Фармакологические свойства препарата Винорелбин ‘эбеве’
Фармакодинамика. Винорелбин относится к антинеопластическим средствам группы винкаалкалоидов. Он влияет на молекулярном уровне на динамический баланс тубулина/микротрубочек и предотвращает полимеризацию тубулина. Винорелбин действует преимущественно на митотические микротрубочки. Влияние на аксональные микротрубочки наблюдается при высоких концентрациях препарата. Эффект спирализации тубулина при действии винорелбина менее выражен, чем при действии винкристина. Винорелбин ингибирует митоз в G2/M-фазах клеточного цикла и служит причиной гибели клеток в период интерфазы и во время митоза. Фармакокинетика. После в/в введения наблюдается трехфазное снижение концентрации винорелбина в плазме крови. Продолжительность терминального периода полувыведения из плазмы крови 40 ч. Общий клиренс винорелбина высокий (1,3 л/ч• кг). Экскретируется винорелбин преимущественно с желчью, почечная экскреция незначительна (18,5%). Объем распределения винорелбина превышает 40 л/кг. Винорелбин умеренно связывается с белками плазмы крови (13,5%) и в значительной мере связывается с тромбоцитами (78%). Винорелбин очень хорошо проникает в легочную ткань (соотношение концентраций винорелбина в легочной ткани и плазме крови превышает 300). В моче человека определяется преимущественно винорелбин в неизмененном виде, а также его метаболит деацетилвинорелбин в незначительной концентрации.
Применение препарата Винорелбин ‘эбеве’
Предназначен только для в/в введения. Категорически запрещается вводить препарат интратекально! Перед введением р-ра для инфузий необходимо убедиться, что игла находится в вене. При попадании препарата в окружающие сосуд ткани возможно их значительное раздражение. В случае экстравазации следует немедленно прекратить введение препарата и продолжить его в другую вену. Применение у взрослых При монотерапии винорелбин обычно вводят в дозах 25–30 мг/м2 поверхности тела еженедельно. В случае комбинированной терапии препарат можно вводить в тех же дозах, но через большие промежутки времени, например в 1-й и 5-й день или 1-й и 8-й день курса продолжительностью 3 нед. Винорелбин можно вводить путем медленных в/в инъекций (продолжительность 5–10 мин) после разведения 20–50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или путем коротких в/в инфузий (продолжительность 20–30 мин) после разведения 125 мл 0,9% р-ра натрия хлорида. После окончания введения препарата всегда вводят 0,9% р-р натрия хлорида для промывания вены. Корригирование дозы В случае тяжелых нарушений функции печени дозу винорелбина следует снизить (обычно дозу снижают на треть и более). В случае тяжелых нарушений функции почек в снижении дозы нет необходимости, поскольку винорелбин экскретируется преимущественно с желчью. Во время лечения винорелбином следует постоянно контролировать картину периферической крови. Максимальная разовая доза препарата — 35 мг/м2 поверхности тела. Максимальная курсовая доза — 60 мг. Инструкции для персонала Концентрат для приготовления р-ра для инфузий можно разводить 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы. Количество необходимого р-ра определяется способом введения (медленная в/в инъекция или быстрая в/в инфузия). С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же после приготовления, срок и условия его хранения контролируются ответственным лицом. С микробиологической точки зрения период хранения р-ра обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только он не разводился в контролируемых асептических условиях. Инфузионные р-ры, приготовленные путем разведения Винорельбина «Эбеве» 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы, физически и химически стабильны на протяжении 28 дней в случае хранения в холодильнике или при комнатной температуре в защищенном от света месте. В случае хранения при комнатной температуре в незащищенном от света месте инфузионные р-ры сохраняют стабильность на протяжении 4 сут. Можно использовать лишь прозрачные, бесцветные или светло-желтые р-ры. При работе с Винорельбином «Эбеве», как и с другими цитотоксическими препаратами, следует соблюдать осторожность и обязательно пользоваться перчатками, масками и защитной одеждой. Приготовлением р-ров для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне. Рабочее место должно быть закрыто одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с пленочным покрытием с обратной стороны. Беременные к работе с препаратом не допускаются. Следует предотвращать попадание винорелбина в глаза, поскольку это может вызывать их тяжелое раздражение, вплоть до образования язв роговицы. Если это все же произошло, следует немедленно промыть глаза большим количеством 0,9% р-ра натрия хлорида (промывать на протяжении 15 мин). Неиспользованные р-ры, инструменты и материалы, которые контактировали с р-рами винорелбина, следует уничтожать согласно процедуре, определенной местными органами здравоохранения.
Современная химиотерапия солидных опухолей должна сохранять качество жизни больных, важнейшей составляющей которой является удобство и безопасность лечения. К препаратам, отвечающим этим принципам и расширяющим возможности лечения, относится лекарственная форма винорелбина для приема внутрь (ВПВ).
