Возможности медикаментозной коррекции недостатка гормона роста у взрослых

Введение

Дети с установленным дефицитом гормона роста получают заместительную терапию рекомбинатным гормоном роста до совершеннолетия и достижения генетически прогнозируемого конечного роста. Несмотря на то, что основной спектр физиологических эффектов соматотропный гормон (СТГ) оказывает на организм в детском возрасте, а в последующем его выработка снижается, СТГ играет важную роль в нормальном функционировании органов и систем взрослого человека. В настоящее время в России разработана система оказания медицинской помощи детям с дефицитом гормона роста [1, 2], однако отсутствуют клинические рекомендации, посвященные диагностике и заместительной терапии СТГ-дефицита взрослых.

Первые исследования, посвященные лечению СТГ-дефицита у взрослых пациентов с гипопитуитаризмом, были опубликованы в 1989 г. [3, 4]. В Российской Федерации первый опыт применения человеческого гормона роста у взрослых пациентов с СТГ-дефицитом был опубликован в 2004 г. [5]. Клинические проявления заболевания у взрослых пациентов неспецифичны и в случаях приобретенного СТГ-дефицита часто маскируются проявлениями недостаточностей других тропных гормонов гипофиза, что затрудняет диагностику.

Целью данного обзора является обобщение современных данных по диагностике, лечению и системному влиянию заместительной терапии соматропином у взрослых пациентов с СТГ-дефицитом.

Гормон роста: норма в крови и способ проверить

Нормальная концентрация гормона роста в организме составляет 1-5 нг/мл. Пиковая концентрация достигает 10-20 и даже 45 нг/мл. Обычно пик секреции наступает каждые 3-5 часов. Наибольшая концентрация приходится на ночное время, примерно через 1 час после засыпания. С возрастом СТГ синтезируется все меньше, поэтому и приходится использовать дополнительные добавки.

Самый эффективный способ, как проверить гормон роста – сдать анализ крови. Практически в любой лаборатории, которые проводят исследования крови, можно сдать анализ на СТГ, а также ИГФ-1 – инсулиноподобный фактор роста 1, который способствует повышению естественного соматотропина.

Клинические проявления

Дефицит СТГ у взрослых характеризуется системными изменениями метаболизма при неспецифичных клинических проявлениях [6].

– Состав тела.

Увеличение массы жировой ткани, преимущественно за счет висцерального жира, уменьшение тощей массы [7–9], снижение объема внеклеточной жидкости и общей концентрации натрия [10].

– Физическая активность

. Снижение толерантности к физическим нагрузкам, уменьшение мышечной силы на фоне уменьшения количества мышечной ткани [11]. Нарушение терморегуляции [12].

– Сердечно-сосудистая система, липидный обмен и система свертывания крови

. Увеличение сердечно-сосудистого риска за счет дислипидемии, нарушений углеводного обмена и ускоренного развития атеросклероза. Уменьшение массы миокарда, нарушение проводимости, сократимости и ударного объема, снижение нагнетательной функции и фракции выброса, диастолическая дисфункция [13]. Дислипидемия вследствие повышения концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов [14]. Повышение активности фибриногена и ингибитора активаторов плазминогена 1-го типа (PAI-1) [15].

– Углеводный обмен

. Нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность [16].

– Костная система

. Уменьшение костной массы и минеральной плотности кости (МПК), повышение риска переломов [17–19].

– Качество жизни и когнитивные функции

. Снижение качества жизни: дезадаптация, сниженная самооценка, тревожность, апатия, депрессия, социальная изоляция [20].

Диагностика

Диагностика СТГ-дефицита взрослых сложна по ряду причин. Клинические проявления данного заболевания неспецифичны и потому имеют невысокую диагностическую ценность [21]. В физиологических условиях секреция СТГ имеет импульсный характер, на нее влияют возраст, пол и индекс массы тела, в связи с чем определение базальной концентрации СТГ не имеет диагностического значения [22]. Нормальные показатели ИРФ-1 сыворотки крови не исключают диагноз СТГ-дефицита. ИРФ-1, ИРФ-связывающий белок 3 (ИРФСБ-3) имеют ориентировочное значение для диагностики, поскольку показатели у пациентов с СТГ-дефицитом и здоровых людей могут частично совпадать [23].

В настоящее время общепринятым методом диагностики СТГ-дефицита взрослых являются стимуляционные пробы [22, 24], протоколы которых представлены в табл. 1.

Таблица 1. Этиология СТГ-дефицита взрослых [24]

Зарубежные клинические руководства рекомендуют проводить пробы только тем пациентам, у которых высока вероятность наличия заболевания, а заместительная гормональная терапия соматотропином будет способствовать улучшению метаболических параметров и качества жизни. Проведения провокационных проб не требуется при наличии одного из двух условий:

1. Наличие трех из четырех составляющих:

– значительный дефицит роста (<-3 SDS);

– как минимум одна дополнительная тропная недостаточность;

– низкая концентрация ИФР-1 в крови;

– врожденный дефект гипоталамо-гипофизарной области по данным МРТ: «триада» (гипоплазия аденогипофиза, эктопия нейрогипофиза, аплазия/гипоплазия ножки гипофиза);

– оперативное лечение опухоли гипоталамо-гипофизарной области в анамнезе;

– облучение области «голова–шея» в анамнезе.

2. Мутации генов, ассоциированных с развитием гипопитуитаризма: GH1, GHRHR

,
HESX1, LHX3, PROP1, POU1F1
[
PIT1
] и др. [22, 24, 25].

В табл. 2 представлены

Таблица 2. Стимуляционные пробы для диагностики СТГ-дефицита взрослых используемые в мире пороговые значения диагностических проб для диагностики СТГ дефицита у взрослых.

Проба с инсулиновой гипогликемией

Стимуляция секреции СТГ при гипогликемии была впервые описана в 1963 г. [26]. Данная проба считается «золотым стандартом» в диагностике СТГ-дефицита взрослых [22, 24], однако у нее имеется ряд недостатков. Требуется тщательное медицинское наблюдение для мониторинга потенциальных нежелательных явлений (судорожных приступов или потери сознания вследствие гипогликемии). Кроме того, в связи с наличием инсулинорезистентности у пациентов с ожирением, у данной категории может понадобиться использование более высоких доз инсулина (0,15–0,20 ЕД/кг массы тела), что увеличивает риск отсроченной гипогликемии [27]. Проба с инсулиновой гипогликемией противопоказана пожилым пациентам, лицам с высоким сердечно-сосудистым риском и эпилепсией. И хотя чувствительность пробы высока, отмечаются ограничения в ее воспроизводимости. Кроме того, вариабельность пиков секреции СТГ отмечалась у здоровых добровольцев в зависимости от времени проведения и в разные фазы менструального цикла [22].

В настоящее время в качестве диагностического значения стимулированной секреции СТГ при гипогликемии используется диапазон 3,0–5,0 нг/мл [22, 24].

Согласно зарубежным рекомендациям, при противопоказаниях к пробе с инсулиновой гипогликемией возможно проведение комбинированной пробы со стимуляцией соматолиберином и аргинином, однако, применение аргинина для диагностики СТГ-дефицита в РФ не зарегистрировано.

Проба с соматолиберином и аргинином

Проба с соматолиберином и аргинином, как и проба с инсулиновой гипогликемией, считается достаточно чувствительной и специфичной для диагностики СТГ-дефицита [28, 29], однако в настоящее время на фармацевтическом рынке отсутствует препарат соматолиберина.

Точность данной пробы определяется совместным применением двух стимулирующих веществ: соматолиберин стимулирует синтез и высвобождение СТГ гипофизом [30], а аргинин усиливает этот эффект путем подавления высвобождения соматостатина [31]. Концентрация СТГ на фоне стимуляции не зависит от пола и возраста, однако, результат зависит от ИМТ, в связи с чем используются три пороговых значения (табл. 3).

Таблица 3. Отрезные точки для диагностических проб по данным опубликованных клинических рекомендаций В связи с тем, что в ходе данной пробы стимулируется и гипофиз, и гипоталамус, при гипоталамическом генезе заболевания (например, после лучевой терапии) возможны ложноположительные результаты [32].

