной эпилепсии и один случай развития судорог был связан с Церебролизином.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень редко — слишком быстрое введение препарата может привести к учащению сердцебиения и аритмии.

Со стороны пищеварительной системы:

очень редко — диспепсия, диарея, запор, тошнота, рвота; редко — потеря аппетита.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень редко — кожные реакции; редко — при чрезмерно быстром введении возможно ощущение жара, потливость, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень редко — покраснение, зуд, жжение в месте введения, боли в шее, голове и конечностях, лихорадка, легкие боли в спине, одышка, озноб, коллаптоидное состояние.

По результатам одного исследования сообщалось о связи между применением препарата в редких случаях (от >1/10 000 до <1/1000) с гипервентиляцией, артериальной гипертензией, гипотензией, усталостью, тремором, возможным развитием депрессии, апатии и/или сонливости, гриппоподобных симптомах (простуда, кашель, инфекции дыхательных путей).

Поскольку Церебролизин применяют в основном у пожилых пациентов, вышеперечисленные симптомы заболеваний являются типичными для этой возрастной группы и часто возникают также без приема препарата.

Следует учесть, что некоторые нежелательные эффекты (возбуждение, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, вялость, тремор, депрессия, апатия, головокружение, головная боль, одышка, диарея, тошнота) были выявлены в ходе клинических исследований и возникали в равной мере как у пациентов, получавших Церебролизин, так и у пациентов группы плацебо.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, спациенту необходимо ообщить об этом лечащему врачу.

Уведомление в случае подозрения на побочные эффекты

Важно сообщать о побочных эффектах после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения риска и пользы препарата. Медицинских работников просят сообщать обо всех случаях побочных эффектов, наблюдаемых при применении препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и/или по адресу представительства компании.

Результаты

По анализу анамнестических данных (наличие патологии перинатального периода) пациенты по классификации аутистических расстройств А.С. Тиганова и В.М. Башиной (цит. по [4]) были условно разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 23 (53,5%) ребенка, 19 мальчиков и 4 девочки, с детским аутизмом эндогенным, во 2-ю группу — 20 (46,5%) детей, 17 мальчиков и 3 девочки, с детским аутизмом экзогенным, связанным с органическим поражением ЦНС. Оценка выраженности расстройства по шкале CARS свидетельствовала о большей величине этого показателя в 1-й группе (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-психологические показатели у детей с разными вариантами аутизма до и после лечения церебролизином Примечание. * — достоверность различий по сравнению с 1-й группой на уровне р<0,05 (критерий Манна—Уитни); # — достоверность различий по сравнению с соответствующим показателем до лечения р<0,05 (критерий Вилкоксона); ## — достоверность различий по сравнению с соответствующим показателем до лечения на уровне р<0,01 (критерий Вилкоксона).

При визуальном анализе ЭЭГ у всех детей в исследуемых группах не регистрировалось эпилептиформной активности, пароксизмальных изменений, а также грубых очаговых изменений биопотенциалов.

У 15 (65,2%) детей в 1-й группе при закрытых глазах регистрировался нерегулярный α-ритм в затылочных отведениях, у 7 (30,4%) пациентов — группы α-волн в затылочных отведениях, у 1 пациента — легкие признаки задержки электрогенеза. Доминирующим ритмом являлась α-подобная θ-активность, регистрировались одиночные α-волны. В затылочных отведениях у 20 (87%) пациентов наблюдалось наличие полифазных потенциалов, заостренных волн.

Во 2-й группе при закрытых глазах у 9 (45,0%) детей наблюдался нерегулярный α-ритм в затылочных отведениях обоих полушарий, у 5 (25%) детей основной ритм представлен нерегулярными группами α-волн в затылочных отведениях обоих полушарий, еще у 5 (25%) пациентов отмечалась задержка электрогенеза, доминирующей являлась θ-активность. У 17 (85,0%) пациентов в фоновой ЭЭГ в затылочных отведениях обоих полушарий субдоминировала θ-активность. У 7 (35,0%) детей регистрировалось наличие полифазных потенциалов, заостренных волн.

При повторном обследовании после окончания курса лечения признаки улучшения были зарегистрированы у 27 (62,8%) детей. Положительной динамики не выявили у 16 (37,2%) пациентов. После курса лечения родители отмечали увеличение речевой активности. По их словам, дети стали лучше понимать обращенную речь, чаще прибегать к жестам, улучшился зрительный контакт.

Клиническое улучшение (по словам родителей) отмечено у 13 (56,5%) детей в 1-й группе и у 14 (70,0%) детей во 2-й группе. Оценка состояния с помощью шкалы CARS показала снижение данного показателя в обеих группах, более выраженное во 2-й группе (см. табл. 1).