Основная область применения винорелбина – немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) и распространенный рак молочной железы (РМЖ). Как альтернатива внутривенной лекарственной форме винорелбина ВПВ был создан и выведен на рынок в феврале 2001 г. На сегодняшний день Навельбин капсулы применяется более чем в 52 странах мира, включая Россию. Биодоступность перорального винорелбина составляет 40%, доза ВПВ 60 мг/м2 эквивалентна дозе винорелбина 25 мг/м2 при внутривенном введении, доза ВПВ 80 мг/м2 эквивалентна 30 мг/м2 [1] при сравнимом профиле токсичности.Согласно проведенным исследованиям, большинство (74%) больных отдают предпочтение приему винорелбина внутрь, а не его внутривенной форме в связи с удобством лечения и лучшей переносимостью [2].
Рак легкого
В первой линии лечения НМКРЛ обычно применяют платиносодержащие дублеты с включением таксанов, гемцитабина или винорелбина. В общей популяции больных при различных спектрах токсичности режимы имеют равную эффективность. К настоящему времени установлена сравнимая эффективность обеих форм винорелбина в комбинации с производными платины [3, 4].
В первой линии комбинация цисплатина и ВПВ индуцирует объективный эффект в отношении 27,3% больных, контроль болезни составил 57,6%, медиана времени до прогрессирования (ВДП) – 4,8 и общей выживаемости (ОВ) – 11,5 месяца [5].
При наличии ограничений в отношении применения препаратов платины к опции первой линии терапии НМКРЛ с отсутствием активирующих мутаций относится самостоятельное применение винорелбина. В исследовании II фазы при НМКРЛ IIIb и IV ст. (преимущественно плоскоклеточном – 52%) у ранее не получавших лечение больных в 80% случаев была продемонстрирована равная эффективность и безопасность применения ВПВ (60 мг/м2) и внутривенного винорелбина [6]. Лечебный эффект был достигнут у 52 и 49% больных соответственно.
Перспективным представляется применение капсул винорелбина пожилыми больными. К настоящему времени установлена равная лечебная эффективность самостоятельного применения таксанов, гемцитабина и винорелбина [7–9].
Актуальным и, возможно, наиболее интересным представляется применение ВПВ в фазе поддержки в отсутствие прогрессирования после 4 курсов индукционной химиотерапии. К настоящему времени целесообразность указанного подхода доказана для НМКРЛ. Имеется ряд данных о рациональности такого варианта лечения. В многоцентровом исследовании после проведения 4 курсов химиотерапии цисплатином и винорелбином внутрь больные продолжали прием одного ВПВ (80 мг/м2) [10]. Из 56 включенных в исследование больных 25 (43,9%) получили поддерживающее (консолидирующее) лечение. Объективный эффект составил 26,5%, стабилизация болезни – 44,9%. Медиана длительности эффекта достигла 6 месяцев. Медиана ВДП составила 4,2, а ОВ – 10 месяцев. Основные побочные эффекты были представлены нейтропенией 3–4-й ст. у 29,1% больных. Представляет интерес достижение высокой медианы ВДП, сравнимой с таковой при применении пеметрекседа.
Эти результаты были подтверждены в многоцентровом исследовании [11], в котором комбинацию карбоплатина (AUC-5, день 1) и ВПВ (60 мг/м2, дни 1, 8 и 15 с последующей эскалацией дозы до 80 мг/м2) в течение каждого 3-недельного курса получили 56 больных НМКРЛ IIIb–IV ст. В отсутствие прогрессирования после 4 курсов лечение продолжали одним только винорелбином (60–80 мг/м2 еженедельно). Медиана интенсивности дозы винорелбина в комбинации составила 50,1 мг/м2/нед (67,3%); 36 из 52 больных (69,2%) получали дозу 80 мг/м2. В фазе поддержки она составила 56,2 мг/м2/нед (70,2%). Частичный эффект был достигнут 17,9% больных, стабилизация – 53,6%. Медиана ВДП составила 4,3 месяца при медиане ОВ 9,7 месяца.
В более поздней публикации результатов этого исследования приведены данные о частоте развития нейтропении 3/4-й ст., составившей 67,9% в период комбинации и только 20% в период консолидации, что помимо высокой эффективности свидетельствовало о безопасности поддерживающего лечения винорелбином [12].
Рациональность проведения поддерживающей фазы лечения винорелбином была продемонстрирована и в исследовании NAVotrial 01 [13]. При неплоскоклеточном раке легкого сравнивали эффективность цисплатина (75 мг/м2) и пеметрекседа (500 мг/м2) с комбинацией цисплатина (80 мг/м2) и ВПВ (60–80 мг/м2). В отсутствие признаков прогрессирования после 4 курсов из режимов исключался цисплатин и лечение продолжали пеметрекседом или винорелбином. Из 153 включенных в исследование больных 51 получал пеметрексед и 102 – ВПВ. Объективный эффект составил 31,4 и 24,0%, контроль болезни – 76,5 и 75,0% в группах пеметрекседа и ВПВ соответственно. Заслуживают внимания равно высокие медианы ВДП, составившие 4,3 и 4,2 месяца при медианах ОВ 10,8 и 10,2 месяца соответственно. В фазе поддержки частота нейтропении 3/4-й ст. у получавших пеметрексед была выше (30,3 против 20,8%); случаев фебрильной нейтропении не было. Частота негематологической токсичности была сравнимой в обеих группах.