Проба с глюкагоном

В связи с тем, что основная альтернативная проба для диагностики недоступна, активно изучается возможность применения пробы с глюкагоном при противопоказаниях к пробе с инсулиновой гипогликемией.

Глюкагон – сильный стимулятор секреции СТГ, однако, механизм стимуляции остается неясным. Стимулирующий эффект более выражен при внутримышечном или подкожном введении по сравнению с внутривенным [33].

Достоинства пробы с глюкагоном – воспроизводимость и безопасность, на ее результаты не влияет пол и гипоталамический генез СТГ-дефицита. Недостатки – длительность пробы (3–4 ч) и необходимость внутримышечного введения глюкагона. Побочные эффекты пробы более выражены у пожилых пациентов: гипотония, гипогликемии и приступы эпилепсии [34]. Кроме того, имеется риск отсроченных гипогликемий, в связи с чем данная проба не вошла в рутинную клиническую практику.

В двух исследованиях сравнивались диагностические возможности пробы с глюкагоном и пробы с инсулиновой гипогликемией, группы пациентов и контроль были сопоставлены по полу и возрасту [35, 36]. В исследовании J. Gómez и соавт. группы пациентов были также сопоставлены по ИМТ, в данном исследовании выявлена обратная корреляция возраста и ИМТ с пиковыми концентрациями СТГ у здоровых добровольцев.

Изначально пороговым значением концентрации СТГ принималось 3,0 нг/мл. В дальнейших исследованиях выявлено, что использование такого значения приводит к гипердиагностике СТГ-дефицита [37]. Принимая это во внимание, рекомендации Американской ассоциации эндокринологов предлагают использовать пороговое значение 1,0 нг/мл для пациентов с ИМТ более 25 кг/м2. Авторы также отмечают, что для уточнения диагностической точности сниженного порогового значения необходимо проведение больших проспективных исследований среди пациентов с различным ИМТ и нарушениями углеводного обмена [22].

Секретагоги гормона роста

К данному классу относятся молекулы, проявляющие сильный дозозависимый и специфичный стимуляционный эффект на соматотрофы [38]. Они связываются с рецептором СТГ секретагога-1а (growth hormone secretagogue receptor 1a, GHS-R1a) в гипоталамусе и гипофизе. Естественным лигандом данного рецептора является грелин [39]. Другие агонисты его рецептора являются аналогами грелина: GHRP-2 (GH-releasing peptide-2, СТГ-рилизинг пептид-2), GHRP-6, гексарелин, все данные вещества вводятся парентерально. Также существуют аналоги грелина для перорального введения.

Достоинство секретагогов СТГ – возможность перорального приема [40]. Они устойчивы к протеолизу, так как многие представители являются небелковыми молекулами либо содержат D-изомеры аминокислот [41]. Недостаток – возможность получения ложноположительных результатов при гипоталамическом генезе СТГ-дефицита [42].

Проводились исследования, оценивающие диагностическую ценность проб с GHRP-6, GHRP-2 и комбинаций соматолиберина с гексарелином, пиридостигмином, аципимоксом, GHRP-6 в сравнении с пробой с инсулиновой гипогликемией [43–48].

В исследованиях теста с соматолиберином и GHRP-6 для диагностики СТГ-дефицита взрослых отмечена хорошая переносимость пробы (единственный побочный эффект – «приливы»), высокая чувствительность и воспроизводимость. GHRP-6 назначается внутривенно, пик ответа СТГ развивается на 15–30-й минуте – значительно раньше, чем при использовании других фармакологических стимуляторов. Пороговое значение для нормального ответа 20 нг/мл, для СТГ-дефицита 10 нг/мл [49, 50]. На результаты данного теста не влияют возраст, пол или избыточная масса тела, за исключением случаев, когда ИМТ превышает 35 кг/м2, – пороговое значение снижается до 5 нг/мл [51].

Пробу с GHRP-2 с 2006 г. используют в Японии, так как она безопасна и удобна, в качестве порогового значения используется концентрация СТГ 9 нг/мл. Пиковой концентрации СТГ после стимуляции достигает на 60-й минуте [52].

В исследовании, где в качестве стимулирующего агента использовался ацетилированный грелин, наиболее диагностически значимыми значениями концентрации СТГ для диагностики были 7,3 нг/млпри нормальной массе тела, 2,9 нг/мл при избыточной массе тела и 0,6 нг/мл при ожирении, диагностическая точность составила 89,3, 94,1 и 62,5% соответственно. Авторы делают вывод, что ожирение значительно снижает ответ СТГ на стимуляцию грелином, однако данная проба является надежным инструментом в диагностике у пациентов с нормальной и избыточной массой тела [53].

В настоящее время применение вышеуказанных методов в Российской Федерации невозможно, так как на рынке отсутствуют препараты соматолиберина и секретагогов СТГ.

Пероральный секретагог СТГ

В 2021 г. Food and Drugs Administration (FDA) одобрило применение мациморелина для диагностики СТГ-дефицита у взрослых [54].

Мациморелин – агонист GHS-R1a с высокой стабильностью, которая позволяет назначать его перорально. В исследовании I фазы у 36 здоровых добровольцев при пероральном приеме мациморелина отмечалось быстрое дозозависимое повышение концентрации препарата в плазме, пик концентрации достигался на 50–75-й минуте после приема. Дозозависимая стимуляция секреции СТГ соотносилась по времени с максимальной концентрацией препарата в плазме, повышение концентрации СТГ длилось около 120 мин после перорального приема или интрадуоденального введения. Препарат хорошо переносился, нежелательных явлений не выявлено [55].

В многоцентровом открытом исследовании сравнивали диагностическую ценность и безопасность мациморелина в сравнении с пробой соматолиберин + аргинин, среди взрослых пациентов с СТГ-дефицитом и здоровых добровольцев. Согласно ROC-анализу, оптимальная пороговая концентрация СТГ составила 2,7 нг/мл: чувствительность 82%, специфичность 92%, доля ошибок в распознавании 13%. Среди пациентов, которым назначали оба диагностических теста, диагностическая ценность методов была сопоставима. Пиковые концентрации СТГ обратно коррелировали с ИМТ в контрольной группе. При единственном заборе крови через 45 мин после приема мациморелина, при использовании пороговых значений, согласно ИМТ (6,8 нг/мл при ИМТ <30 кг/м2, 2,7 нг/мл при ИМТ ≥30 кг/м2) чувствительность пробы составила 90%, специфичность – 85%, доля ошибок в распознавании – 12,2% [56].

В 2021 г. опубликованы результаты многоцентрового, открытого, рандомизированного, двойного перекрестного исследования, целью которого было установить эффективность и безопасность применения однократного приема мациморелина в дозе 0,5 мг/кг для диагностики СТГ-дефицита взрослых, по сравнению с пробой с инсулиновой гипогликемией. Пациенты были поделены на три группы согласно вероятности наличия заболевания: высокой (n

=38), средней (
n
=37) и низкой (
n
=39), также подобрана группа здоровых добровольцев (
n
=25). При использовании в качестве «точки отсечения» значения концентрации СТГ 2,8 нг/мл для мациморелина и 5,1 нг/мл для пробы с инсулиновой гипогликемией, отрицательная согласованность составила 95,38% (95% ДИ 87–99%), положительная согласованность – 74,32% (95% ДИ 63–84%), чувствительность 87%, специфичность 96%. Воспроизводимость пробы с мациморелином составила 97% (
n
=33). В ходе вторичного анализа выявлено, что использование отрезной точки 5,1 нг/мл позволяет достигнуть отрицательной согласованности 94% (95% ДИ 85–98%), положительной согласованности 82% (95% ДИ 72–90%), чувствительности 92% и специфичности 96% [57].

В настоящее время не опубликовано результатов по безопасности и диагностической ценности данного теста у пациентов с морбидным ожирением. К наиболее частым побочным эффектам относятся искажение вкуса, головокружение, головная боль, утомляемость и нарушения работы желудочно-кишечного тракта (тошнота, голод и диарея). Следует избегать назначения совместно с препаратами, удлиняющими интервал QT, так как это может привести к развитию желудочковой тахикардии. CYP3A4 – основной фермент, метаболизирующий мациморелин, поэтому при применении совместно с препаратами, активирующими его, возможно получение ложноположительных результатов [54].

