Эффективность и безопасность ингибиторов протонной помпы: поиск золотой середины

рефлюксная болезнь

ингибиторы

протонная помпа

язва желудка

Препараты из группы ингибиторов протонной помпы (протонового насоса) широко используются для профилактики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта (включая рефлюксную болезнь). Чаще всего медикаменты из этой группы назначаются при нарушении кислотообразующей функции желудка или в комбинации с препаратами, стимулирующими выработку соляной кислоты в просвете желудка.

Фармакологические свойства и общие характеристики

Ингибиторы протонной помпы активно используются в гастроэнтерологии для профилактики и лечения кислотозависимых заболеваний желудка, пищевода и двенадцатиперстной кишки. Все представители этой группы лекарственных средств относятся к группе проиводных бензимидазола, имеют схожую химическую структуру и аналогичный принцип воздействия. При отдельных заболеваниях, сопровождающихся увеличением секреции соляной кислоты в желудке, ингибиторы протонной помпы являются панацеей и эффективной профилактикой развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Участие соляной кислоты и ферментов в желудочном пищеварении

Соляная кислота вырабатывается обкладочными клетками в теле и дне желудка, создает кислую среду оптимальную для действия ферментов желудочного сока. Под действием соляной кислоты неактивный пепсиноген желудочного сока превращается в активный пепсин.

Желудочное пищеварение

В желудке в основном переваривается белковая пища — это первая стадия желудочного пищеварения белка: происходит набухание, створаживание (денатурация) белка, разжижение пищи многокомпонентным содержимым желудка и ферментативное расщепление (гидролиз, переваривание) растительных и животных белков пищи.

Желудочное пищеварение превращает белки в полипептиды и олигопептиды, более мелкие частицы белка, которые подготовлены для окончательного переваривания в кишечнике ферментами поджелудочной железы. При поступлении в кишечник значительного количества нерасщепленного белка протеолитическое действие ферментов, выделяемых поджелудочной железой (трипсин, химотрипсин и др.) и кишечной стенкой (полиамино- и дипептидазы) может оказаться недостаточным. На поверхности ворсинок тонкой кишки происходит пристеночный гидролиз белка, образование аминокислот и тут же всасывание их в кровь для участия в синтезе белковых структур в организме человека, снижается масса тела.

Наряду с недостатком пищеварения в желудке и усвоения белковых продуктов в верхних отделах кишечного тракта увеличивается переход их в толстую кашку, где они используются бактериями. Процесс бактериального расщепления белка, аминокислот (гниение) сопровождается образованием веществ (протеиногенных аминов – гистамин, кадаверин и др.) и ароматическими соединениями (индол, скатол и др.) Обезвреживание этих соединений происходит в печени. При избыточном образовании продуктов гниения белка в толстой кишке возникает вздутие (метеоризм), может возникнуть общая интоксикация организма этими веществами. Комплексное нарушение первого этапа переваривания белков в клинической практике наблюдается после операции на желудке (резекция желудка), когда удаляется 2/3 желудка или полностью желудок, таким образом исключается или резко ограничивается секреторная функция желудка и парциальное поступление белка в кишечник. Желудочный сок оказывает бактерицидное действие на микрофлору самого желудка и кишечника.

Содержимое желудка у 10% здоровых людей стерильно благодаря бактериостатическому и бактерицидному действию соляной кислоты и лизоциму. При сохраненной желудочной секреции не превышает 103 микроорганизмов в 1 мл желудочного сока, преобладают анаэробные микроорганизмы. При нарушении агрессивных и защитных факторов желудка, применению лекарственных препаратов (антисекреторного ряда и антацидов) нарушается микроэкология желудка и возникает дисбактериоз желудка, когда условно-патогенная флора становится патогенной, так согласно данным, опубликованным в Gastroenterol &hepatol (2000 Mar), прием антацидов приводит к повышенному росту числа Н.pylori, Enterobacter, Staphylococcus и Propionobacterium.

Применение антисекреторных препаратов, снижающих кислотность желудочного сока (ИПП, Н2блокаторов гистамина), способствует проникновению инфекции, поступающей с пищей в желудок, изменению состава и качества микроорганизмов в желудке и избыточному росту микрофлоры в просвете кишечника в связи с отсутствием бактерицидного действия активного желудочного сока.

О факторе Кастла

В желудке вырабатывается антианемический фактор Кастла, осуществляется перевод железа пищи из трехвалентного в двухвалентное, которое легче всасывается в кишечнике. Без фактора Кастла витамин В12 не всасывается в кишечнике и не попадает в кровоток, а выделяется с калом. Нарушения микрофлоры приводят к уменьшению образования В12- похожих веществ, а некоторые представители микрофлоры борются за витамин В12, поступающий в организм с пищей.

Уменьшение образования фактора Кастла в желудке приводит к развитию В12 дефицитной анемии. Источником поступления В12 в организм человека является только животная пища (см. статью В12-дефицитная анемия).

Назначение антисекреторных препаратов (чаще ингибиторы протонной помпы — ИПП) снижает кислотность желудочного сока и тем самым затрудняют переход 3-валентного железа, содержащегося в пище, в 2-валентное, которое во много раз быстрее всасывается в тонкой кишке. Развивается железодефицитная анемия. Возникает недостаток всасывания железа в кишечнике при его дефиците, снижается аппетит, уменьшается частота приема пищи, развивается слабость, утомляемость, снижается масса тела.