Прием винорелбина внутрь привлекателен в качестве компонента адъювантной химиолучевой терапии. При прямом сравнении режимов было продемонстрировано отсутствие статистической разницы в медианах ОВ и ВДП для обеих форм винорелбина. Профиль побочных эффектов был схожим, однако у получавших винорелбин внутрь осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта отмечались чаще. Это позволяет сделать вывод, согласно которому прием винорелбина внутрь служит адекватной заменой внутривенной формы в комбинации с цисплатином в адъювантной терапии [14].
Таким образом, при НМКРЛ замена внутривенной формы винорелбина на ВПВ не снижает эффективность лечения, позволяя избегать ряд осложнений терапии. С учетом благоприятного профиля побочных эффектов и удобства приема применение ВПВ представляется рациональным не только в первой линии, но и в фазе поддерживающего лечения как компонента химиолучевой адъювантной терапии и при самостоятельном использовании пожилыми и ослабленными больными.
Рак молочной железы
Эффективность приема винорелбина внутрь в качестве 1–2-й линий лечения метастатического РМЖ была изучена в нескольких исследованиях. Превалирующее большинство больных ранее получали нео- или адъювантное лечение антрациклин- и/или таксан-содержащими режимами. Частота достижения объективного эффекта в этих прогностически неблагоприятных группах варьировалась от 25 до 41%, медиана ВДП составила 4–7 месяцев [15]. Режимы применения ВПВ (60 мг/м2 в период 1-го курса с последующей эскалацией до 80 мг/м2) переносились удовлетворительно. Побочные эффекты 3–4-й ст. были представлены нейтропенией с частотой 7–39%. Практически не было случаев развития алопеции. Сравнимые данные были получены в других исследованиях, где в 1-й линии лечения метастатического HER2-негативного РМЖ самостоятельный прием винорелбина индуцировал объективный эффект у 29%, а стабилизацию болезни у 39% больных при медианах ВДП 5,2 и ОВ 16,0 месяцев [16].
С учетом удобства применения представляется адекватной возможность замены инъекционной формы винорелбина на капсулы в популярной комбинации винорелбина и капецитабина (VinCap). Установлена высокая эффективность режима в первой линии лечения HER2-негативного РМЖ [17]. Частота достижения объективного эффекта составила 51%, лечебного – 63% при медиане длительности эффекта 7,2 месяца. Медианы ВДП и ОВ составили 8,4 и 29,2 месяца соответственно. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты 3–4-й ст. были представлены нейтропенией (49%, в т.ч. фебрильной – 4%), рвотой (9%), стоматитом (7%). Алопеция 2-й ст. имела место только у 9% больных. Эти результаты были подтверждены в трех аналогичных исследованиях, где противоопухолевый эффект достигнут более чем в 50% случаев.
Установлена равная эффективность приема винорелбина и капецитабина и режима доцетаксел+капецитабин в 1-й линии лечения больных метастатическим HER2-негативным РМЖ, ранее получавших антрациклины в нео- или адъювантном лечении [18]. Контроль болезни достигнут в 70,5 и 70,8% случаев; медианы ОВ составили 22,2 и 24,2 месяца соответственно. При этом профиль осложнений был различный. У получавших VinCap реже наблюдали нейтропению, инфекционные осложнения, ладонно-подошвенный синдром, астению и алопеции. В свою очередь комбинация доцетаксел+капецитабин реже осложнялась гастроинтестинальной токсичностью.
Режим VinCap был эффективен и в «поздних» линиях лечения, при рефрактерности к антрациклинам и таксанам. Комбинация ВПВ 60 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и капецитабина 2000 мг/м2 в дни 1–14 индуцировала объективный эффект у 38,8% больных, стабилизацию у 37,8%. Медиана ВДП составила 7 месяцев, ОВ – 10, что служит высоким показателем для этих, прогностически неблагоприятных больных [19].
Представляет интерес влияние интенсивности дозы винорелбина на лечебные результаты у больных при прогрессировании после антрациклин- и таксансодержащих режимов.
В исследование комбинации VinCap была включена 41 больная [20]. Частичный эффект был достигнут в 43,9%, стабилизация – в 36,6% случаев; медианы ВДП и ОВ составили 9 и 27,2 месяца соответственно. С учетом редукции доз и увеличения интервалов между курсами медиана интенсивности дозы винорелбина составила 43,2 мг/м2 (72% от планируемой), а капецитабина – 1500 мг/м2 (75% от запланированной). Частота достижения эффекта не имела достоверных различий при запланированной и редуцированной дозах винорелбина и капецитабина. Медианы ВДП и ОВ были выше у больных, получивших запланированные дозы препаратов, но статистически достоверной разницы между показателями в подгруппах не было. Таким образом, снижение дозы обоих препаратов на 25% у большинства больных не отразилось явно на лечебной эффективности. Объективности ради следует отметить, что к указанным результатам необходимо относиться с осторожностью, т. к. они были получены в ретроспективном исследовании, включившем небольшую группу больных.
Актуальным представляется применение капсул винорелбина как компонента лечения больных HER2-позитивным РМЖ. В комбинации с трастузумабом в первой линии лечения метастатической болезни эффективность составила 61–84%, включая полный эффект в отношении 18% больных, при медиане ВДП 9–12 месяцев и ОВ 31,0–35,6 месяца и выше [15].
