Дизайн исследования
Английские исследователи использовали данные 27 090 пациентов с деменцией.
Авторы исследования сравнили побочные эффекты 3532 пациентов, которые впервые назначали Z-препараты с 1833 пациентами с нарушениями сна, которым назначали неседативные препараты, с 10 214 пациентами, которым назначали неседативные препараты в условиях врача общей практики и с 5172 пациентами, которым впервые назначали бензодиазепины.
Высокая доза Z-препаратов и бензодиазепинов была эквивалентна ≥ 7,5 мг зопиклона или > 5 мг диазепама.
В качестве основных конечных точек
рассматривали перелом, падения, смертность, острые бактериальные инфекции, ишемический инсульт/транзиторную ишемическую атаку и венозную тромбоэмболию на протяжении 2 лет наблюдения.
Фармакологические свойства препарата Анданте
Залеплон обладает высокой селективностью и малым сродством к бензодиазепиновым рецепторам первого типа. У больных с первичной психофизиологической бессонницей в зависимости от возраста при приеме залеплона в дозе 5–10 мг сокращается латентное время, прошедшее до момента засыпания. Залеплон удлиняет продолжительность сна в первой половине ночи, при этом препарат не влияет на процентное соотношение между различными фазами сна. 2- и 4-недельное применение ни в одной из доз не сопровождалось развитием толерантности к препарату. При приеме внутрь быстро и почти полностью (около 71%) всасывается, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови через 1 ч. В результате пресистемного метаболизма абсолютная биодоступность составляет около 30%. Степень связывания с белками плазмы крови — около 60%. Проникает в грудное молоко. В первичном метаболизме участвует альдегид-оксидаза, за счет чего образуется 5-оксозалеплон. CYP 3А4 также участвует в метаболизме залеплона с образованием дезэтил-залеплона, который в свою очередь под воздействием альдегид-оксидазы превращается в 5-оксо-дезэтил-залеплон. В дальнейшем продукты окисления подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой. Все метаболиты залеплона не обладают фармакологической активностью. По мере повышения дозы пропорционально возрастает концентрация залеплона в сыворотке крови. При применении в суточной дозе до 30 мг кумуляции не выявлено. Период полувыведения залеплона — около 1 ч. Выведение осуществляется в форме неактивных метаболитов, главным образом с мочой (71%) и калом (17%). 57% принятой дозы выявляют в моче в виде 5-оксозалеплона или его метаболитов, 9% дозы — в виде 5-оксо-дезэтил-залеплона или его метаболитов. Среди метаболитов, определяемых в кале, преобладает 5-оксозалеплон. Быстро выводится из организма.
Результаты
- Средний возраст пациентов составил 83 года. 62% пациентов были женщинами. Отмечено, что среди 3532 пациентов, начавших прием Z-препаратов, 17% начали прием с высокой дозы.
- У пациентов, получавших Z-препараты в высокой дозе, по сравнению с пациентами с нарушениями сна, которые препараты не получали, риск переломов повышался в 1,67 раз, перелома бедренной кости в 1,96 раз, падений в 1,33 раз и ишемического инсульта в 1,88 раз.
- Аналогичные результаты наблюдались при сравнении с неседавтивными препаратами, назначаемыми врачами первичной практики.
- Минимальные риски наблюдались при использовании дозы ≤ 3,75 мг зопиклона.
- Не отмечено достоверного повышения риска при использовании Z-препаратов, в сравнении с неседавтивными препаратами в отношении смертности, инфекций и венозной тромбоэмболии.
- Не выявлено достоверных различий в частоте нежелательных явлений между Z-препаратами и бензодиазепинами, исключая снижение показателя смертности на 27% для Z-препаратов (коэффициент рисков, 0,73 [95% ДИ 0,64–0,83]).
Инструкция по применению АНДАНТЕ (ANDANTE)
Назначение препарата пациентам с алкогольной и лекарственной зависимостью требует особой осторожности.
При назначении снотворных и седативных препаратов пациентам с хронической легочной недостаточностью требуется особая осторожность.
Препарат не рекомендуется в качестве первичного лекарственного средства при психозах.
Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью из-за опасности развития энцефалопатии.
Нарушение сна может быть результатом физического или психического заболевания. Если после кратковременного лечения препаратом Анданте сон не нормализуется или нарушение сна прогрессирует, следует пересмотреть диагноз.
Препарат не предназначен для лечения депрессии и состояний повышенной тревожности, которыми сопровождается депрессия, т.к. может спровоцировать суицидальные попытки. При необходимости применения у пациентов с депрессией препарат следует назначать в минимальной эффективной дозе во избежание сознательной передозировки.