Стандартизация наборов для определения СТГ

Результаты стимулирующих проб трактуются согласно пороговым значениям концентраций, в связи с чем точность лабораторного определения СТГ крайне важна. Циркулирующий СТГ представлен различными изоформами и изомерами: в наибольшей доле присутствует вариант массой 22 кДа, также присутствуют молекулы меньшей массы. Моноклональные антитела способны специфично связываться с изоформами массой 22 кДа, но будут пропускать другие изоформы. Молекулы сходного с СТГ строения (плацентарный СТГ, пролактин), а также СТГ-связывающий белок (с которым связано около 50% циркулирующего СТГ) могут вступать в перекрестные реакции и влиять на точность измерения. Также существуют различия и несогласованность в калибровках, что ограничивает возможности сравнения пороговых значений в разных исследованиях. Кроме того, лаборатории могут использовать разные единицы измерения концентрации либо активности СТГ [58].

Для борьбы с данными ограничениями в настоящее время предложен единый калибровочный стандарт для СТГ – 98/574. Все производители наборов должны уточнять определяемые изоформы, специфичность используемых антител и наличие перекрестных реакций с СТГ-связывающим белком [59].

Протеомные биомаркеры СТГ-дефицита

На момент подачи статьи публикации по протеомным биомаркерам СТГ-дефицита взрослых отсутствовали. В 2021 г. опубликованы результаты исследования, в котором методом протеомного анализа нового поколения SWATH-MS исследовались циркулирующие белки у детей с СТГ-дефицитом в сравнении со здоровыми добровольцами. Обнаружено три белка, которые могут являться биомаркерами для неинвазивной диагностики СТГ-дефицита у детей: аполипопротеин A-IV, CFHR4 (complement factor H-related protein 4) и PBP (platelet basic protein) [60]. Вопрос исследования данных белков при СТГ-дефиците у взрослых остается открытым.

Полиморфизмы рецептора гормона роста

У человека ген рецептора гормона роста (r-СТГ) расположен на 5-й хромосоме. Ген состоит из девяти экзонов, кодирующих рецептор, и нескольких дополнительных экзонов в 5’ нетранслируемой области. Известны две основные изоформы r-СТГ, отличающиеся наличием (fl-GHR, full-length), либо отсутствием экзона 3 (d3-GHR, exon 3-deficient). Отсутствие экзона 3 приводит к потере 22 аминокислот во внеклеточном домене рецептора [61]. В настоящее время считается, что связывающая способность обеих изоформ одинакова. Изоформа d3 доминирует над fl, около 50% европейцев гетеро- или гомозиготны по d3 [62]. Носительство d3 ассоциировано с высоким ростом, более высокой чувствительностью к СТГ и является фактором долгожительства у мужчин [63].

У пациентов с генотипом fl/fl отмечался более выраженный ответ на введение соматропина после лечения в течение 1 нед, по сравнению с пациентами с аллелями d3 [64]. В другом исследовании с длительностью лечения 12 мес, повышение ИРФ-1 в ответ на терапию было достоверно большим в группе d3/d3. Различий по концентрации ИРФ-1 между группами fl/d3 и fl/fl не выявлено [65]. По данным S. Meyer и соавт., не выявлено достоверных различий концентрации ИРФ-1 на фоне терапии между носителями одного или двух аллелей d3 и генотипа fl/fl [66]. У взрослых пациентов с СТГ-дефицитом с аллелями d3 снижен риск переломов позвонков независимо от получения заместительной терапии СТГ [67].

Также опубликованы исследования, в которых между генотипами не обнаруживалось различий по клиническим проявлениям и нежелательным явлениям, качеству жизни, концентрациям ИРФ-1, составу тела и жировой массе [68–71].

Проведено два исследования, в которых оценивали влияние полиморфизмов r-СТГ на различные показатели на фоне заместительной терапии СТГ спустя 1 год и после 5 лет лечения. В исследовании Van der А. Klaauw и соавт. после первого года лечения в группе носителей d3 отмечалось более выраженное повышение ИФР-1 при одинаковых средних дозах соматотропина в группах. Среди носителей d3 общий холестерин снижался менее выраженно, а концентрация холестерина ЛПВП достигала более высоких значений по сравнению с fl/fl. Однако, через 5 лет данных различий между группами обнаружено не было [72]. По данным С. Giavoli и соавт., лечение соматропином нормализует концентрацию ИРФ-1 и снижает процентную долю жировой массы после 1 года и после 5 лет лечения, независимо от присутствия аллеля d3. После одного года лечения в группах носителей d3 отмечалось повышение концентрации холестерина ЛПВП, после пяти лет – снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП. При исходно одинаковой распространенности нарушений углеводного обмена через 5 лет после лечения в группе fl/fl она снизилась, а в группах носителей d3 двукратно увеличилась [73].

В настоящее время данные по влиянию полиморфизма r-СТГ на клиническую картину СТГ-дефицита взрослых малочисленны, а имеющиеся публикации по взаимоотношениям носительства аллели d3 и ответа на заместительную терапию противоречивы.

«Тестостерон — гормон очень коварный»: интервью эндокринолога

Мы продолжаем серию встреч с выдающимися отечественными врачами. Сегодня — обстоятельный разговор о нашей эндокринной системе в целом и «любимом» мужском гормоне тестостероне в частности с директором Клиники эндокринологии Первого МГМУ им. Сеченова Валерием Фадеевым.

Мы знаем, что эндокринология — это про гормоны, часто слышим «проверь щитовидку». С другой стороны, многие довольно слабо себе представляют, как связана деятельность щитовидной железы с повседневным функционированием организма, в частности мужского.

Между функционированием женской и мужской эндокринных систем разница очень большая, при том что набор гормонов у мужчин и у женщин одинаковый. Разница — в количестве и в характере секреции. Существенная часть гормонов в женском организме вырабатывается циклически, а в мужском — тонически, то есть непрерывно, без месячной цикличности. На такую «мужскую» выработку гормонов гипоталамо-гипофизарную систему человека настраивает появление определенного количества тестостерона при развитии плода, с момента оплодотворения до рождения ребенка.

Про тестостерон, который очень интересует наших читателей, я расспрошу вас особенно подробно. Но начнем, если можно, с азов — с функций щитовидной железы.

Гормоны щитовидной железы по своему происхождению — наиболее древние, они регулируют самые базовые функции клетки. Причем каждой клетки. Точнее, регулируют процессы окисления и потребления клеткой кислорода. Наш организм можно сравнить с печкой, в которой горит огонь. Мы подбрасываем туда дрова — то, что мы едим. Для того чтобы огонь не погас, нужен кислород. В печке есть заслонка, и с ее помощью мы можем сделать пламя посильнее — открыв пошире, а можем пригасить — оставим маленькую щелочку, и огонек будет тлеть. Функция гормонов щитовидной железы и состоит в управлении заслонкой, точнее — интенсивностью окисления, горения, в результате которого образуется тепло — та энергия, которая нужна каждой клетке.

Откуда мы вообще узнали, что в нашем организме существуют гормоны?

До появления понятия «гормон» речь шла о так называемых гуморальных факторах. Еще в XIV веке китайцы связывали с ними вторичные половые признаки: медики того времени говорят о том, что «внешним проявлением могущества мужского семени является борода», «борода имеет отношение к почкам и яичкам». В середине XIX века немецкий профессор Бертольд проводил опыты: петуха кастрировали, в результате чего у него происходил регресс вторичного полового признака — гребешка. После этого петушкам вводился экстракт удаленных семенников, и гребешок восстанавливался. Это и были первые опыты, связанные с тестостероном. Само понятие «гормон» появилось позже, в начале XX века, и с тех пор его толкование претерпело многочисленные трансформации.

Эндокринология сформировалась как область медицины, занимающаяся только гормонами?

Да, классическая эндокринология касается семи анатомически выделенных эндокринных желез: щитовидная, околощитовидная, гипофиз, поджелудочная железа, кора надпочечников, яички и яичники, эпифиз. Это эндокринные железы, выделяющие гормоны. Собственно, название «эндокринология» переводится как «наука о том, что выделяется внутрь», — она изучает химические вещества, выделяющиеся этими железами в кровь и регулирующие функции многих клеток.