Катамнестическое обследование (на 60-е сутки) показало, что полученные клинические результаты не ухудшались у абсолютного большинства детей с зарегистрированным ранее улучшением, при этом следует отметить достоверное улучшение показателей СARS (табл. 2). Часть детей стали чаще использовать речь для общения. Большая степень улучшения также была достигнута во 2-й группе.

Таблица 2. Сравнение данных абсолютной мощности ЭЭГ у детей с разными вариантами аутизма до и после лечения церебролизином (%) Примечание. Представлены данные по отведениям, где хотя бы в одной из групп пациентов были получены статистически достоверные результаты. * — статистически достоверные результаты (двухфакторный дисперсионный анализ для повторных измерений) на уровне p<0,05.

У 16 (37,8%) пациентов в середине курса терапии наблюдалось умеренное увеличение гиперактивности. Подобная симптоматика была отмечена родителями при 2-м визите (30-е сутки). Данные изменения отмечались у 7 (30,4%) детей в 1-й группе и 9 (45,0%) детей во 2-й группе. Вскоре после окончания курса проявления гиперактивности уменьшились, и на 3-м визите (60-е сутки) этот побочный эффект был зарегистрирован только у 10 (23,3%) пациентов: 4 (17,3%) пациента в 1-й группе и 6 (30,0%) — во 2-й группе. Проявления гиперактивности на фоне лечения были отмечены у детей с более выраженным улучшением речевого развития.

При повторной ЭЭГ в 1-й группе после лечения визуальный анализ показал, что у 13 (56,5%) пациентов увеличилось количество сгруппированных α-волн, уменьшилось количество θ-волн в затылочных отведениях обоих полушарий.

Проведенный статистический анализ данных абсолютной мощности ЭЭГ при закрытых глазах до и после лечения выявил, что в 1-й группе увеличение мощности волн α-диапазона в затылочно-теменных отведениях левого полушария (O1, Р3) и уменьшение этого диапазона в лобном отведении правого полушария (F4) различались статистически достоверно (p

<0,05 и
p
<0,05 соответственно). В θ-диапазоне статистически достоверное уменьшение мощности наблюдали в лобном отведении правого полушария (F4) и в теменном отведении правого полушария (Р4) (
p
<0,03 и
p
<0,05 соответственно) (см. табл. 2).

После лечения во 2-й группе при визуальном анализе на фоне закрытых глаз у 13 (65,0%) детей наблюдали увеличение мощности α-ритма в затылочных отведениях обоих полушарий, уменьшение представленности волн α-диапазона в лобных отведениях (больше справа) и в центральных отведениях обоих полушарий. У 12 (60,0%) детей уменьшилось количество диффузных θ-волн в лобно-центрально-височных отведениях (больше справа), в затылочно-теменных отведениях уменьшилось количество одиночных θ-волн и групп θ-волн.

Согласно данным сравнительного анализа абсолютной мощности до и после лечения, во 2-й группе в α-диапазоне статистически значимые результаты наблюдались в затылочных отведениях обоих полушарий после проведенного лечения, отмечалось увеличение спектральной мощности (p

<0,03), тогда как в теменно-центральных отведениях обоих полушарий отмечалось статистически значимое уменьшение мощности волн α-диапазона (
p
<0,05), в лобных отведениях статистически значимое уменьшение отмечалось в отведении F4 и Fz (
p
<0,05). В θ-диапазоне в затылочно-теменных отведениях обоих полушарий и в лобных отведениях (F4, Fz) наблюдалось статистически значимое уменьшение мощности,
p
<0,05 и
p
<0,03 соответственно (см. табл. 2, рисунок).

Данные спектров ЭЭГ пациентов подгруппы 2 до и после лечения препаратом церебролизин.

Лекарственное взаимодействие

С учетом фармакологического профиля препарата Церебролизин следует уделить особое внимание возможным аддитивным эффектам при совместном назначении с антидепрессантами или ингибиторами МАО. В таких случаях рекомендуется снизить дозу антидепрессанта. Применение препарата Церебролизин в высоких дозах (30–40 мл) в сочетании с ингибиторами МАО в высоких дозах может вызвать повышение АД.

Не следует смешивать в одном растворе для инфузий Церебролизин и сбалансированные растворы аминокислот.

Церебролизин несовместим с растворами, в состав которых входят липиды, и с растворами, изменяющими рН среды (5.0-8.0).