Складывается впечатление, будто включение в режим капецитабина улучшает лечебные результаты при HER2-позитивном РМЖ. По данным двух исследований, в 1-й линии тройная комбинация (винорелбин+капецитабин+трастузумаб) индуцирует общий эффект для 77–85% больных при медианах ВДП 12–13 месяцев. Медианы ОВ к моменту публикации достигнуты не были [21, 22].
Аналогичные данные были получены в двух параллельных проспективных исследованиях II фазы режимов VinCap+трастузумаб с обеими формами винорелбина [23]. Была продемонстрирована высокая и практически одинаковая лечебная эффективность обоих режимов. Частота достижения объективного эффекта была сравнимой в группах с внутривенным и капсулированным винорелбином, составив 73,1 и 76%, включая полный эффект у 12,2 и 13% больных соответственно. Медианы ВДП достигли 8,2 и 8,8 месяца, ОВ – 32,4 и 34,3 месяца соответственно.
Таким образом, винорелбин для приема внуть с учетом удобства применения, эффективности и благоприятного профиля побочных эффектов служит рациональной альтернативой его внутривенной форме как при самостоятельном применении, так и в комбинациях. Перспективным назначение ВПВ представляется при НМКРЛ IIIb–IV ст. в фазе поддерживающего лечения и как компонента химиолучевой адъювантной терапии. При РМЖ ВПВ может назначаться как самостоятельно, так и в комбинациях. Опционально его применение в первой линии лечения метастатического HER2-позитивного РМЖ в комбинации с анти-HER2-агентами. Винорелбин эффективен и безопасен для пожилых больных при соблюдении регулярного врачебного мониторинга.
Побочные эффекты препарата Винорелбин ‘эбеве’
Со стороны системы крови Дозолимитирующим фактором при терапии винорелбином является нейтропения. Она является обратимой (показатели быстро (через 5–7 дней) нормализуются) и некумулятивной. Следующие курсы лечения можно назначать лишь после нормализации количества гранулоцитов. Также отмечаются анемия и тромбоцитопения, однако они редко бывают тяжелыми. Со стороны иммунной системы Как и другие винкаалкалоиды, винорелбин в единичных случаях может вызывать развитие одышки и бронхоспазма, а также чрезвычайно редко — локальных и генерализованных кожных реакций. Со стороны нервной системы Периферическая нейропатия. Поражение обычно ограничиваются снижением или утратой глубоких сухожильных рефлексов. Возможна парестезия. Эти эффекты являются дозозависимыми и проходят после прекращения лечения. Автономная нейропатия. Главным ее симптомом является парез кишечника, который служит причиной запора. В отдельных случаях может развиться паралитическая непроходимость кишечника. Лечение винорелбином можно продолжить после восстановления нормальной перистальтики. Со стороны сосудов При многократном введении винорелбина возможна жгучая боль в месте инъекции и локальный флебит. При введении винорелбина путем болюсных инъекций с дальнейшим промыванием вены большим количеством 0,9% р-ра натрия хлорида этот эффект менее выражен. В некоторых случаях винорелбин приходится вводить через центральный венозный катетер. Со стороны ЖКТ Запор (см. побочные эффекты со стороны нервной системы), диарея, тошнота/рвота; для ослабления выраженности этих эффектов применяются антиэметические средства. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (ее тяжесть может прогрессивно возрастать при повторении курсов лечения). Побочные эффекты общего характера и местные реакции Иногда отмечается боль в челюстях. Паравенозное введение может служить причиной местных реакций (в единичных случаях — некроз тканей). По-видимому, винорелбин обладает мутагенными свойствами, учитывая его действие на митотический аппарат клетки. При продолжительном введении винорелбина лабораторным животным каждые 2 нед канцерогенные эффекты не отмечали. Эксперименты на животных проявили эмбрио- и фетолетальное и тератогенное действие винорелбина.
Особые указания препарата Винорелбин ‘эбеве’
Во время лечения винорелбином следует постоянно контролировать гематологические показатели (перед каждым введением препарата следует определять уровень гемоглобина, количество лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов). Если количество нейтрофильных гранулоцитов уменьшается до уровня ≤2000/мм3, введение винорелбина необходимо отложить до восстановления функции костного мозга, а пациент должен находиться под медицинским наблюдением. В случае появления симптомов инфекционных процессов пациента необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. В случае значительного нарушения функции печени дозу винорелбина необходимо снизить. В случае нарушения функции почек в снижении дозы препарата нет необходимости, поскольку почечная экскреция винорелбина незначительна. Винорелбин не следует назначать в комбинации с лучевой терапией на область печени. Данных об эффективности и безопасности лечения винорелбином детей до настоящего времени отсутствуют. Винорелбин на следует назначать в период беременности. Пациентки должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом. Если беременность наступает во время терапии винорелбином, относительно дальнейших действий следует проконсультироваться со специалистом-генетиком. Не известно, выводится ли винорелбин с грудным молоком, поэтому кормление грудью следует прекратить до начала лечения препаратом. Не известно, влияет ли винорелбин на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Винорелбин (Vinorelbine)
— Препарат предназначен исключительно для внутривенного введения. Интратекальное введение может приводит к летальному исходу, категорически запрещено!
— Лечение Винорелбином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы противоопухолевыми препаратами. В период лечения должен проводиться тщательный гематологический мониторинг — определение числа лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и гемоглобина в день каждого введения.