Расскажите о взаимодействии нервной и эндокринной систем.

Сравнение нервной системы с эндокринной похоже на сравнение телефона и радио. Нервная система — это телефон: провода-нервы, которые идут от головного мозга и передают информацию в конкретную точку. Гормональная железа вырабатывает информацию, которая через кровь разносится очень многим — как радио, которое вещает из одной точки, но его слышат все. То есть импульс эндокринной системы — это громкая связь. При сбое в нервной системе перестает работать только то, что приводится в действие этим нервом, — одна мышца: как если перебить телефонный провод, не будет работать только телефон. А если сломается радиостанция — сообщения не услышит никто. То есть патология эндокринной системы полисистемна — это патология сразу многих структур. Пример — гормоны той же щитовидной железы, которые действуют практически на все клетки нашего организма. В нашей клетке все энергозависимо — все ферментные системы, все их функционирование, поскольку в каждой клетке есть АТФ, аденозинтрифосфат — наша батарейка. И интенсивность производства энергии в ней регулируют гормоны щитовидной железы.

Должен ли молодой мужчина, которого ничего не беспокоит, однажды профилактически посетить эндокринолога?

Превентивная медицина вообще вещь достаточно противоречивая. Бытующая в обывательской среде концепция «чем больше обследуешься, тем лучше» — в корне не верна. В современном мире лишние обследования могут нанести не меньший вред, чем их отсутствие, в том числе и потому, что их интерпретация очень сложна. На ультразвуке в щитовидной железе видны структуры в один миллиметр. И они могут произвести больше шума, не приведя ни к каким последствиям. О превентивной эндокринологии можно говорить, прежде всего, в связи с уровнем сахара в крови. Если речь идет о мужчине с избыточным весом, сахар желательно контролировать лет с 20–25 — как минимум раз в несколько лет. Делать это нужно и в том случае, если родители были больны диабетом или имели сердечно-сосудистую патологию.

Заболевания эндокринной системы наследуются?

Наследуется склонность. Это так называемые мультифакториальные заболевания — есть некоторая предрасположенность, которая может реализоваться, а может и нет. Если у человека склонность к диабету, но он при этом не набирает лишний вес, он может и не заболеть. То есть факторы среды, в частности пищевой, могут способствовать реализации фактора генетического. Тридцать лет назад диабет второго типа мы называли возрастным, а сегодня он встречается даже у детей. К сожалению, мы сплошь и рядом видим диабет у 25-летних пациентов с ожирением. Кстати, важно сказать, что есть очевидная связь ожирения и снижения функции яичек. При выраженном ожирении снижается уровень тестостерона. Дело в том, что жировая ткань является местом обмена половых гормонов, при ожирении у мужчины происходит изменение баланса эстрогенов и тестостерона. Это приводит к подавлению гипофизарной регуляции яичек и снижению выработки тестостерона.

С чем к эндокринологу обычно обращаются молодые мужчины?

У мужчин в возрасте 20–30 лет эндокринная патология встречается относительно нечасто — почти в десять раз реже, чем у женщин. Но если уж у мужчины в молодом возрасте развивается, допустим, Базедова болезнь, то она протекает значительно тяжелее и с худшим прогнозом. Почему? Сложно сказать, четко доказанных объяснений нет. Но повторюсь еще раз — в молодом возрасте патология щитовидной железы мужчин встречается нечасто. Наибольшую проблему представляет снижение ее функций, которое встречается у мужчин после 40 лет. Симптомы этого расстройства очень неспецифичны: речь может идти о, скажем так, непонятно плохом самочувствии — общий упадок сил, вялость, усталость, снижение мышечного тонуса, потенции, полового влечения, эректильная дисфункция, то есть какая-то неспецифика, которая потенциально может быть фоном или шлейфом любого заболевания. В госпитальной выборке, как мы ее называем, если пациент пришел к врачу и есть набор этих факторов без явного сопутствующего заболевания, а тем более при его наличии, — лучше проверить функцию щитовидной железы.

Какие методы сегодня для этого используются?

Берется кровь из вены и определяется один показатель — ТТГ, тиреотропный гормон гипофиза. Его уровень позволяет более чем точно оценить работу щитовидной железы. Проблемы с этим гормоном чаще встречаются у женщин, но и для мужчин это не редкость.

Получается, что с точки зрения гормональной системы мужчины больше защищены природой?

Да, вот только живут они в среднем лет на двадцать меньше. На самом деле, природой защищена женщина — и с позиции эндокринной системы тоже. На ней все-таки лежит задача воспроизводства, тогда как биологическое значение мужчины, выполнившего копулятивную функцию, на этом практически закончено.

Коли вы вспомнили копулятивную функцию, давайте поговорим про тестостерон, который так всех волнует.

Тестостерон — гормон очень интересный, можно сказать, коварный. На дворе XXI век, а понимания способов его точного определения до сих пор нет — все методики имеют изъяны. Измерение уровня гормонов проводятся иммунометрическими методами, то есть при помощи антител. Тестостерон — стероидный гормон, очень маленький по структуре; размер антитела в энное количество раз больше. То есть цифирь тестостерона — дело очень тонкое. Ее надо уметь интерпретировать в зависимости от ситуации, в комплексе с другими гормонами, с гонадотропинами — гормонами передней доли гипофиза. Поэтому бытующее мнение о том, что если тебе в лаборатории выдали огромную цифру тестостерона, значит ты супермужик, — ошибочно. Вообще, это часть мифа о том, что эндокринология — какая-то приставка к гормональной лаборатории: мы тут сидим, отправляем всех на гормональные исследования, получаем цифирь — и ставим диагноз. Абсолютная ерунда.

В чем основная задача эндокринологии?

Это клиническая дисциплина, такая же как, допустим, кардиология. И интерпретация лабораторных тестов зачастую находится на последнем этапе наших рассуждений. У кардиолога тоже есть эхокардиограмма: она может быть в полном порядке, а человек при этом имеет целый букет проблем. То же самое можно сказать и в отношении гормонов: если бы диагноз можно было поставить по цифре, я тут был бы не нужен. Можно посадить лаборантку, чтобы прямо на бланке результатов гормонального исследования ставить диагнозы и выписывать назначения.

Давайте проследим процесс жизни тестостерона в контексте взросления мужского организма.

Давайте. Пубертат и раннее развитие опустим — там очень сложные, я бы даже сказал, витиеватые процессы взаимоотношения гормонов коры надпочечников и яичек, что вряд ли интересно вашим читателям. К 20 годам показатели выработки тестостерона достигают пиковых значений, а лет с 30 медленно-медленно, у всех по-разному, но в целом совершенно закономерно, они начинают снижаться. Тестостерон вырабатывается в яичках, но глубокое заблуждение — считать его гормоном, созданным природой только для эрекции. Эректильная функция может быть совершенно нормальной даже при низком тестостероне, а вот половое влечение, желание, либидо — называйте как хотите, — скорее всего, будет снижено. Тестостерон — это анаболик мужского организма, он делает практически все то, что отличает мужчину от женщины, он способствует развитию не только половой, но и мышечной системы, мозга, даже продукции эритроцитов. Без него мужчина превращается в евнуха — тонкий голосок, отсутствие оволосения, дряблая мышечная система, ожирение, животик. Но в возрасте ваших читателей дефицит тестостерона встречается достаточно редко. Если взять сто процентов мужчин в возрасте 20–30 лет с нарушением эрекции, то, наверное, у процентов 90–95 — это проблема психогенная. Ведь у эректильной функции очень много составляющих, прежде всего, головной мозг, система очень сложная. И чаще всего она дает сбой при разного рода нарушениях: детские страхи, комплексы, неврозы, личностные расстройства, отношения между партнерами, вот это вот все. А реальный дефицит тестостерона, скорее, смотрит в сторону возраста «50 плюс». И вот там как раз на эту тему возникает множество спекуляций.

Происки фармы?