Аутизм

Не менее актуален вопрос о диагностике и лечении детского аутизма, диагноз которого в Европе и США стали ставить в 10 раз чаще, чем ранее [7, 54]. Н.В. Симашкова и соавт. [33] считают, что проблема расстройств аутистического спектра является ключевой в психиатрии. В настоящее время диагноз детского аутизма расширен за счет ранней детской шизофрении и других «инфантильных психозов» – процессуальный аутизм [33] – «детского психоза с картиной нетипичного кататонического синдрома, характерного для ранней детской шизофрении», «атипичного» психоза с клинической картиной психозов при шизофрении [7], умственной отсталости, синдрома Ретта, а также за счет аутизма, развивающегося при генетически обусловленной патологии (хромосомной, обменной и т.п.) и другой патологии, аутистических расстройств неустановленного генеза [7, 33]. Столь широкая диагностика детского аутизма, когда 95% детей с этим расстройством страдают тремя и более психическими (нейропсихическими) заболеваниями, а 47% – более 5 [49], создает значительные трудности для поиска эффективных препаратов для лечения этого синдрома, несмотря на важность и необходимость такового. С 1950-х годов в отечественной медицине (неонатологии, геронтологии, неврологии, психиатрии) в случаях органической патологии центральной нервной системы и нарушений умственного развития разного генеза получило распространение применение Церебролизина [4, 24, 29, 30]. Начиная с 1980-х годов курсы терапии Церебролизином детского аутизма проводились в Научном центре психического здоровья РАМН, впоследствии – в комплексной терапии с коррекционными занятиями психолога, дефектолога, логопеда. И.А. Скворцов и соавт. [35], В.М. Башина [2] в своих исследованиях получили положительные результаты курсового лечения Церебролизином у больных детским аутизмом. С 1990 г. комплексная методика лечения больных детским аутизмом была разработана И.А. Скворцовым на базе Научно-терапевтического центра по профилактике и лечению психоневрологической инвалидности, в нее обязательным составляющим элементом входил Церебролизин [34, 36]. В 2002 г. В.М. Башиной и соавт. [3] проведено открытое исследование эффективности Церебролизина при лечении 27 больных в возрасте от 2 до 8 лет с диагнозом «детский аутизм» (инфантильный психоз и синдром Аспергера). Церебролизин вводился в микродозах по 0,1 мл внутримышечно и нетрадиционным способом – в периневральные и периганглионарные пространства. До проведения данной терапии в течение полугода не отмечалось положительной динамики ни в психическом развитии, ни в психическом состоянии. Положительный эффект определился после 3-месячного курса терапии Церебролизином, в целом, у 26% больных, но качество этого эффекта было в 6 раз выше у детей с синдромом Аспергера. В обеих группах достигнутое улучшение когнитивных функций и коммуникативных навыков было статистически достоверно. Случаи ухудшения состояния отсутствовали. Второе изучение эффективности терапии Церебролизином детского аутизма было предпринято В.М. Башиной и соавт. в 2003 г. [4] у 25 больных в возрасте от 3 до 8 лет. Было проведено 2 курса такой терапии (15 внутримышечных инъекций Церебролизина – 1,0 мл через день) с интервалом 2 мес в сочетании с базовой антипсихотической терапией классическими нейролептиками в возрастающих дозах. В общем, продолжительность исследования составляла 180 дней. Статистически значимые положительные изменения в статусе определились у 38% больных уже после 1-го курса терапии, а после 2-го – у 50%; в конце периода катамнестического наблюдения (180-й день) значимое улучшение отмечалось у 71% пациентов. М.Г. Красноперова и соавт. в 2003 г. [24] в условиях указанного стационара (НЦПЗ РАМН) пролечили Церебролизином 27 больных детей: 19 страдали детским аутизмом, 8 – синдромом Аспергера в возрасте от 2,1 до 8,7 мес. У детей с детским аутизмом в возрасте 1–3 лет возникало кататоно-регрессивное состояние, после которого и сформировался дефект в форме детского аутизма. В случаях синдрома Аспергера аутистическое состояние развивалось с 1-го года жизни. Церебролизин вводился по 0,1 мл (курс 5 процедур) внутримышечно, периневрально и периганглионарно. Клиническое наблюдение дополнялось стандартизированной оценкой уровня развития когнитивных функций и коммуникативных навыков. Терапия Церебролизином обусловила положительную динамику в развитии экспрессивной и импрессивной речи, тонкой моторики, игровой деятельности. Такое улучшение в различной степени выраженности констатировалось у всех 8 больных с синдромом Аспергера и в 89% случаев детского аутизма. Разница в успешности лечения Церебролизином между синдромом Аспергера и детским аутизмом статистически достоверна (р<0,005). В соответствии с данными проведенных исследований комбинированная терапия со сдвоенным курсом инъекций Церебролизина, применением антипсихотиков/нейролептиков может быть рекомендована для коррекции поведенческих расстройств и когнитивной дисфункции у больных легким, легким/умеренным и умеренно тяжелым эндогенным детским аутизмом [8]. N. Gorbachevskaya и соавт. [48] при лечении Церебролизином синдрома Ретта выявили улучшение психического статуса с увеличением уровня внимания, поведенческой активности, невербальной социальной коммуникации и моторной функции. Констатированы одновременная тенденция к нормализации ЭЭГ – снижение тета-волновой активности во всех кортикальных регионах и увеличение бета-активности. В.