— В случае подозрения на сопутствующую инфекцию в день начала терапии следует обследовать пациента и оценить соотношение пользы и риска при принятии решения о введении препарата.
— При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения легочной токсичности.
— В случае развития паралитической кишечной непроходимости следует прекратить введение препарата. Лечение может быть продолжено после восстановления нормальной кишечной моторики кишечника.
— Попадание концентрата на кожу, слизистые оболочки или в глаза может привести к ожогу. Если это произошло, пострадавшие участки следует немедленно и тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида.
— Препарат Винорелбин не следует применять одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени.
— Препарат Винорелбин следует использовать с осторожностью с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4; одновременное применение препарата с фенитоином, итраконазолом, живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется.
Влияние на фертильность
Мужчины и женщины должны использовать надежные способы контрацепции в период лечения препаратом Винорелбин, а также в течение трех месяцев после окончания химиотерапии.
Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация.
Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения винорелбином, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом Винорелбин.
Инструкции по введению готового раствора и утилизации отходов
Подготовка к введению и введение препарата Винорелбин должны осуществляться медицинским персоналом, обученным работе с химиотерапевтическими препаратами. Персоналу следует использовать защиту для глаз, одноразовые перчатки, маску и фартук. Препарат следует вводить строго внутривенно: очень важно до начала введения препарата убедиться в том, что игла или катетер точно установлены в вене.
При экстравазации следует прекратить вливание, «промыть вену» 0,9% раствором натрия хлорида, остаток дозы ввести в другую вену. В случае экстравазации для уменьшения риска развития флебита следует немедленно ввести внутривенно глюкокортикостероиды. Хранение готового раствора для инфузий
С микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать немедленно. Если препарат не был введен немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения. Неиспользованный раствор или отходы должны быть утилизированы согласно регламенту лечебно-профилактического учреждения.
Обычно время хранения после разведения не должно превышать 24 часов при температуре +2°С +8°С, за исключением тех случаев, когда разбавление производили в контролируемых и валидируемых асептических условиях.
После разведения винорелбина в физиологическом растворе или в 5% растворе глюкозы химическая и физическая активность сохраняется в течение 8 дней при температуре +20 °С ± 5 °С или в холодильнике (+2 °С — +8 °С), в защищенном от света месте, в стеклянном флаконе, в пакете из ПВХ или из винилацетата.
Взаимодействия препарата Винорелбин ‘эбеве’
При применении в комбинации с цисплатином фармакокинетика винорелбина не изменяется. Концентрат для приготовления р-ра для инфузий Винорельбина «Эбеве» нельзя разводить щелочными р-рами из-за риска выпадения осадка. В случае проведения комбинированной химиотерапии Винорельбин «Эбеве» нельзя смешивать с другими препаратами. Концентрат для приготовления р-ра для инфузий Винорельбин «Эбеве» можно разводить лишь р-рами, указанными в разделе ПРИМЕНЕНИЕ. Винорелбин не абсорбируется и не взаимодействует с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиэтилена или нейтрального бесцветного стекла.
Навельбин (винорельбин) в лечении рака легкого
Немелкоклеточный рак легкого сегодня считается опухолью, чувствительной к химиотерапии благодаря внедрению в широкую клиническую практику таких современных препаратов, как навельбин, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, иринотекан. В стандарты химиотерапии 1–й линии НМРЛ включены комбинации на основе производных платины и одного из вышеуказанных препаратов, что позволяет получить общий эффект у 40–60% больных и однолетнюю выживаемость 30–50%. Навельбин – полусинтетический винкаалкалоид – ингибирует по- лимеризацию тубулина микротрубочек. Уже при проведении клинических исследований по I–II фазе была отмечена эффективность Навельбина у больных диссеминированным НМРЛ. При проведении этих исследований Навельбин вводили в дозе 25–30 мг/м2 1 раз в неделю в течение 2–3 месяцев до токсичности. Дозолимитирующей токсичностью была нейтропения III–IV степени в 21% [1]. Отмечен низкий уровень других побочных эффектов: инфекции, тошноты, рвоты, аллопеции, периферической нейропатии. В таблице 1 представлены результаты II фазы изучения Навельбина при НМРЛ III–IV ст. [2]. При изучении монотерапии Навельбином у 76 больных НМРЛ в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН общий эффект отмечен в 30,2%, медиана выживаемости – 36 недель [3]. Полученные результаты (общий эффект 12–31,1%,выживаемость 25–52,4 недели) послужили основанием для организации и проведения крупных клинических исследований Навельбина по III фазе у больных НМРЛ, по изучению эффективности Навельбина в комбинации с производными платины, т.к. ранее стандартной комбинацией для лечения НМРЛ считалась комбинация цисплатин + этопозид. Эффективность комбинаций Навельбина с цисплатином и карбоплатином представлена в таблицах 2 и 3.