Отчасти да. Отчасти — лобби тех, кто занимается эректильной дисфункцией, раздувает эту тематику. И за рубежом, и у нас есть «специалисты», готовые пришить дефицит тестостерона буквально каждому, обвиняя в этом дефиците практически все мужские болезни, включая ожирение. Чуть ли не диабет лечат тестостероном. Ведь что такое дефицит? Цифра ниже нормы. А это понятие весьма относительное, особенно для гормонов. Тот случай, когда слово «норма» надо поставить в большие кавычки. Нет нормы, есть референс, а это понятие статистическое: взяли, условно говоря, сто здоровых мужчин в возрасте 20–30 лет, посмотрели тестостерон, вывели среднее, убрали купол Гаусса и получили две цифры.

При этом есть особенности популяции расовые, региональные, возрастные…

Вот-вот, возрастные. И здесь можно спекулировать до бесконечности. Сдвинул рамку считывания и сказал: «У тебя дефицит…»

«…прими таблетку».

Да, «прими таблетку». Исследований, которые изучали назначение тестостерона мужчинам более старшего возраста, во-первых, не так много, во-вторых, они не такие длительные. Часть из них имела результаты позитивные, часть — негативные с позиции сердечно-сосудистого риска.

Значит, искусственное повышение уровня тестостерона влечет за собой риск кардиологических проблем?

Однозначно я ответить не могу. Но результаты исследований в этом смысле противоречивы. Есть цифра, четко показывающая дефицит тестостерона, тогда его назначение имеет позитивные последствия. Но если взять, как мы ее называем, «серую» зону, когда кто-то считает это значение дефицитом, а кто-то — нет, здесь это назначение чаще всего не приводит ни к каким результатам. Ведь гормоны — часть большой интегральной системы внутри человека. Человек, к сожалению, смертен, и с этим пока никто ничего поделать не может. Человек стареет, и стареют все его системы, в том числе эндокринная, интегрально подстраиваясь под тот или иной возраст. А если вы начинаете в возрасте 60 лет искусственно при помощи таблеток устраивать себе 18, вы вызываете конфликт систем. Ведь не зря в Ветхом Завете сказано: «Никто не вливает молодого вина в мехи ветхие; а иначе молодое вино прорвет мехи, и само вытечет, и мехи пропадут». Понимаете, гормон — системно действующий активный элемент. Если вы ввели в системный кровоток тестостерон, он подействовал не только на ваш член: он подействовал на мозг, на сердце, на сосуды, на печень — на все! Значит, последствия тоже могут быть системными.

И непредсказуемыми?

Ну, если кто-то хочет экспериментировать и готов, как в «Египетских ночах», за один половой акт получить какой-нибудь инсульт — это его выбор. Но уж во всяком случае не стоит делать этого в 20–30 лет. Если в этом возрасте есть сексуальные проблемы — не грешите сразу на низкий тестостерон. Да, такое случается, но крайне редко, и тогда это серьезное нарушение. Но часто в такой ситуации хватаются за пограничные результаты, когда назначение тестостерона — просто удобный для врача выход.

Чем опасно подобное назначение?

Есть аспект, в котором мужской организм более нежен, чем женский, — я говорю о продуцировании сперматозоидов. Назначение тестостерона извне его подавляет. Вообще, стоит человеку переболеть хотя бы сильным насморком с температурой — сперматогенез на какое-то время будет подавлен. Природа так устроила: больной самец не должен оплодотворять самок. Даже не надо насморка: допустим, мужчина замотан на работе, нервничает, не высыпается ночами — у него в этой ситуации будет низкий тестостерон просто за счет общего упадка сил. Даже в молодом возрасте. Мы в нашей клинике экспериментировали: у пациентов с сахарным диабетом смотрели тестостерон при госпитализации, а потом — через две недели, после того как он у нас полежал. Во-первых, мужик выспался. Во-вторых, мы привели в порядок какие-то общие показатели. И через две недели у него тестостерон уже в норме! Однократному определению тестостерона верить вообще нельзя. И когда начинают оценивать спермограмму у мужчины, который болен каким-то хроническим заболеванием, некомпенсированным, — это тоже абсурд. Первым делом надо его вылечить. Привести его в нормальное состояние, а потом оценивать работу половой системы. Либо он в запое…

Вот тоже интересная тема — алкоголь и мужской гормональный фон. На самом ли деле виски снижает уровень сахара в крови?

Любой этанол, любой этиловый спирт потенциально блокирует производство печенью глюкозы, и на какое-то время действительно может уровень сахара снизить. Но лечить диабет алкоголем я не рекомендую — неважно, виски это, водка или текила.

А как же заветные 40 миллиграммов в день, которые разрешены даже кардиологами?

40 миллиграммов можно — конечно, при условии, что человек готов на этом остановиться. Алкоголь — универсальный транквилизатор, и в современном мире играет в том числе позитивную роль, помогая человеку в состоянии хронического стресса этот стресс снять. Хронический стресс, кстати, на половую функцию тоже влияет плохо. Так что никто не против алкоголя в малых количествах, чтобы уменьшить напряжение. Но в больших — он наносит только вред, нарушает эрекцию и эякуляцию. Вы спрашиваете о связи с функциями щитовидной железы — на нее алкоголь впрямую не влияет. А на половую функцию — только негативно.

Вы говорите о фертильности?

Именно. У хронических алкоголиков работа яичка нарушена капитально. На фоне интоксикации снижается выработка тестостерона и нарушается сперматогенез, это доказано. И если речь о фертильности, на сегодняшний день нет практически никаких лекарственных средств, влияющих на сперматогенез. Это до такой степени тонкий и сложный процесс, что мы пока не научились в него вмешиваться. У женщины можно простимулировать овуляцию, чтобы получить яйцеклетку, а вот если у мужчины поражен сперматогенный эпителий, методов лечения нет.

Что именно негативно влияет на функцию этого эпителия?

Эпителий вырабатывает сперматозоиды. И влияют на этот процесс многие факторы, в том числе и собственный тестостерон. Клетки, которые продуцируют его в яичке, находятся рядом и влияют друг на друга: клетки Сертоли, клетки Лейдига, образующие сперматогенный эпителий, связаны в локальную регуляцию. Плюс на продукцию тестостерона и на продукцию сперматозоидов в яичке влияют гормоны гипофиза. Так что этот эпителий достаточно чувствителен к токсическим влияниям.

К любым, не только к алкоголю?

Разумеется. Вот простой пример: допустим, не дай бог, если речь идет о злокачественных опухолях, по поводу которых назначается химиотерапия, практически первое, что страдает, — именно сперматогенный эпителий. Потому что убиваются делящиеся клетки. Так что молодым пациентам перед назначением противоопухолевой химиотерапии рекомендуют криоконсервацию спермы.

Давайте продолжим наш эндокринологический ликбез. Что важно знать о работе гипофиза и гипоталамуса?

Мы говорим, скорее, о работе гипоталамо-гипофизарной системы. Ядра гипоталамуса — это ядра нервной системы, которые продуцируют гуморальные факторы. Это, как правило, очень небольшие молекулы, состоящие из нескольких аминокислот, которые по очень коротеньким сосудам попадают в гипофиз и там стимулируют выработку гормонов гипофиза. Гипофиз — это такой дирижер, ключевая регуляторная структура многих элементов эндокринной системы. А значит, от него зависит половая функция, работа щитовидной железы, надпочечников, выработка пролактина, выработка гормона роста и целый ряд других факторов.

В том числе обмен веществ?

Знаете, эндокринологи слегка впадают в ступор, когда слышат выражения «нарушен обмен веществ» или, скажем, «гормональный фон». Жизнь человека — это и есть обмен веществ, и в нем участвует все, включая глаза, зубы, волосы, уши и ногти.

Не будем впадать в ступор, вернемся к гипоталамусу.

Гипоталамус осуществляет взаимосвязь нервной и эндокринной систем. Эти системы взаимосвязаны, они функционируют вместе. Но, возвращаясь к началу разговора, нервные системы — это быстрая регуляция, как звонок по телефону: пришел импульс, и мышцы мгновенно сократились. Гуморальная система, включающая выработку гормонов, это более медленная базальная регуляция, осуществляющая фундаментальные жизненные процессы. Здесь надо вспомнить эволюцию, развитие животного мира: началось-то все не с нервов, а с того, что была какая-то плазма, в которой циркулировали некие вещества.