Соляная кислота регулирует выработку желудочного сока, так при рН в антральном отделе желудка, равном 3.0, секреция начинает тормозиться.

Соляная кислота оказывает регулирующее влияние на моторику желудка и процесс эвакуации желудочного содержимого в 12-перстную кишку.

Показания к использованию

Разные поколения ингибиторов протонной помпы назначаются для профилактики и при комплексном лечении таких заболеваний:

• гастрит с повышенной кислотностью;
• в комплексе при эрадикации хеликобактер пилори;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• синдром Золлингера-Эллисона;
• функциональная диспепсия;
• структурное повреждение слизистой оболочки желудка, спровоцированное длительным или бесконтрольным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов;
• язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
• длительная антибиотикотерапия.

Препараты из группы ингибиторов протонной помпы также активно используются при общем наркозе, когда необходимо избежать синдрома Мендельсона (заброс желудочного содержимого в дыхательные пути или рефлюксная болезнь).

Препараты из данной группы выпускаются в таких лекарственных формах, как таблетки, лиофилизат, капсулы (в том числе растворимые в кишечнике), порошки для приготовления инфузионных растворов и растворов для приёма внутрь.

Ингибиторы протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы
(также называются:
ингибиторы протоновой помпы, ингибиторы протонового насоса, блокаторы протонного насоса, блокаторы Н+/К+-АТФазы, блокаторы водородной помпы
и т.п.) — антисекреторные лекарственные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода, блокирующие протонную помпу (Н+/К+-АТФазу) обкладочных (париетальных) клеток слизистой оболочки желудка и уменьшающие, таким образом, секрецию соляной кислоты. Наиболее часто употребляется аббревиатура ИПП, реже — ИПН. Ингибиторы протонной помпы являются наиболее эффективными и современными лекарственными средствами при лечении язвенных поражений желудка, двенадцатиперстной кишки (в том числе, связанных с инфицированием Helicobacter pylori) и пищевода, обеспечивающими уменьшение кислотности и, как следствие, агрессивности желудочного сока.

Все ингибиторы протонной помпы являются производными бензимидазола и имеют близкое химическое строение. ИПП отличаются только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой.

Механизм действия ингибитора протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы, после прохождения желудка, попадают в тонкую кишку, где растворяются, после чего по кровотоку поступают вначале в печень, а затем проникают через мембрану в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где концентрируются в секреторных канальцах. Здесь, при кислом значении рН, ингибиторы протонного насоса активируются и превращаются в тетрациклический

сульфенамид, который заряжен, и поэтому не способен проникать через мембраны и не покидает кислого компартмента внутри секреторных канальцев париетальной клетки. В этой форме ингибиторы протонной помпы образуют прочные ковалентные связи с меркаптогруппами цистеиновых остатков Н+/К+-АТФазы, что блокирует конформационные переходы протонной помпы, и она становится необратимо исключенной из процесса секреции соляной кислоты. Чтобы продукция кислоты возобновилась, необходим синтез новых Н+/К+-АТФаз. Половина Н+/К+-АТФаз человека обновляется за 30-48 часов и этот процесс определяет продолжительность терапевтического действия ИПП. При первом или однократном приеме ИПП его эффект не бывает максимальным, так как не все протонные помпы к этому времени встроены в секреторную мембрану, часть из находится в цитозоле. Когда эти молекулы, а также вновь синтезированные Н+/К+-АТФаз появляются на мембране, они вступают во взаимодействие с последующими дозами ИПП, и его антисекреторный эффект реализуется полностью (Лапина Т.Л., Васильев Ю.В.).

Типы ингибиторов протонной помпы

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) в разделе A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» содержит две группы с ингибиторами протонной помпы. В группе A02BC «Ингибиторы протонового насоса» перечислены международные непатентованные наименования (МНН) семи ИПП (первые шесть типов из них разрешены к применению в США и в Российской Федерации, седьмой, дексрабепразол, разрешения для применения не имеет):

A02BC01 Омепразол A02BC02 Пантопразол A02BC03 Лансопразол A02BC04 Рабепразол A02BC05 Эзомепразол A02BC06 Декслансопразол A02BC07 Дексрабепразол

Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно, обладающие большей биологической активностью. Также в эту группу включены комбинации:

A02BC53 Лансопразол в комбинации с другими препаратами A02BC54 Рабепразол в комбинации с другими препаратами

В группе A02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori
» перечислены ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками, предназначенными для лечения
Helicobacter pylori
-ассоциированных заболеваний пищеварительного тракта:

A02BD01 Омепразол, амоксициллин и метронидазол A02BD02 Лансопразол, тетрациклин и метронидазол A02BD03 Лансопразол, амоксициллин и метронидазол A02BD04 Пантопразол в комбинации с амоксициллином и кларитромицином A02BD05 Омепразол, амоксициллин и кларитромицин A02BD06 Эзомепразол, амоксициллин и кларитромицин A02BD07 Лансопразол, амоксициллин и кларитромицин A02BD09 Лансопразол, кларитромицин и тинидазол A02BD10 Лансопразол, амоксициллин и левофлоксацин

Существует ряд новых ингибиторов протонной помпы, находящихся на различных стадиях разработки и клинических испытаний. Наиболее известен из них и близок к завершению испытаний тенатопразол. Однако некоторые клиницисты считают, что он не имеет явных фармакодинамических преимуществ перед своими предшественниками и что отличия касаются лишь фармакокинетики действующего вещества (Захарова Н.В.). Среди преимуществ илапразола называют то, что он менее зависим от полиморфизма гена СYР2С19 и что период его полувыведения (T1/2) 3,6 часа (Маев И.В. и др.)
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в январе 2009 года допустило к применению при лечении ГЭРБ шестой ингибитор протонной помпы — декслансопразол, являющийся оптическим изомером лансопразола, в мае 2014 он получил разрешение в России.