В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН комбинацию Навельбин + цисплатин в 1–й линии лечения получили 44 больных НМРЛ III–IV ст. Использовался режим: Навельбин 25 мг/м2 1, 8, 15, 22 дни + цисплатин 100 мг/м2 1 день. Цикл лечения 28 дней. Общий эффект получен у 43,2%, полный эффект 2,3%, стабилизация процесса 22,7%. Медиана выживаемости составила 46 недель, однолетняя выживаемость – 38,6%. Основным видом токсичности были нейтропения (III–IV ст. 77,2%), анемия (III–IV ст. 22,7%), нейротоксичность (I–II ст. 4,5%) [2]. В последние годы при НМРЛ ведется активное изучение много- компонентных режимов химиотерапии на основе цисплатина и новых цитостатиков с целью повышения эффективности лечения. Проводятся такие исследования и с Навельбином (табл. 4). Сводные данные по клиническим испытаниям с тремя цитостатиками при НМРЛ представлены в таблице 5. Как видно из представленных данных, Навельбин хорошо комбинируется как с производными платины, так и с другими новыми препаратами для лечения НМРЛ и не уступает им по эффективности. В работе К. Takeda, 2002 [22] также не отмечено различий в эффективности при сравнении комбинаций иринотекан + цисплатин, паклитаксел + цисплатин, гемцитабин + цисплатин, Навельбин + цисплатин (кооперированное исследование 602 больных). При невозможности использования у больных НМРЛ производных платины многие исследователи применяют комбинации, в состав которых входит Навельбин. Для больных НМРЛ, получивших 1 линию химиотерапии, ведется активный поиск эффективных комбинаций среди новых препаратов. По данным Pectasides et al., [27] во 2–й линии Навельбин в комбинации с иринотеканом (Навельбин 25 мг/м2 1,15 дни + иринотекан 150 мг/м2 1, 15 дни, каждые 28 дней) оказался эффективным у 14,6% больных при стабилизации у 21,3% больных и медиане выживаемости 7,8 месяцев. Комбинация: гемцитабин 1000 мг/м2 + Навельбин 25 мг/м2 1, 5 дни каждые 28 дней во 2–й линии (после паклитаксела и карбоплатина) оказалась эффективной у 11 из 28 больных (частичный эффект), стабилизация процесса – у 9 из 28 больных, медиана выживаемости –18 недель (табл. 6) [28]. Учитывая хорошую переносимость, Навельбин активно используется у пожилых больных как в монотерапии, так и в комбинациях (табл. 7). Монотерапия Навельбином у пожилых позволяет получить эффект в 19,7–39,1% при медиане выживаемости 29–53 недели [29]. В последние годы активно развивается неоадъювантная химиотерапия НМРЛ и это доказано для III ст. заболевания [35]. Естественно, как один из новых активных при НМРЛ препаратов, Навельбин изучается в режимах адъювантной и неоадъювантной химиотерапии. По данным Martins et al. [36], при неоадъювантном использовании комбинации Навельбин + цисплатин 27% больных III ст. НМРЛ были оперированы, у 70% зарегистрирован полный эффект, 3 года живы 22,5%. Комбинация цисплатин + эпирубицин + Навельбин (3 курса до операции) у пожилых больных НМРЛ IIIA ст. позволила получить общий эффект в 55% и 66% больных прооперировать [37]. По данным МОКОБ [38], при неоадъювантном применении 2–х циклов химиотерапии по схеме цисплатин 100 мг/м2 1 день + Навельбин 25 мг/м2 1, 8 дни объективный эффект отмечен в 63%, стабилизация – в 28,6%, прооперированы 89% больных. Патоморфоз III–IV степени – у 31% больных. При оценке отдаленных результатов после 24–х месяцев наблюдения отмечается достоверное увеличение продолжительности жизни больных, получавших химиотерапию, по сравнению с просто оперированными больными. В таблице 8 сведены данные всех 9 сравнительных рандомизированных клинических исследований III фазы, которые наиболее полно характеризуют место Навельбина в х/т НМРЛ. Суммируя данные приведенных выше исследований (более 1750 больных), можно заключить, что комбинация Навельбин + цисплатин в х/т НМРЛ IIIB–IV ст. обеспечивает: объективный ответ у 25–44%, медиану выживаемости 8–11,6 мес., 1–летнюю выживаемость 33–48%. Таким образом, комбинация Навельбин+цисплатин является одной из оптимальных возможностей первого выбора при х/т НМРЛ, и решение врача принимается с учетом инидивидуальных особенностей пациента, профиля токсичности цитостатиков и стоимости лечения. На протяжении многих лет предметом дискуссии оставалась целесо- образность адъювантной (послеоперационной) химиотерапии у больных с ранними стадиями НМРЛ, перенесших радикальную операцию. Существен- ный вклад в аргументацию «за» вносят результаты исследования III фазы, опубликованные на ASCO 2004 (Winton T. et al. Phase III randomized trial or adjuvant vinorelbine and cisplatin in completely resected stage IB and II nonsmall cell lung cancer. Proc.Am.Soc.Clin.Oncol. 2004; Vol 23: abstr. 