П. Зыковым и соавт. [19, 20] достигнуты положительные результаты применения терапии Церебролизином у больных детей с тикозным гиперкинезом и синдромом Туретта: Церебролизин вводился однократно в сутки в дозе 1,0 мл на 10 кг массы тела (в среднем 5,0 мл/сут), на курс – 10–15 инъекций. Пациенты (n=50) были разделены на 5 групп (каждая по 10 человек): 1-я группа – пациенты с распространенным тиком (n=6) и синдромом Туретта (n=4), которым назначалась монотерапия Церебролизином; 2-я – с распространенным тиком, получавшая терапию Церебролизином и клоназепамом; 3-я – с синдромом Туретта, получавшая терапию Церебролизином и тиапридом. В двух группах сравнения больным назначались: в 4-й – монотерапия клоназепамом, в 5-й – тиапридом. В 1-й группе после окончания лечения больных с синдромом Туретта у 2 эффект не достигнут, а у 2 отмечалось усиление тиков; у больных с распространенным тиком в одном случае – усиление тиков, а у 5 – положительная динамика с уменьшением тиков на 15, 66, 75, 88%, у одного – полное прекращение тиков. Во 2-й группе эффекта не было лишь в 1 случае, у 9 констатировано уменьшение тиков на 80, 60, 66, 64, 46, 40%, у 2 больных – полное прекращение тиков. Эффект от проводимой терапии сохранялся 6 мес. В группе сравнения, принимавшей клоназепам (4-я группа), эффекта не получено у 5 пациентов, у остальных – уменьшение тиков на 33, 40, 44, 41 и 71%; терапевтический эффект сохранялся у 2 больных 6 мес, у 3 – 4 мес. Очевидно, что комбинация клоназепама с Церебролизином значительно эффективнее, чем монотерапия клоназепамом. В 3-й группе больных (Церебролизин + тиаприд) эффект от терапии отсутствовал у 2 пациентов, а у 8 – значительное снижение тиков на 66, 82, 58, 80%, у остальных 4 – полное исчезновение тиков. У контрольной группы (5-я группа), принимавших тиаприд (монотерапия), эффект достигнут лишь у 5 с уменьшением тиков на 60, 41, 44, 83, 61%. Недостаточную эффективность Церебролизина, по мнению авторов, при монотерапии синдрома Туретта можно объяснить его сложным патогенезом, что требует комплексного подхода к лечению, при котором Церебролизин не только патогенетически участвует в терапии этого синдрома, но и позволяет снизить риск возникновения осложнений, связанных с приемом нейролептиков (наиболее часто используемых в лечении данного синдрома). Кроме того, Церебролизин положительно влияет на сопутствующие тикам состояния гиперактивности и дефицита внимания. Таким образом, проведенный анализ применения Церебролизина в детской психоневрологии показал во многих исследованиях его эффективность и хорошую переносимость. Это позволяет расширить показания данного препарата при лечении заболеваний нервной системы у детей.
Сведения об
авторахБудза Владимир Георгиевич
– д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии, медицинской психологии ФГБОУ ВО ОрГМУ. E-mail
Антохин Евгений Юрьевич
– канд. мед. наук, проф., зав. каф. клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО ОрГМУ. E-mail: [email protected]
Палаева Розалия Ильдаровна
– ассистент каф. клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО ОрГМУ. E-mail

Особые указания

При чрезмерно быстром выполнении инъекций возможно ощущение жара, потливость, головокружение. Поэтому препарат следует вводить медленно.

Проверена и подтверждена совместимость препарата (в течение 24 ч при комнатной температуре и наличии освещения) со следующими стандартными растворами для инфузий: 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера, 5% раствор декстрозы (глюкозы).

Допускается одновременное применение препарата Церебролизин с витаминами и препаратами, улучшающими сердечное кровообращение, однако эти препараты не следует смешивать в одном шприце с Церебролизином.

Следует использовать только прозрачный раствор Церебролизина и только однократно.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Клинические исследования показали, что Церебролизин не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов.

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для инъекций

желтовато-коричневого цвета, прозрачный.

* молекулярная масса не более 10 000 дальтон.

Вспомогательные вещества:

натрия гидроксид, вода д/и.

• 1 мл — ампулы коричневого стекла (10) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
• 2 мл — ампулы коричневого стекла (10) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
• 5 мл — ампулы коричневого стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
• 10 мл — ампулы коричневого стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
• 20 мл — ампулы коричневого стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
• 30 мл — флаконы коричневого стекла (1) — пачки картонные.
• 30 мл — флаконы коричневого стекла (5) — пачки картонные.