В Фармакологическом указателе в разделе Желудочно-кишечные средства имеется группа «Ингибиторы протонного насоса».

Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. № 2135-р один из ингибиторов протонной помпы — омепразол (капсулы; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; таблетки, покрытые оболочкой) включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

В настоящее время в Европе лицензированы для лечения ГЭРБ 5 стандартных доз ингибиторов протонной помпы (эзомепразол 40 мг, лансопразол 30 мг, омепразол 20 мг, рабепразол 20 мг, пантопразол 40 мг) и одна двойная (омепразол 40 мг). Стандартные дозы ингибиторов протонной помпы лицензированы для лечения эрозивного эзофагита в течение 4-8 недель, а двойная доза — для лечения рефрактерных пациентов, которые уже были ранее пролечены стандартными дозами, назначаемыми на срок до 8 недель. Стандартные дозы назначаются однократно в день, двойная доза — дважды в сутки (В.Д. Пасечников и др.).

Безрецептурные ингибиторы протонной помпы

В первые десятилетия после своего появления антисекреторные препараты вообще и ингибиторы протонной помпы в США, России, и многих других странах были рецептурными средствами. В 1995 году FDA разрешило безрецептурную (Over-the-Coutner) продажу Н2-блокатора Zantac 75, в 2003 году — первого безрецептурного ИПП Prilosec OTC (омепразола магний). Позже в США были зарегистрированы безрецептурные ИПП: Omeprazole (омепразол), Prevacid 24HR (лансопразол), Nexium 24HR (эзомепразола магний), Zegerid OTC (омепразол + бикарбонат натрия). Все безрецептурные формы отличаются пониженным содержанием действующего вещества и имеют предназначение «для лечения частой изжоги».
Пантопразол 20 мг разрешён к безрецептурному отпуску в Европейском союзе (ЕС) 12.6.2009 г., в Австралии — в 2008 г. Эзомепразол 20 мг — в ЕС 26.8.2013 г. Лансопразол — в Швеции с 2004 г., позже разрешён в ряде других стран ЕС, Австралии и Новой Зеландии. Омепразол — в Швеции с 1999 г., позже в Австралии и Новой Зеландии, других странах ЕС, Канаде, ряде стран Латинской Америки. Рабепразол — в Австралии с 2010 г., позже — в Великобритании (Boardman H.F., Heeley G. The role of the pharmacist in the selection and use of over-the-counter proton-pump inhibitors. Int J Clin Pharm (2015) 37:709–716. DOI 10.1007/s11096-015-0150-z).

В России к безрецептурной продаже допущены, в частности, следующие лекарственные формы ИПП:

• Гастрозол, Омез, Ортанол, Омепразол-Тева, Ультоп, капсулы, содержащие 10 мг омепразола
• Берета, Нофлюкс, Париет, Рабиет, капсулы, содержащие 10 мг рабепразола натрия (или рабепразола)
• Контролок, капсулы, содержащие 20 мг пантопразола

Общее правило при приёме безрецептурных ИПП: при отсутствии эффекта в течение первых трёх дней необходима консультация специалиста. Максимальный срок лечения безрецептурным ИПП без обращения к врачу — 14 дней (для Контролока — 4 недели). Интервал между 14-ти дневными курсами должен составлять не менее 4 месяцев.

Ингибиторы протонной помпы в лечении заболеваний ЖКТ

Ингибиторы протонной помпы являются наиболее эффективно подавляющими продукцию соляной кислоты лекарственными средствами, хотя и не лишенными некоторых недостатков. В этом качестве, они нашли широкое применение при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori.
Болезни и состояния, при лечении которых показано применение ингибиторов протонной помпы (Лапина Т.Л.):

• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
• язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки
• синдром Золлингера-Эллисона
• повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПСВ)
• болезни и состояния, при которых показана эрадикация Helicobacter pylori.

Многочисленными исследованиями была показана прямая зависимость между длительностью поддержания кислотности желудка с рН > 4,0 и быстротой излечивания язв и эрозий в пищеводе, язв желудка и двенадцатиперстной кишке, частотой эрадикации Helicobacter pylori, снижением симптомов, характерных для экстрапищеводных проявлений гастроэзофагеального рефлюкса. Чем меньше кислотность содержимого желудка (т.е. чем больше значение рН), тем раньше достигается эффект от лечения. В общем случае, можно сказать, что для большинства кислотозависимых заболеваний уровнем важно, чтобы уровень рН в желудке был более 4,0 в течение не менее 16 часов в сутки. Более детальными исследованиями установлено, что каждому из кислотозависимых заболеваний отвечает свой критический уровень кислотности, которая должна быть удержана в течении не менее 16 часов в сутки (Исаков В.А.):