7018 — oral communication). Было показано, что в результате использования х/т Навельбин 25 мг/м2 еженед. + цисплатин 50 мг/м2 Д1, 8 цикл 4 недели, 4 цикла после радикальной операции у больных НМРЛ достигнуто (по сравнению с контрольной группой): – увеличение 5–летней безрецидивной выживаемости на 13% (61% vs48%) – увеличение 5–летней общей выживаемости на 15% (69% vs54%) Результаты высокодостоверны. Комбинация Навельбина с цисплатином, таким образом, обеспечивает кардинальное улучшение результатов лечения ранних стадий НМРЛ. Учитывая, что стандартным методом лечения больных с неоперабельной III стадией НМРЛ является сочетанное химиолучевое лечение, в последние годы ведутся активные исследования по использованию новых препаратов, в том числе и Навельбина, в комбинации с различными режимами облучения (гиперфракционирования, сочетанное использование). При использовании навельбина в комбинации с производными платины и различными режимами облучения у неоперабельных больных НМРЛ общий эффект удается получить в 60–83% случаев [40,41,42]. Исследования продолжаются. Разработана пероральная форма Навельбина, который равен по эффективности внутривенной форме, более удобен в использовании и в настоящее время активно изучается в различных комбинациях при НМРЛ [43,44]. Стандартный режим для перорального Навельбина (монотерапия): 60 мг/м2 1 раз в неделю 3 введения, затем 80 мг/м2 в неделю под контролем показателей крови. В немногочисленных исследованиях при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ) эффективность Навельбина в 1–й линии составляет 27%, во 2–й линии – 12–16% при длительности ремиссии 10–17 недель. Комбинация Навельбина с вепезидом и цисплатином эффективна в 77% при локализованном МРЛ и в 40% при диссеминированном МРЛ [45]. Одним из наиболее активно изучаемых в настоящее время направлений в лечении НМРЛ является использование «таргетных» препаратов в комбинации с химиопрепаратами. Начата I фаза клинического изучения у больных HMPЛ комбинации Навельбин + тарцева (ингибитор тирозинкиназ- ных рецепторов эпидермального фактора роста) [46]. При использовании цетуксимаба в комбинации с цисплатином и Навельбином у больных НМРЛ общий эффект отмечен в 59%, а в группе получавших только химиотерапию общий эффект – 36% [47]. Исследование продолжается. Таким образом, Навельбин является одним из эффективных препаратов, входящих в стандартные режимы лечения НМРЛ, обладает умеренной токсичностью, хорошо комбинируется с другими препаратами и лучевой терапией, может использоваться амбулаторно, а также у пожилых и ослабленных больных.
Литература 1. Furuse K., Fukuoka M., Kuba M., et al. Randomized study of vinorelbine versus vindezine in previously untreated stage IIIB or IV NSCLC. Ann. Oncol., 1996, v. 7, N8, p. 815–820. 2. Маренич А.Ф., Горбунова В.А. Современные противоопухолевые пре- параты в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III–IV стадии. В сб.: «Новое в терапии рака легкого» под ред. Проф. Н.И. Переводчико- вой, Москва, 2003, с. 81–117. 3. Бесова Н.С. Результаты клинического изучения новых противоопухоле- вых препаратов навельбина и нитруллина при НМРЛ. Автореферат канд. дисс. Москва, 1997. 4. De Marinis F., Rimoldi R., Piacenza G., et al. Advanced non–small cell lung cancer: treatment with cisplatin and two different schedules of vinorelbine. Proc. 4th Int. Cancer Conf, Perugia, 1993. 5. Piazza E., Filipazzi V., Pho В., et al. Cisplatin – vinorelbine association chemotherapy in the treatment of locally advanced NSCLC. Proc. IASLC, 1994(suppl. l),p. 128, N490. 6. Martoni A., Guaraldi M., Piana E., et al. Phase III trial on high–dose epirubicin – cisplatinum (CP) vs vinorelbine + CP in advanced Non Small Cell Lung Cancer. Proc. ASCO, 1996, v. 15, p. 373, N 1108. 7. Terrasa J., Rifa J., Grcia–Bueno J.M., et al. Cisplatin and Vinorelbine in advanced Non–Small Cell Lung Cancer. Ann. Oncol, 1996, v. 7, suppl. 5, p. 97, N416P. 8. Adam Z., Koler V., Rozaner P., et al. Combinated treatment with Navelbine and Cisplatin in patients suffering from inoperable Non Small Cell Lung Cancer. Proc. SOMPS, 1995, p. 263, N.P6070. 9. Bretti S., Gorzengo G., La Ciura P., et al. Cisplatin and Vinorelbine Combination Chemotherapy in Stage III–IV Non Small Cell Lung Cancer: A Multicenter Phase II Trial. Ann. Oncol., 1994, v. 5, suppl. 8, p. 153, N. P7650. 10. Coppola F., Capo A., van Koten M., et al. Phase П study: Navelbine + Cisplatin in Non–Operable Non–Small Cell Lung Cancer Stage IIIB–IV. Ann. Oncol, 1994, v. 5, suppl. 8, p. 158, N792. 11. Jacoulet P., Gamier G., Breton J.I., et al. Navelbine and Carboplatin combination in advanced Non–Small Cell Lung Cancer: a phase MI study with a CBDCA dose–escalation scheme. Proc. SOMPS, 1995, p. 146. 