Я чувствую здесь отголоски старого междисциплинарного спора…

Нет, нет. Нервная система, конечно, тоже важна. Просто мы сегодня много говорили, к примеру, о фертильности, о половой функции. Это не простое сокращение мышцы, это комплексный процесс, растянутый во времени, который регулируется именно взаимоотношениями гормонов. Не может нерв протянуться от мозга к яичку и способствовать выработке сперматозоидов, понимаете? Это было бы слишком круто. И гипоталамус как раз отвечает за интегративное взаимодействие нервных влияний.

Как мужская эндокринная система реагирует на физические нагрузки и топливо, которым эти нагрузки искусственно подпитываются? Я говорю о спортивном питании.

Если вам уже за 30, то, наверное, вы ходите в спортзал за здоровьем, а не для того чтобы превратить себя в шкаф мышц и девушек соблазнять. В 18 лет можно, конечно, думать, что женщине нужна ваша мышечная масса, но в принципе это глупость абсолютная и в 99% процентах случаев не сработает. Если вы ставите себе задачу соблазнить максимум женщин, надо больше усилий тратить на развитие мозга. А в спортзале — думать о сосудах, мышцах и о какой-то гармонии. Теперь к вопросу о спортивном питании и энергетиках. Я отношусь к ним резко отрицательно. Не хочу никого пугать, но мне пришлось быть свидетелем летальной миокардиодистрофии на фоне приема большого количества энергетиков. А что касается гормонов и, в частности, того же тестостерона, — к сожалению, боюсь, нам с вами уже не переломить стереотипы, которые сложились в этих спортивных залах. Нам не объяснить, что баловство с тестостероном приведет к тому, что к тому моменту, когда такой парень встретит свою единственную, у него от сперматогенного эпителия ничего не останется. Я сам посещаю фитнес-клуб и нередко оказываюсь свидетелем бесед молодых людей на, скажем так, медицинские темы. То, что я слышу, не просто дико — у меня даже не хватает слов это описать: «Сейчас я на андрогенах, потом высушиваюсь, потом добавляю трийодтиронин…» Надо отметить, что чаще всего на эти темы рассуждают люди со, скажем так, не очень высокой интеллектуальной планкой.

Что-что он добавляет?

Трийодтиронин — гормон щитовидной железы. А дальше с видом абсолютного знатока, но с ошибками в базовых понятиях такой человек начинает давать другому человеку рекомендации. При этом речь идет об очень серьезных гормональных препаратах… Настоящий паноптикум, причем с риском для здоровья. Что касается потребления большого количества протеинов, то это прежде всего нефизиологично, это большая нагрузка на почки. У меня очень много пациентов из бывших серьезных спортсменов и тех, кто служил в спецназе. При их физических нагрузках прием каких-то препаратов и специального питания — не развлекуха, не способ девушку соблазнить, а часть тяжелейшей работы с гипернагрузками. Так вот, как правило, эти люди имеют целый букет эндокринных и сердечно-сосудистых заболеваний. С возрастом многие из них приобретают ожирение, гипертонию, сахарный диабет.

Расскажите, пожалуйста, про антивозрастную эндокрино­логию, про модную нынче возрастную гормонотерапию.

В силу развития в последние годы антиэйджинговой индустрии большинство профессиональных эндокринологических ассоциаций вынуждены были издать нормативные документы по гормонотерапии: клинические рекомендации по лечению гипотиреоза, гипогонадизма, дефицита гормона роста. Наша профессиональная позиция однозначна: гормонотерапия показана только и исключительно в ситуации дефицита гормона. Но существует мощнейшее антиэйджинговое лобби, непрофессиональные парамедицинские и прочие маргинальные ассоциации. Я присутствовал на их конференциях: с точки зрени­я профессиональных клиницистов-эндокринологов то, что там происходит, иногда выглядит диковато. Баловство в нашей сфере, как, впрочем, и в любой, кончается плохо. Гормон роста, допустим, которым балуются для омоложения, — это ростовой фактор, от него размножаются клетки, а значит, мы легко можем вырастить себе опухоль. Опасность в том, что антиэйджинг-индустрия находится в неконтролируемом поле: им не нужна статистика, не нужны проспективные исследования, они живут вне медицинской идеологии.

То есть начинать омолаживаться с помощью гормонотерапии — это, в общем, серьезный риск.

Омолаживаться нужно в молодости. Наша регуляторная система устроена слишком сложно, чтобы введением в нее того или иного элемента можно было запустить какие-то процессы в обратную сторону. Мы сегодня перечислили классические гормоны, а ведь помимо них есть еще сотни две, и все они участвуют в работе организма. «Гормон», кстати, происходит не от слова «гармония», как многие думают, а от слова hormao — «привожу в действие». И все эти действия должны быть, скажем так, пропорциональны друг другу. Повторюсь: гормон действует на очень много структур сразу, он попадает в системный кровоток и доносится до всех клеток. Мы определили какую-то одну его функцию, но есть еще десяток, о которых мы не знаем. Вот у нерва, допустим, одна функция — иннервация мышц, а гормон — нечто более сложное. Периодически всплывает какой-то один из его эффектов, и начинается: «Вот это гормон того-то». Почти каждый гормон в свое время называли гормоном молодости. Есть эпизоды их популярности: то у нас популярен тестостерон, то пролактин, то тироксин. То вдруг гормоном молодости объявляют дегидроэпиандростерон — это андроген надпочечников: одно время в США его можно было купить в любой аптеке безо всякого рецепта.

Что в целом должен делать молодой мужчина для того, чтобы сохранить свою эндокринную систему?

Для начала, как это ни удивительно, помнить о простой вещи: соль должна быть с йодом. Когда ваша жена или девушка идет в магазин, попросите ее не тратить деньги на разные японские и гималайские выкрутасы, а покупать нашу отечественную соль, где на пачке написано «йодированная». Ее эффективность абсолютно доказана — она решает проблему йодного дефицита, предотвращает развитие зоба и приносит много еще пользы. Женщинам это еще важнее, но мужчинам тоже нужно следить, чтобы в организм поступало достаточно йода. Это относительно щитовидной железы. Что касается сахарного диабета, понятно, что болезнь связана с наследственной предрасположенностью, но мы должны помнить о прямой ее связи с избытком веса: живот не просто мешает завязать шнурки, но и влияет на наше общее состояние и сердечно-сосудистую систему. Дальше — половая функция. Мужчине дан сперматогенный эпителий, один на всю жизнь, и надо его беречь. Качество спермы в 20 лет и в 60 различается очень сильно: на нем отражается все, что на нас обрушивается, — от головы и нервов до окружающей среды, не говоря уже о любых интоксикациях, особенно хронических. Так что, как видите, ничего, выходящего за понятия здорового образа жизни я порекомендовать не могу, хотя этот термин и попахивает чем-то архаическим. Нужна физическая активность, и крайне желательно — без употребления разных стимулирующих средств. Когда тебе двадцать, кажется, что можно впихивать в себя любую гадость. Но проходит десяток-другой лет, и мы понимаем, что жизнь не бесконечна. А тут как раз на нас сваливаются результаты всех наших юношеских экспериментов… Ваш покорный слуга знаете сколько учился, пока начал что-то вводить пациентам в организм? Чтобы назначить гормон, я окончил шесть лет вуза, два года ординатуры, аспирантуру, защитил несколько диссертаций, и поверьте, до сих пор все проверяю, перепроверяю и взвешиваю. Никогда не назначаю гормоны при первом визите пациента, предлагаю обследоваться в динамике и только тогда принимаю какое-то решение. А когда с гормонами начинают баловаться мальчики в фитнес-клубах, это дикость. На мой взгляд, здесь проявляется определенная ущербность, мужские комплексы, которые пытаются компенсировать накачкой мышц. Так что в этом смысле я рекомендовал бы для начала задуматься о том, что происходит с вашей головой, а не с тестостероном.