В патогенезе язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки решающим звеном является дисбаланс между факторами агрессии и факторами защиты слизистой оболочки. В настоящее время среди факторов агрессии, помимо гиперсекреции соляной кислоты, выделяют: гиперпродукцию пепсина, Helicobacter piylori, нарушение гастродуоденальной моторики, воздействие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки желчных кислот и лизолицетина, панкреатических ферментов при наличии дуоденогастрального рефлюкса, а также ишемию слизистой оболочки, курение, употребление крепких спиртных напитков, прием некоторых лекарственных препаратов, таких как нестероидных противовоспалительных средств. К факторам защиты относятся: секреция желудочной слизи, продукция бикарбонатов, способствующих нейтрализации внутрижелудочной кислотности у поверхности слизистой оболочки желудка до 7 ед. , способность последней к регенерации, синтез простагландинов, которые обладают протективным действием и участвуют в обеспечении адекватного кровотока в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Важно, что многие из указанных факторов агрессии и защиты генетически детерминированы, а равновесие между ними поддерживается согласованным взаимодействием нейроэндокринной системы, включающей кору головного мозга, гипоталамус, периферические эндокринные железы и гастроинтестинальные гормоны и полипептиды. Важнейшая роль гиперацидности в генезе язвенной болезни подтверждается высокой клинической эффективностью антисекреторных препаратов, нашедших широкое применение в современной терапии язвенной болезни, среди которых ведущую роль играют ингибиторы протонной помпы (Маев И.В.).

Ингибиторы протонной помпы в схемах эрадикации Helicobacter pylori

Эрадикация Helicobacter pylori
не всегда достигает цели. Очень широкое и неправильное применение распространенных антибактериальных средств привело к повышению устойчивости к ним
Helicobacter pylori
. Признано, что в разных странах мира (разных регионах) целесообразно применение разных схем. В абсолютном большинстве схем обязательно присутствует один из ингибиторов протонной помпы в так называемой стандартной дозировке (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20 мг 2 раза в день). Наличие в схеме ингибитора протонной помпы значительно повышает эффективность антибиотиков и резко увеличивает процент успешных эрадикаций. Исключение, когда ингибиторы протонной помпы не применяются — атрофия слизистой оболочки желудка с ахлоргидрией, подтвержденная рН-метрией. Выбор того или иного ингибитора протонной помпы влияет на вероятность эрадикации, однако замена других препаратов (антибиотиков, цитопротекторов) оказывает значительно большее влияние, чем ИПП. Конкретные рекомендации по эрадикации
Helicobacter pylori
даны в Стандартах диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний принятых Научным обществом гастроэнтерологов России в 2010 г.

Ингибиторы протонной помпы повышают риск переломов, возможно, вызывают Clostridium difficile-ассоциированные диареи и могут быть причиной гипомагниемии и деменции в старости, а также вероятно увеличивают риск пневмонии у пожилых

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выпустило ряд сообщений о возможных опасностях при длительном или в больших дозах приёме ингибиторов протонной помпы:

• в мае 2010 года вышло предупреждение FDA о повышенном риске переломов бедра, запястья и позвоночника при длительном приёме или приёме в больших дозах ингибиторов протонной помпы («FDA предупреждает»)
• в феврале 2012 года выпущено сообщение FDA, в котором пациенты и врачи предупреждаются, что терапия ингибиторами протонной помпы возможно увеличивает риск Clostridium difficile-ассоциированной диареи (Сообщение FDA от 8.2.2012).

В связи с этой и подобной ей информацией, FDA считает: Назначая ингибиторы протонной помпы, врач должен выбирать по возможности более низкую дозу или более короткий курс лечения, которые были бы адекватны состоянию пациента.
Описано несколько случаев угрожающей жизни гипомагниемий (недостатка магния в крови), связанных с приёмом ингибиторов протонной помпы (Yang Y.-X., Metz D.C.). Ингибиторы протонной помпы при их приёме пожилыми пациентами совместно с диуретиками в небольшой степени увеличивают риск госпитализаций по поводу гипомагниемии. Однако этот факт не должен влиять на обоснованное назначение ингибиторов протонной помпы, а небольшая величина риска не требует проведения скрининга уровня магния в крови (Zipursky J el al. Proton Pump Inhibitors and Hospitalization with Hypomagnesemia: A Population-Based Case-Control Study / PLOS Medicine — Sep 30, 2014).

Согласно исследованиям, проведённым в Германии (German Center for Neurodegenerative Diseases, Bonn), длительный приём ингибиторов протонной помпы повышает риск деменции в старости на 44% (Gomm W. et al. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia. A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis. JAMA Neurol. Published online February 15, 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2015.4791).

Учёные из Великобритании установили, что у пожилых людей, получивших ИПП в течение двухлетнего периода, более высокий риск пневмонии. Логика авторов исследования следующая: кислота в желудке создаёт барьер для патогенной для лёгких микробиоты кишечника. Поэтому, если кислотопродукция благодаря приёму ИПП уменьшается, то за счёт высоких рефлюксов большее количество патогенов может попадать в дыхательные пути (J. Zirk-Sadowski, et al. Proton-Pump Inhibitors and Long-Term Risk of Community-Acquired Pneumonia in Older Adults. Journal of the American Geriatrics Society, 2018; DOI: 10.1111/jgs.15385).

Кадр из видео: Симаненков В.И. Кислотосупрессивная терапия рефрактерных форм ГЭРБ, показывающий, какое количество и каких нежелательных явлений (НЯ) возникает при приёме ИПП.