12. Santomaggio С., Right R., Tucci E., et al. Carboplatin and Vinorelbine in metastatic Non Small Cell Lung Cancer. Preliminary results. Proc. IASLC, v. 11, suppl. l,p. 125, N478. 13. Masotti A., Borzelino G., Zaunini G., et al. Efficacy and toxicity of vinorelbine – Carboplatin combination in the treatment of advanced adenocarcinoma or large–cell carcinoma of the lung. Tumori, 1995, v. 81, pp. 112–116. 14. Garst J., Crawford J., O`Rourke M., et al. Vinorelbine and Carboplatin for the treatment of patients with advanced Non Small Cell Lung Cancer: a phase П response, toxicity and survival study. Proc. ASCO, 1996, v. 15, p. 404, N1233. 15. Colleoni M., Vicario G., Nelli P., et al. A randomized phase П trial of Carboplatin, Vinorelbine versus Cisplatin, Mitomycin C, Vinorelbine in advanced Non–Small Cell Lung Cancer. Ann. Oncol., 1996, v. 7, suppl. 5, p. 98, N464P. 16. Niho S., Kubota K., Araki K., et al. A phase П study of gemcitabine, vinorelbine and cisplatine in advanced NSCLC. ASCO, 2001, v. 20, p. 241b, N2716. 17. Friedman E.L., Straus M.I., Ambunder J.M. Vinorelbine, paclitaxel and carboplatin for adenocarcinoma of the lung. ASCO, 2000, v. 19, p. 512, N2004. 18. Bameto J., Sanchez R.P., Noguer M., et al. Alteraant chemotherapy with cisplatin, vinorelbine and gemcitabine–paclitaxel as first–line treatment for advanced NSCLC. ASCO, 2001, v. 20, p. 241b, N2715. 19. Hosoe S., Komuta K., Shibata K., et al. Gemcitabine and vinorelbine followed by docetaxel in patients with advanced NSCLC: final results of phase II trial of sequential non platinum triplet combination chemotherapy. Proc. ASCO, 2002, v. 21, 315a, N1259. 20. Buffani L., Dougiovanni D., Addeo A., et al. Sequential chemotherapy with cisplatin / vinorelbine followed by paclitaxel / gemcitabine in advanced NSCLC: a phase II study. Proc. ASCO, 2002, v. 21, p. 21 Ib, N2664. 21. Bum P., Kelly K., et al. Clinical Lung Cancer. 2000, 2 (suppl. 1), 23–8. 22. Takeda K., Negoro S., Ohashi Y., et al. Preliminary Results of Four Arm Cooperative Study for Advanced Non–Small Cell Lung Cancer in Japan. Lung Cancer, 2003, v. 41, suppl. 2, s. 64, N.0–219. 23. Katakami N., Nishimura Т., Sugiura Т., et al. Vinorelbine plus gemcitabine in the treatment of chemotherapy naive stage IIIB/IV NSCLC. ASCO, 2001, v.20,p.255b,N2773. 24. Westeel V., Breton J., Braun D., et al. Gemcitabine and vinorelbine – a phase II study of a weekly low–dose combination without rest in advanced NSCLC. ASCO, 2001, v. 20, p. 250b, N 2751. 25. Tsao A., Kirn E.S., Nazario A., et al. Phase II study of vinorelbine and docetaxel in the treatment of advanced non–small cell lung cancer as front line and second line therapy. Proc. ASCO, 2003, v. 22, 691, N 2779. 26. Nagashima S., Nakamura Y., Kasai Т., et al. Phase I study of vinorelbine and weekly irinotecan as first line chemotherapy in patients with advanced non–small cell lung cancer. Proc. ASCO, 2003, v. 22, 698, N 2808. Полный список литературы Вы можете найти на сайте https://www.rmj.ru 27. Pectasides D.G., Fountzilas G., Rigopoulos A., et al. An outpatient second–line chemotherapy with irinotecan and vinorelbine in patients with NSCLC previously treated with cisplatin–based chemotherapy. Proc. ASCO, 2002, v. 21,p.327a,N1307. 28. Moutalar J., Lopez–Tendeno P., Diaz–Bedverdge R., et al. Gemcitabine–Vinorelbine as second line chemotherapy in advanced non–small cell lung cancer previously treated with Paclitaxel , Carboplatin. Lung Cancer, 2003, v.41,suppl.2,s.95,P–19. 29. Бесова Н.С. Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого у по- жилых. В сб.: «Новое в терапии рака легкого» под ред. Проф. Н.И. Пе- реводчиковой,2003,с.133–143. 30. Lippe P., Imperatory I., Casadei V., et al. Weekly cisplatin and vinorelbine in advanced non small cell lung cancer elderly patients. A phase II study. Ann. Oncol., v. 11, suppl. 4, 2000, p. 73, N321. 31. Martins S., Perreira J., Ikari F., et al. Chemotherapy with cisplatin and vinorelbine for elderly non–small cell lung cancer patients. Proc. ASCO, 1999, v. 18, N1890. 32. Maestu I., Munoz J., Lorenzo G.A., et al. Assessment of comorbidity, symptoms and functional status in advanced non small cell lung cancer elderly patients treated with gemcitabine and vinorelbine. Lung Cancer, 2003, v. 41, suppl. 2, s. 91, N. P–2. 33. Le Caer H., Delhoume J.Y., Thomas P.A., et al. A multicenter phase II study of carboplatin / vinorelbine in advanced non–small cell lung cancer in elderly patients. Lung Cancer, 2003, v. 41, suppl. 2, s. 93, N.