Благодаря короткому T1/2 залеплона в случае, если больной просыпается в ранние часы, после полуночи можно применять альтернативное лечение.
До начала лечения следует предупредить больного о необходимости применения не более 1 капсулы препарата за одну ночь, продолжительности курса лечения и возможности развития синдрома отмены.
Возможно развитие антероградной амнезии и нарушения психомоторных функций, чаще возникающих через несколько часов после приема препарата. Во избежание развития этих симптомов препарат следует принимать лишь в том случае, когда у больного есть возможность беспрерывного сна, по крайней мере, в первые 4 ч после приема препарата.
Лечение должно быть непродолжительным, не более 2 недель. Продлить лечение можно лишь после тщательного клинического обследования больного.
После нескольких недель лечения возможно развитие привыкания к препарату и снижение его снотворного эффекта.
Возможно развитие физической и психической зависимости, вероятность которой связана с приемом препарата в высоких дозах, длительным лечением и наличием алкогольной и лекарственной зависимости.
При сформировавшейся физической зависимости внезапное прекращение приема препарата приводит к развитию симптомов отмены:
- головной, мышечной болей, резко выраженного состояния тревоги, повышенной напряженности, беспокойства, спутанности сознания и раздражительности. В тяжелых случаях возможны аутоагрессия, деперсонализация, тугоухость, парестезии в конечностях, повышенная реакция на световые, звуковые и физические раздражители, галлюцинации, эпилептические припадки.
После прекращения лечения возможно развитие преходящих симптомов бессонницы, но в более выраженной форме. При этом возможно развитие других сопутствующих симптомов как, например, нарушение настроения, чувство повышенной тревожности, нарушения сна или беспокойство.
Лечение залеплоном следует прекратить в случае появления повышенного чувства беспокойства, возбужденности, раздражительности, агрессивности, нарушений восприятия, приступов злости, кошмарных сновидений, галлюцинаций и особенно нарушений поведения. Пожилые пациенты наиболее склонны к развитию таких симптомов.
При непереносимости лактозы следует учесть, что капсула 5 мг содержит 67 мг лактозы, капсула 10 мг — 134 мг лактозы.
Использование в педиатрии
Данные о применении препарата детьми в возрасте до 18 лет
отсутствуют, поэтому пациентам данной возрастной группы залеплон не назначают.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Препарат ухудшает способность к вождению автотранспорта и выполнению других видов деятельности, т.к. оказывая седативное действие, может вызвать амнезию, снизить способность к концентрации внимания и мышечную силу. При недостаточной продолжительности сна наблюдается подобное снижение концентрации внимания. При выполнении умственной и физической деятельности, требующей повышенного внимания, пациент должен соблюдать особую осторожность.
Результаты экспериментальных исследований
В экспериментальных исследованиях при многократном введении залеплона крысам и собакам наблюдалось увеличение массы печени и надпочечников. Это отмечалось лишь при дозах, в несколько раз превосходивших максимальную терапевтическую дозу, и носило обратимый характер, т.е. не сопровождалось микроскопическими дегенеративными изменениями в печени и надпочечниках. Другие соединения, вступающие в связь с бензодиазепиновыми рецепторами, вызывали подобную реакцию. У собак в возрасте до полового созревания в ходе 3-месячных испытаний существенно уменьшилась масса простаты и яичек при дозах, в несколько раз превосходивших максимальную терапевтическую дозу. В 2-годичных испытаниях на крысах залеплон в дозе 20 мг/кг/сут не провоцировал развитие опухолевых образований. У мышей существенно возросло число доброкачественных опухолей печени при пероральном введении препарата в высоких дозах (≥100 мг/кг/сут) в ходе 65- и 104-недельных испытаний. Злокачественных новообразований не было обнаружено. Повышение частоты опухолевых изменений у мышей расценивается как адаптивный процесс. В целом, по данным доклинических исследований применение залеплона в рекомендованных дозах не представляет существенной опасности для человека.
Взаимодействия препарата Анданте
Прием алкоголя усиливает седативное действие залеплона. Одновременный прием антипсихотических (нейролептических), снотворных, анксиолитических/седативных, антидепрессивных, антиэпилептических, анестетических, седативных антигистаминных препаратов, наркотических анальгетиков усиливает седативный эффект залеплона. При одновременном применении с залеплоном возможно появление эйфорического эффекта наркотических анальгетиков, обусловливающего развитие зависимости. Циметидин как неспецифический ингибитор печеночных ферментов (альдегидоксидазы и CYP 3А4) повышает концентрацию залеплона в плазме крови на 85%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном назначении этих препаратов. Селективные блокаторы CYP 3А4 (кетоконазол, эритромицин) повышают концентрацию залеплона в плазме крови; больного следует предупредить об усилении седативного действия залеплона, однако коррекции дозы не требуется. Сильные индукторы печеночных ферментов (CYP 3А4), например рифампицин, карбамазепин, производные фенобарбитала могут на 1/4 снизить концентрацию залеплона в плазме крови и его эффективность. Залеплон не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина и варфарина, поэтому коррекции дозы этих препаратов не требуется. Ибупрофен не взаимодействует с залеплоном. При одновременном приеме в комбинации с другими известными ингибиторами CYР 3A4 возможно изменение концентрации залеплона в плазме крови.