Ссылка на публикацию: MensHealth

Лечение

Определение показаний к заместительной терапии

Целесообразность заместительной терапии СТГ-дефицита взрослых определяется предполагаемой пользой для каждого конкретного пациента. С наибольшей вероятностью пользу от лечения будут получать пациенты с выраженным СТГ-дефицитом, подтвержденным с помощью стимуляционных проб и низкой сывороточной концентрацией ИРФ-1. Клиническими проявлениями, указывающими на необходимость лечения, являются остеопения, повышенный сердечно-сосудистый риск, а также сниженное качество жизни, которое необходимо подтвердить валидизированными опросниками для данного заболевания [74].

Важной категорией являются пациенты, достигшие целевого роста на фоне заместительной терапии и переходящие под наблюдение взрослого эндокринолога. У таких пациентов полное созревание костной и мышечной систем может продолжаться в течение последующих 10 лет [75–77]. На фоне отмены соматропина после достижения целевого роста отмечалось ухудшение показателей липидного обмена, состава тела и качества жизни [76, 78, 79]. После достижения конечного роста необходимо проводить редиагностику СТГ-дефицита, через 1–3 мес после перерыва в лечении соматропином (табл. 4).

Таблица 4. Ре-диагностика СТГ-дефицита после достижения конечного роста

Негативные клинические проявления СТГ-дефицита и положительное действие заместительной терапии соматотропином распространяется и на пациентов старше 65 лет [80]. Несмотря на известный факт снижения секреции СТГ с возрастом, диагностические пробы позволяют разграничить физиологическое снижение от патологического, обусловленного СТГ-дефицитом [81]. Таким образом, к пожилым пациентам применяются те же критерии, что и к другим возрастным категориям. Однако, для таких пациентов необходимо выбирать более низкую стартовую дозировку, о чем подробнее будет написано ниже.

Начало лечения и подбор дозировок

Лечение СТГ-дефицита у взрослых рекомендуется начинать с низких доз (0,2−0,4 мг/сут подкожно), это позволяет снизить вероятность развития побочных эффектов [82]. Титровать дозу рекомендуется с интервалом 6–8 нед, в зависимости от клинического ответа и концентрации ИРФ-1, которую рекомендуется поддерживать в верхней половине референсного диапазона. У пациентов моложе 30 лет рекомендуется выбирать большую стартовую дозу (0,4–0,5 мг/сут), а у пожилых (старше 60 лет) – меньшую (0,1–0,2 мг/сут), чтобы минимизировать риск развития побочных эффектов, поскольку с возрастом отмечается физиологическое снижение потребности в соматотропине. Женщинам, получающим заместительную терапию пероральными эстроген-содержащими препаратами, требуется бо́льшая доза соматропина, поскольку пероральные препараты ингибируют синтез и секрецию ИРФ-1 печенью [83]. При применении трансдермальных форм эстрогенов коррекции доз соматотропина, как правило, не требуется.

После подбора стабильной дозировки анализ крови на ИРФ-1 и оценку на предмет побочных эффектов рекомендуется проводить каждые 6 мес, анализ липидного профиля и глюкозы плазмы натощак – каждые 12 мес или сразу после повышения дозы соматотропина. Физикальное обследование с измерением АД, веса, окружности талии и ИМТ рекомендуется проводить ежегодно и на каждом визите. Если по данным впервые проведенной рентгеновской денситометрии выявлено снижение МПК, повторное исследование проводится 1 раз в 2 года. Также для оценки качества жизни рекомендуется ежегодное заполнение соответствующих опросников.

Максимальная длительность лечения в настоящее время не определена. Однако в случае, если эффекта от лечения нет в течение 1 года, необходимо решить вопрос об отмене соматотропина [24].

Побочные эффекты

Основные побочные эффекты заместительной терапии обусловлены изменением имеющихся при СТГ-дефиците нарушений водно-электролитного обмена либо задержкой жидкости при передозировке препарата: артралгии, скованность суставов, миалгии, парестезии и периферические отеки. Такие побочные эффекты быстро регрессируют при снижении дозы соматотропина. Поскольку ранее начальная доза подбиралась по массе тела, побочные эффекты встречались чаще, чем при титрации дозы начиная с минимальной.

К очень редким побочным эффектам относятся доброкачественная внутричерепная гипертензия (ДВГ) и макулярный отек. Распространенность ДВГ в популяции детей, получающих терапию соматотропином, приблизительно в 100 раз больше, чем в здоровой популяции [84]. В литературе есть только одно описание ДВГ как побочного эффекта заместительной терапии СТГ-дефицита у взрослого пациента [85]. Описано 2 случая макулярного отека у пациентов без сахарного диабета: у девочки 11 лет, получавшей терапию соматотропином по поводу синдрома Шерешевского–Тернера, и у взрослого пациента 31 года с травматическим повреждением гипоталамо-гипофизарной области. В обоих случаях побочный эффект развился на фоне увеличения дозы соматотропина [86].

Влияние на заместительную терапию других недостаточностей

СТГ ингибирует 11-β-гидроксистероиддегидрогеназу 1-го типа и способствует большему синтезу кортизона и снижению синтеза кортизола. Необходимо внимательное наблюдение за пациентами с надпочечниковой недостаточностью (НН) при начале лечения соматотропином, поскольку возможно развитие клинической картины НН и повышение риска декомпенсации даже при легких инфекционных заболеваниях [87]. Кроме того, у пациентов с субклиническим гипокортицизмом после начала терапии соматропином возможна манифестация клинических проявлений НН.

При назначении соматропина пациентам без вторичного гипотиреоза наблюдается снижение концентрации тироксина сыворотки (Т4), однако концентрация трийодтиронина (Т3) остается стабильной. Пациентам на заместительной терапии Т4 часто требуется увеличение доз. Предполагается, что СТГ может увеличивать периферическую конверсию Т4 в Т3 и при этом подавлять высвобождение ТТГ в гипофизе, однако точный механизм неизвестен [88, 89].

Чувствительность к СТГ снижена у пациенток, получающих пероральные эстрогенсодержащие препараты. Данное явление объясняется феноменом первого прохождения через печень и ингибированием продукции ИРФ-1. На фоне применения трансдермальных форм эстрогенов этот эффект практически отсутствует [90, 91].

Тестостерон стимулирует секрецию СТГ и усиливает его стимулирующее влияние на выработку ИРФ-1. Дигидроэпиандростерон (ДГЭА) потенцирует выработку ИРФ-1 – пациентки на терапии ДГЭА достигают целевых показателей ИРФ-1 на меньших дозах соматотропина. Механизм такого эффекта неизвестен. Поскольку ДГЭА метаболизируется до тестостерона, существует предположение, что именно увеличение концентрации сывороточного тестостерона объясняет этот эффект [92].

Онкологический риск

Согласно эпидемиологическим исследованиям, возможно, существует взаимосвязь между высоконормальной концентрацией СТГ и ИРФ-1 в крови и распространенностью онкологических заболеваний [93]. При акромегалии риск развития некоторых онкологических заболеваний выше, чем в общей популяции [94].

В настоящее время нет данных об увеличении частоты рецидивов вне- и внутричерепных новообразований у взрослых пациентов, получающих соматотропин по поводу СТГ-дефицита. При этом лечение соматотропином противопоказано при наличии активного онкологического заболевания [24]. В 2021 г. опубликовано исследование D. Olsson и соавт., в которое включены 426 пациентов с гормонально-неактивными аденомами: 207 получали соматотропин (медиана длительности лечения 12,2 г.), 219 не получали лечения соматотропином (медиана наблюдения 8,2 г.). Среди пациентов, получавших заместительную терапию, отмечено снижение общей смертности и не выявлено повышения частоты смертности от онкологических заболеваний [95].

По данным метаанализа, в котором проанализированы данные семи проспективных и двух ретроспективных исследований (n

=11 191). Заместительная терапия соматотропином связана со снижением онкологических рисков при СТГ-дефиците взрослых (относительный риск 0,69; 95% ДИ 0,59–0,82). Снижение риска сохранялось при дополнительных анализах по подгруппам, с исключением ретроспективных исследований, с количеством наблюдений менее 100, исследований среди пациентов с краниофарингиомами и исследований с длительностью наблюдения менее 3 лет [96].