Приём ингибиторов протонной помпы во время беременности

Разные ингибиторы протонной помпы имеют разные категории риска для плода по FDA:

• пантопразол, лансопразол, декслансопразол — B (исследования на животных не выявили риски отрицательного воздействия на плод, надлежащих исследований у беременных женщин не было)
• омепразол, рабепразол, эзомепразол — C (исследования на животных выявили отрицательное воздействие лекарства на плод, а надлежащих исследований у беременных женщин не было, однако потенциальная польза, связанная с применением данного лекарства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на имеющийся риск)

Прием ингибиторов протонной помпы для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во время первого триместра беременности увеличивает риск рождения ребенка с пороками сердца более, чем в два раза (GI & Hepatology News, August 2010).
Также имеются исследования, доказывающие, что приём ингибиторов протонной помпы во время беременности увеличивает риск астмы у будущего ребёнка в 1,34 раз (приём Н2-блокаторов — в 1,45 раза). Источник: Lai T., et al. Acid-Suppressive Drug Use During Pregnancy and the Risk of Childhood Asthma: A Meta-analysis. Pediatrics. Jan 2018.

Подбор ингибиторов протонной помпы

Кислотоподавляющий эффект воздействия ингибиторов протонной помпы строго индивидуален у каждого пациента. У ряда пациентов отмечаются такие явления, как «резистентность к ингибиторам протонной помпы», «ночной кислотный прорыв» и т.п. Это обусловлено как генетическими факторами, так и состоянием организма. Поэтому при терапии кислотозависимых заболеваний назначение ингибиторов протонной помпы должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение. Определение индивидуальных ритма приема и доз препаратов для каждого пациента целесообразно проводить под контролем внутрижелудочной рН-метрии (Бредихина Н.А., Кованова Л.А.; Бельмер С.В.).
См. также: Рапопорт С.И. и др. Подбор индивидуальной медикаментозной терапии при различных заболеваниях.

Суточная рН-грамма желудка после приёма ИПП

Сравнение ингибиторов протонного насоса

Общепризнанно, что ингибиторы протонного насоса являются наиболее эффективными средствами для лечения кислотозависимых заболеваний. Появившиеся до ИПП класс антисекреторных средств — Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов постепенно вытесняются из клинической практики и ИПП конкурируют уже только между собой. Среди гастроэнтерологов существуют различные точки зрения на сравнительную эффективность конкретных типов ингибиторов протонной помпы. Одни из них утверждают, что, несмотря на некоторые различия, существующие между ИПП, на сегодняшний день нет убедительных данных, позволяющих говорить о большей эффективности какого-либо ИПП по сравнению с остальными (Васильев Ю.В. и др.) или что при эрадикации Нр тип ИПП, включаемого состав тройной (четверной терапии) не имеет значения (Никонов Е.К., Алексеенко С.А.). Другие пишут, что, например, эзомепразол принципиально отличен от остальных четырех ИПП: омепразола, пантопразола, лансопразола и рабепразола (Лапина Т.Л., Демьяненко Д. и др.). Третьи считают, что самым эффективным является рабепразол (Ивашкин В.Т. и др., Маев И.В. и др.).
По мнению Бордина Д. С., эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ близка. На ранних сроках терапии некоторые преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность пациента к лечению. При необходимости приема нескольких препаратов для одновременного лечения других заболеваний наиболее безопасен пантопразол. На российском рынке и рынке других СНГ имеется множество генериков ИПП. Известно, что все оригинальные ИПП обладают высоким антисекреторным потенциалом, адекватным практически всем ситуациям с необходимостью подавления секреции. Что касается препаратов-генериков, то они часто отличаются по антисекреторной активности как от оригинальных препаратов, так и между собой. Это связано не только с особенностями фармакокинетики отдельных классов ИПП, но и качеством генериков, о чем свидетельствует наблюдаемая у отдельных препаратов высокая «первичная резистентность» к первым стандартным дозам, которая уменьшается при удвоении разовой дозы (Курилович С.А., Черношейкина Л.Е.). В связи с возможными различиями в качестве лекарственных средств важна объективная оценка их клинической эффективности. В настоящее время проведение 24-часового мониторирования внутрижелудочного уровня рН является объективным и доступным методом тестирования антисекреторных средств в клинической практике (Алексеенко С.А.).

Группа учёных из Германии (Kirchheiner J. et al.) сделала метаанализ зависимости доза-эффект для среднего уровня 24-часового внутрижелудочного рН и процента времени с рН>4 за 24 часа для различных ИПП. Ими получены следующие значения эффективности различных ИПП для достижения среднего значения внутрижелудочного рН=4:

Стоимость генериков омепразола, пантопразола и лансопразола гораздо ниже, чем оригинальные препараты эзомепразола и рабепразола, что имеет немаловажное значение для пациента и зачастую определяет выбор препарата исходя из финансовых возможностей, особенно для длительного приема (Алексеенко С.А.).