Передозировка препарата Анданте, симптомы и лечение
Передозировка, как правило, не вызывает состояний, угрожающих жизни, если одновременно больной не принимал антидепрессанты или спиртные напитки. При передозировке следует исключить факт комбинированной интоксикации. Обычно при передозировке отмечают симптомы угнетения ЦНС, проявляющиеся сонливостью, комой. В случае незначительной передозировки возможны сонливость, спутанность сознания, летаргия, в более тяжелых случаях — атаксия, артериальная гипотензия, нарушение дыхания, реже — кома, очень редко — с летальным исходом. Если факт передозировки установлен в 1-й час после приема препарата, у больного, находящегося в сознании, следует вызвать рвоту. Пациенту, который находится без сознания, проводят промывание желудка, осуществляют поддержку функции респираторной системы. Мониторинг сердечной деятельности и дыхания проводят в отделении интенсивной терапии. В качестве антидота можно применять флумазенил. Клинический опыт, однако, не подтверждает эффективность флумазенила при передозировке залеплона.
Побочные действия
- Реакции со стороны пищеварения: рвота, абдоминальная боль, тошнота, диарея.
- Реакции со стороны нервной деятельности: слабость, головная боль, сонливость, антероградная амнезия, головокружение, депрессия, беспокойство, агрессивность, возбудимость, парестезии, кошмарные сновидения, приступы ярости, галлюцинации, нарушения поведения, психоз, появление физической зависимости даже при использовании в терапевтических дозах, синдром отмены, появление психической зависимости, тремор, атаксия, раздражительность, изменение восприятия. В особо тяжелых случаях возможно появление признаков аутоагрессии, эпилептических припадков, снижения слуха, деперсонализации, сверхчувствительности на световые, звуковые и иные физические раздражители.
- Аллергические реакции: сыпь на коже, зуд.
Противопоказания
- Ночные апноэ.
- Тяжелые формы печеночной недостаточности.
- Тяжелые формы дыхательной недостаточности.
- Тяжелая миастения.
- Беременность или лактация.
- Возраст менее 18 лет.
- Сенсибилизация к компонентам препарата.
Следует с осторожностью назначать Анданте при почечной или печеночной недостаточности, хронической дыхательной недостаточности, склонности к лекарственной зависимости, алкоголизме, депрессии.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
Снотворное средство из пиразоло-пиримидиновой группы, отличается по химической структуре от бензодиазепинов и иных снотворных средств. Селективно связывается с ω1-рецепторами бензодиазепина 1 типа.
Значительно снижает время засыпания, удлиняет время сна, не изменяет соотношения разных фаз сна. При использовании в рекомендованных дозах не вызывает толерантности. Оказывает седативное, слабое анксиолитическое, противосудорожное и системное миорелаксирующее действие.
Взаимодействует с бензодиазепиновыми рецепторами комплексов GABA А-типа. Это приводит к открытию ионоформных нейрональных каналов для молекул хлора, появлению гиперполяризации и стимуляции процессов торможения в головном мозгу.
Фармакокинетика
После употребления около 71% принятой дозы быстро абсорбируется из кишечника. Время наступления максимальной концентрации в крови — один час. Абсолютная биодоступность приближается к 30%. Концентрация в плазме дозозависима. Прием пищи тормозит время достижения наибольшей концентрации, не влияя на абсорбцию препарата.
Связывание с протеинами плазмы на 60%. Способен выводиться с грудным молоком. Трансформируется в печени с образованием неактивных производных. Период полувыведения залеплона составляет около 1 часа. Выделяется в виде неактивных производных почками (71%) и через кишечник (17%).
Особые указания
Больной должен быть предупрежден, что препарат не служит средством для длительной терапии и возможно появление синдрома отмены после окончания его применения. Курс приема ни в коем случае не должен превышать двух недель.
Препарат разрешен для использования у пациентов пожилого возраста.
После прекращения использования бензодиазепиноподобных препаратов есть возможность появления временных симптомов бессонницы, а также других сопутствующих реакций (тревога, изменение настроения, беспокойство).
В период использования Анданте советуется воздерживаться от управления мобильными механизмами.