Таким образом, согласно существующим данным, польза от заместительной терапии соматотропином у взрослых превышает теоретический риск новообразований. Скрининг на предмет новообразований у пациентов, получающих заместительную терапию соматотропином, не отличается от общей популяции. При этом стоит пристальнее наблюдать пациентов зрелого возраста, пациентов с онкологическим анамнезом и семейной предрасположенностью, а также группу с доказанным повышением онкологического риска – пациентов после лучевой терапии [97].

Качество жизни

Качество жизни взрослых пациентов с СТГ-дефицитом оценивается с помощью соответствующих опросников: QoL-AGHDA [98] и PGWB [99].

В 2012 г. опубликован метаанализ A. Hazem и соавт., в который включались данные рандомизированных плацебо-контролируемых исследований – всего 54 исследования (n

=3400). Из отобранных исследований качество жизни оценивалось в 16, однако авторы не смогли провести метаанализ по причине гетерогенности данных и недостатка количественных данных. В 11 исследованиях отмечалось достоверное улучшение качества жизни согласно как минимум одному методу оценки [100].

Смертность

В исследовании по данным Голландского государственного регистра по лечению гормоном роста сравнили 2229 пациентов, получающих лечение соматотропином, с первой контрольной группой из 109 пациентов с СТГ-дефицитом, не получающих лечения, и второй контрольной группой из 356 пациентов после отмены соматотропина. Стандартизованный показатель смертности в группе лечения составил 1,27 (1,04–1,56) по отношению к общей популяции. После исключения из анализа пациентов с акромегалией и болезнью Иценко–Кушинга показатель составил 1,29 (1,05–1,59), после исключения пациентов высокого риска (краниофарингиомы или другие образования гипоталамо-гипофизарной области) – 1,00 (0,79–1,26). Также выявлено достоверное повышение стандартизованного показателя смертности среди женщин в группе лечения – 2,52 (1,57–4,06), и оно наблюдалось даже после исключения пациентов высокого риска. Авторы отмечают, что это может быть связано с длительным течением некомпенсированного СТГ-дефицита, негативно повлиявшего на сердечно-сосудистый риск, однако данное предположение требует дальнейшего изучения [101].

В исследовании R. Gaillard и соавт. среди 13 983 пациентов с СТГ дефицитом, получающих соматропин (средний период наблюдения 4,9 года), отмечено повышение общей смертности на 13% в сравнении с общей популяцией (стандартизованный показатель смертности 1,13 (1,04–1,24)), при этом показатели смертности от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний не отличались [102]. По результатам метаанализа J. Pappachan и соавт., стандартизованный показатель смертности составил 2,40 [95% ДИ 1,46–3,34] у пациентов с СТГ дефицитом без лечения и 1,15 [95% ДИ 1,05–1,24] у пациентов, получающих соматотропин [103]. K. Stochholm и G. Johansson также продемонстрировали более низкую смертность среди получающих соматотропин пациентов по сравнению с пациентами без лечения: отношение рисков по смертности от всех причин 0,34 (95% ДИ 0,15–0,77) [104].

Метаболические эффекты заместительной терапии

Поскольку СТГ является одним из значимых регуляторов метаболизма и энергетического гомеостаза [105], лечение СТГ-дефицита у взрослых пациентов оказывает влияние на состав тела, липидный, углеводный и костно-минеральный обмены, что подтверждается данными метаанализов.

Состав тела.

В мета-анализ А. Hazem и соавт. были включены 54 РКИ (
n
~3400). Лечение соматропином достоверно снижает массу тела (–2,31 кг, 95% ДИ –2,66– –1,96) и жировую массу (–2,56 кг, 95% ДИ –2,97– –1,3) и увеличивает тощую массу тела (1,38 кг, 95% ДИ 1,10–1,65). При этом достоверного влияния на минеральную плотность кости (МПК) выявлено не было, что может быть обусловлено малым количеством наблюдений [100].

В метаанализ C. Newman и соавт., целью которого было сравнить эффективность низких и более высоких доз соматропина в отношении влияния на состав тела и липидный обмен, включены результаты 22 РКИ (n

=1153). Тощая масса тела достоверно увеличивалась в группах лечения по сравнению с плацебо, а жировая масса снижалась. Изменения тощей массы тела и жировой массы демонстрировали дозозависимый эффект – лечение более высокими дозами было эффективнее [106].

Сердечно-сосудистая система и липидный обмен.

По данным метаанализа P. Maison и P. Chanson, в который были включены 16 исследований, компенсация СТГ-дефицита способствует увеличению массы левого желудочка, толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, увеличению диаметра левого желудочка в диастолу и ударного объема [107]. Известно, что толщина комплекса интима–медиа сонных артерий – предиктор прогрессирования ишемической болезни сердца [108]. Было показано, что лечение СТГ-дефицита приводит к снижению этого показателя [109]. В проведенных исследованиях продемонстрировано снижение общего холестерина сыворотки, практически полностью за счет снижения концентрации холестерина ЛПНП. Эффект более выражен

Как повысить гормон роста естественным путем

Эффекта гормона роста в бодибилдинге можно добиться, употребляя определенные продукты питания и придерживаясь ряда правил. Один из способов – голодание. Например, можно не есть в течение 8 часов в сутки. Это очень легко выполнить, поскольку в норме такое количество времени человек должен отводить на ночной сон.

Гормон роста вырабатывается всю ночь и продолжает синтезироваться утром, пока человек не позавтракает. Это связано с тем, что СТГ – антагонист инсулина, выделяемого при употреблении пищи. Когда человек не ест, инсулин не вырабатывается, а гормон роста, наоборот, синтезируется в больших количествах. Согласно исследованиям, один день голодания равен 5 единицам соматотропина, введенного с помощью препаратов.

Как повысить гормон роста:

• спать не менее 8 часов в сутки (СТГ вырабатывается в большем количестве во сне);
• регулярно тренироваться, делая упор на силовые нагрузки (аэробные нагрузки серьезно увеличивают уровень СТГ);
• закаляться, поскольку резкие перепады температуры способствуют повышению синтеза СТГ;
• употреблять продукты, стимулирующие синтез гормона роста;
• исключить усталость, стрессы и эмоциональные перенапряжения (ухудшают выработку СТГ);
• использовать специальные спортивные добавки-стимуляторы синтеза СТГ.

Если говорить, в каких продуктах содержится гормон роста, то искать такие не имеет смысла. Есть лишь продукты, которые способствуют усилению выработки СТГ самим организмом. В эту категорию входят:

• мясо и рыба;
• кисломолочные продукты;
• куриные яйца;
• картофель;
• гречневая и овсяная крупа;
• тыквенные семечки, фисташки, орехи кешью.

Особенно сильно стимулируют секрецию гормона роста тыквенные семечки и арбузы, поскольку в них содержится огромное количество L-аргинина – аминокислоты, которая усиливает синтез СТГ.

Как увеличить гормон роста: безопасные препараты

Некоторые виды спортпита способствуют повышению гормона роста. В отличие от препаратов СТГ, они стоят дешевле, не имеют таких побочных эффектов и серьезных ограничений к применению. Молодым спортсменам, тренирующимся в спортзале, не рекомендуют для накачивания мышц использовать препараты СТГ. Им лучше выбрать стимуляторы синтеза собственного соматотропина.

Так, к препаратам, стимулирующим гормон роста, относятся:

1. Аргинин – L-аргинин. Условно заменимая аминокислота, применяемая в спортпите как донатор азота. Она создает благоприятные условия в организме для синтеза СТГ.
2. DAA – D-аспарагиновая кислота. В ее функции входит стимуляция выработки разных гормонов, включая СТГ, фолликулостимулирующий и лютеинизирующий.
3. GABA – гамма-аминомасляная кислота. Непротеиногенная аминокислота, выступающая в качестве тормозного нейромедиатора нервной системы. Улучшает качество сна, что косвенно влияет на выработку СТГ.

Также читайте:

1. «Что нужно знать о пользе и вреде аргинина: есть ли разница с L-аргинином».
2. «Д-аспарагиновая кислота в бодибилдинге | Чем отличается от L-аспарагиновой кислоты и как связана с аспаркамом».
3. «GABA (аминомасляная кислота) – что это и почему важно не только для спортсменов».

Не пропусти интересные новости и события в телеграм-канале: https://tlgg.ru/fitbarnews