Торговые наименования лекарств — ингибиторов протонной помпы

На отечественном фармацевтическом рынке представлен широкий спектр различных лекарственных препаратов из группы ингибиторов протонной помпы:

• активное вещество омепразол: Биопразол, Веро-омепразол, Гастрозол, Демепразол, Желкизол, Зероцид, Золсер, Крисмел, Ломак, Лосек, Лосек МАПС, Омегаст, Омез, Омезол, Омекапс, Омепар, Омепразол, Омепразол пеллеты, Омепразол-АКОС, Омепразол-акри, Омепразол-Е.К., Омепразол-OBL, Омепразол-Тева, Омепразол-рихтер, Омепразол-ФПО, Омепразол Сандоз, Омепразол Штада, Омепрол, Омепрус, Омефез, Омизак, Омипикс, Омитокс, Ортанол, Оцид, Пептикум, Плеом-20, Промез, Рисек, Ромесек, Сопрал, Улзол, Ультоп, Хелицид, Хелол, Цисагаст
• активное вещество омепразол, кроме которого лекарство содержит заметное количество натрия бикарбоната: Омез инста
• активное вещество омепразол + домперидон: Омез-д
• активное вещество пантопразол: Зипантола, Контролок, Кросацид, Нольпаза, Панум, Пептазол, Пиженум-Сановель, Пулореф, Санпраз, Ультера
• активное вещество лансопразол: Акриланз, Геликол, Ланзабел, Ланзап, Ланзоптол, Лансопразол, Лансопразол пеллеты, Лансопразол Штада, Лансофед, Ланцид, Лоэнзар-Сановель, Эпикур
• активное вещество рабепразол: Берета, Золиспан, Зульбекс, Нофлюкс (ранее назывался Золиспан), Онтайм, Нофлюкс, Париет, Рабелок, Рабепразол-OBL, Рабепразол-СЗ, Рабиет, Разо, Хайрабезол
• активное вещество эзомепразол: Нексиум, Нео-зекст, Эманера
• активное вещество декслансопразол: Дексилант
• активное вещество напроксен + эзомепразол: Вимово (назначается для лечения боли при остеоартрите, ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите у пациентов с риском развития язвенной болезни).

В России зарегистрированы лекарства, представляющие собой трёхкомпонентные наборы капсул и таблеток, соответствующие дневной дозе при «тройной терапии» при эрадикации Helicobacter pylori: Пилобакт с комбинированным действующим веществом «омепразол + тинидазол + кларитромицин» и Пилобакт АМ с комбинированным действующим веществом «омепразол + амоксициллин + кларитромицин». Кроме того, на фармацевтических рынках стран — бывших республик СССР имеется ряд ингибиторов протонной помпы, которые не зарегистрированы в России, в частности:

• омепразол: Гасек, Лосид, Омепразол-Астрафарм, Омепразол-Дарница, Омепразол-КМП, Омепразол-Лугал, Церол
• пантопразол: Зогаст, Золипент, Паноцид, Пантасан, Панатап, Проксиум, Протонекс, Ультера
• лансопразол: Ланза, Ланзедин, Ланпро, Лансогексал, Лансопрол, Ланцерол
• рабепразол: Барол-20, Геердин (порошок для приготовления раствора для инъекций и таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой), Рабезол, Рабемак, Рабимак, Рабепразол-Здоровье, Разол-20

Брэнды, зарегистрированные в Германии: Antra и Antra MUPS (омепразол), Agopton (лансопразол) и др.

Ингибиторы протонной помпы в США

Брэнды, зарегистрированные в США:

• рецептурные: Prilosec (ранее Losec; омепразол), Zegerid (омепразол + натрия бикарбонат), Protonix и Protonix I.V. (пантопразол), Prevacid (лансопразол), AcipHex (рабепразол), Nexium (эзомепразол), Dexilant (декслансопразол) и Vimovo (эзомепразол + напроксен)
• безрецептурные (over-the-counter, OTC) варианты рецептурных препаратов: Prilosec OTC (омепразол магния), Omeprazole (омепразол), Nexium 24HR (эзомепразола магний), Zegerid OTC (омепразол + натрия бикарбонат) и Prevacid 24HR (лансопразол).

Ингибиторы протонной помпы — наиболее популярные лекарства в США среди рецептурных препаратов, предназначенных для лечения заболеваний органов пищеварения. В 2004 году они занимали первые пять строчек в таблице, ранжированной по объему продаж (см. таблицу ниже) и их общий объем продаж составлял 77,3 % от всех лекарств этого класса:

Публикации для профессионалов здравоохранения

• Лапина Т.Л. Ингибиторы протонной помпы: от фармакологических свойств к клинической практике // Фарматека. – 2002. – № 9. – с. 3–8.
• Маев И.В., Вьючнова Е.С., Балашова Н.Н., Щекина М.И. Применение омепразола и эзомепразола у больных бронхиальной астмой, сочетающейся с ГЭРБ // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – № 3. – с. 26–31.
• Маев И.В. Место и значение ингибиторов протонной помпы в современном лечении язвенной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – № 3. – с. 12–13.
• Морозов С.В., Цодикова О.М., Исаков В.А. и др. Сравнительная эффективность антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, быстро метаболизирующих ингибиторы протонного насоса // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – №6.
• Лапина Т.Л. Ингибиторы протонной помпы: как оптимизировать лечение кислотозависимых заболеваний // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т.11. – №5.
• Старостин Б.Д. Переход к другому ингибитору протонной помпы при неэффективности предыдущего у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006, № 5, с. 13.
• Исаков В.А. Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах // Consilium Medicum. – 2006.– №7. – c 3–7.
• Самсонов А.А. Ингибиторы протонной помпы — препараты выбора в лечении кислотозависимых заболеваний // Фарматека. – 2007. – № 6. – с. 10–15.
• Kenneth R. McQuaid, Loren Laine. Купирование изжоги с помощью ингибиторов протонной помпы: систематический обзор и метаанализ клинических испытаний // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. – 2008. – том 1. – № 3. – с. 184–192.
• Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // РЖГГК. – №3. – 2004.
• Бордин Д.С. Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Consilium Medicum. – 2010. – Том 12. – № 8.
• Российское общество хирургов. Язвенные гастродуоденальные кровотечения. Национальные клинические рекомендации.
• Михеева О.М. Применение ингибиторов протонной помпы для лечения кислотозависимых заболеваний // Терапия. – 2021. — №2(6). С. 43-46.
• Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Шабуров Р.И. Ингибиторы протонной помпы в практике врача-терапевта. Терапия. 2019; №5[31]:120–126.
• Hoshikawa Y., Nikaki K., Sonmez S., Yazaki E., Sifrim D., Woodland P. Exacerbation of gastroesophageal reflux symptoms after discontinuation of proton pump inhibitors is not associated with increased esophageal acid exposure. OP232. UEG Journal, 2021, Vol .7(8S) iv. Abstract issue, p.126. Перевод на русский: Обострение симптомов гастроэзофагеального рефлюкса после отмены ингибиторов протонной помпы не связано с повышенным воздействием кислоты на пищевод.

На сайте в разделе «Литература» имеется подраздел «Ингибиторы протонной помпы», содержащий публикации для профессионалов здравоохранения, посвященные терапии заболеваний органов ЖКТ с помощью ИПП.

Видео (доклады и лекции) для профессионалов здравоохранения, рассматривающие вопросы терапии ИПП

Материалы для пациентов

На сайте GastroScan.ru имеются материалы для пациентов по различным аспектам гастроэнтерологии:

• «Советы врачей» в разделе сайта «Пациентам»
• «Популярная гастроэнтерология» в разделе «Литература»
• «Популярная гастроэнтерология» в разделе «Видео»

У ингибиторов протонной помпы имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом. Назад в раздел

Наиболее популярные медикаменты

К наиболее популярным представителям медикаментов из группы ингибиторов протонной помпы, используемых для лечения гастроэнтерологических заболеваний, можно отнести:

• Омез;
• Омепразол;
• Лансопразол;
• Пантопразол;
• Илапразол;
• Рабепразол;
• Эзомепразол.

Дополнительно, в группу ингибиторов протонной помпы входит препарат Тенатопразол. Все перечисленные наименования лекарственных средств из данной группы, активно назначаются гастроэнтерологами не только для лечения и профилактики кислотозависимых болезней ЖКТ, но и в составе комплексной терапии хеликобактерной инфекции.

Юридические аспекты

На сегодня понятно, что взаимодействие H. pylori

с организмом человека сложное, в некоторой степени индивидуальное и до конца не изученное. Врач должен знать, что колонизация
H. pylori
снижает риск заболеваний пищевода (в том числе злокачественных) [12–14], бронхиальной астмы и атопии, а также, возможно, ожирения и сахарного диабета, и учитывать это при назначении лечения [15].

Что же делать практикующему врачу в ситуации разноречивых клинических рекомендаций? Нередко утверждается, что эрадикация H. pylori

показана всем, у кого она обнаружена, при этом в качестве основания приводятся различные протоколы, стандарты и клинические рекомендации. Для того чтобы врач не оказался в сложной юридической ситуации, ему очень важно знать основные положения Федерального закона № 323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». 18 декабря 2021 г. Президентом РФ подписан закон № 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций». Применение клинических рекомендаций в нашей стране стало регулироваться не просто приказом Минздрава России, а дополненным Федеральным законом № 323, в статье 37 которого предусмотрено, что клинические рекомендации необходимо утвердить установленным порядком до 31 декабря 2021 г. Ранее утвержденные клинические рекомендации (протоколы лечения) применяются до их пересмотра в соответствии с Федеральным законом от 25 декабря 2021 г. № 489 лишь до 31 декабря 2021 г. С 1 января 2022 г. будут действовать только те клинические рекомендации, что размещены на официальном сайте Минздрава России. При этом по каждому заболеванию, состоянию (группе заболеваний, состояний) для взрослых и детей может быть одобрено и утверждено соответственно не более одной клинической рекомендации. Для язвенной болезни клинические рекомендации существуют с 2021 г. В них безальтернативным основанием для эрадикации
H. pylori
признается язвенная болезнь после хирургического лечения (уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 1) [16].

Механизм действия

После попадания в просвет желудка, ингибиторы протонного насоса проникают в полость тонкого кишечника, после чего растворяются, всасываются в системный кровоток и с током крови переносятся в печень. Далее, активные компоненты препаратов взаимодействуют с париетальными (секреторными) клетками слизистой оболочки желудка.

При комплексной эрадикации Хеликобактер Пилори, перед началом терапии, важно иметь показатели рН-метрии. При гастрите с нулевой кислотностью (ахлоргидрии), эта группа лекарственных средств не используется, так как наблюдается полная атрофия слизистой оболочки желудка, и клетки органа не вырабатывают соляную кислоту.

Побочные эффекты ИПП

При проведении опроса среди членов Российской гастроэнтерологической ассоциации было установлено, что наиболее часто врачи назначают следующие ИПП: Омез®, Нексиум®, Нольпаза®, Разо®, Париет®. Предпочтения разделились примерно по 20%, но следует учесть, что Разо® и Париет® — это рабепразол. Почему именно рабепразолу были отданы предпочтения врачей? Рассмотрим возможные побочные эффекты указанных препаратов, которые отражены в инструкции по медицинскому применению (ИМП) (табл. 1) [1, 4–7].

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такие как боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, отмечены в ИМП всех обсуждаемых ИПП (см. табл. 1). Но есть и отличия: например, стоматит и кандидоз ЖКТ указаны среди побочных эффектов препаратов Нексиум® и Омез®, а микроскопический колит — побочный эффект препаратов Нольпаза® и Нексиум®.

Применение Разо и Париета не вызывает нарушения зрения, которое отмечено в инструкциях препаратов Нольпаза®, Нексиум® и Омез® (см. табл. 1). Именно из-за возникающей нечеткости зрения, а также из-за головокружения при приеме ряда ИПП пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Говоря о более редких побочных эффектах ИПП, следует отметить психические нарушения. За более чем 30-летнюю практику я дважды сталкивался с возникновением галлюцинаций на фоне приема ингибиторов секреции соляной кислоты. Описание развития психических нарушений при приеме ИПП (омепразол, пантопразол) встречается в литературе [8, 9]. Опасность их кроется именно в их редкости при общей безопасности ИПП. При приеме рабепразола нарушений писхики не описано (среди побочных эффектов в инструкциях по применению указанных препаратов не отмечена ни депрессия, ни бессонница, ни агрессивное поведение, ни галлюцинации). Также к редким побочным эффектам ИПП относится бронхоспазм, который, согласно ИМП, возникает при приеме препаратов Омез® и Нексиум® и не отмечен в ИМП препаратов Нольпаза®, Разо® и Париет® (см. табл. 1).

Известно, что применение препарата Нольпаза® (см. табл. 1) может вызывать подострую кожную красную волчанку (ПККВ). В ИМП отмечено, что в случае возникновения очагов поражения кожи, особенно на участках, подвергшихся воздействию солнечных лучей, а также при наличии артралгии, пациент должен незамедлительно обратиться за медицинской помощью. ПККВ вследствие предшествующей терапии ИПП может увеличить риск развития ПККВ при последующей терапии другими ИПП. Упоминаний о возникновении ПККВ при применении препаратов Омез®, Нексиум®, Разо® и Париет® в инструкциях указанных препаратов нет. Но возможность появления алопеции и фотосенсибилизации зафиксирована у препаратов Нексиум® и Омез® [1].

Для большинства ИПП беременность и лактация являются противопоказаниями для применения (см. табл. 1), однако в ИМП препарата Омез® указано, что результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого негативного влияния омепразола на беременность и состояние здоровья плода или новорож­денного. Омепразол проникает в материнское молоко, однако при применении препарата в терапевтических дозах негативного влияния на ребенка не ожидается.

Из ИПП, применяемых при почечной, печеночной недостаточности и у пожилых пациентов наибольшую безопасность продемонстрировал рабепразол (табл. 2). Так, в ИМП препаратов Разо® и Париет® отмечено, что пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени хорошо переносят рабепразол в дозе даже 20 мг 1 р/сут, хотя терапевтическая доза рабепразола составляет 10 мг/сут (самая низкая терапевтическая доза из всех ИПП).

Минимум побочных эффектов при использовании рабепразола обусловлен его фармакокинетическими особенностями. Рабепразол метаболизируется двумя путями: значительная часть принятой дозы рабепразола метаболизируется системно неферментативным путем с образованием тиоэфирных производных, а меньшая часть дозы подвергается метаболизму в печени посредством цитохрома Р450 (cytochrome P450, CYP) с образованием сульфонового и десметилового производных [3]. Например, при приеме эзомепразола рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО) в начале и по окончании совместного применения эзомепразола и варфарина или других производных кумарина. Рабепразол, согласно результатам исследований с участием здоровых добровольцев, не вступает в фармакокинетические и клинически значимые взаимодействия с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой CYР (варфарин, фенитоин, теофиллин и диазепам) [1].

Профилактика повторной изжоги

Существуют некоторые правила, которые помогают уменьшить симптомы изжоги.
Для профилактики возникновения изжоги нужно соблюдать простые правила, которые помогут снизить нагрузку на желудок и сделать реже неприятные симптомы:

• Небольшие порции пищи 4-5 раз в день.
• Снизить потребление очень острых, соленых, жирных блюд.
• Исключить газированные напитки и продукты, приводящие к газообразованию (газировка, пиво, простые углеводы)
• Поднять подушку на 15-20 см во время сна.
• Стараться не есть перед сном и не лежать после приема пищи.
• Отказаться от вредных привычек (алкоголь, курение).
• Снизить избыточный вес.
• Не наклоняться сильно вперед и не напрягаться, исключить подъем тяжестей более 8-10 кг (не напрягать мышцы пресса).
• Убрать из гардероба корсеты, тугие пояса, носить более свободную одежду не сдавливающую живот.

Вывод

Самолечением можно заниматься при легких редких симптомах. Для этого используются препараты из группы антацидов и альгинатов, также возможен однократный прием Ранитидина 75 мг. Если изжога беспокоит чаще, чем один раз в неделю — нужно обратиться к врачу. Прием препаратов не должен быть бесконтрольным. Самостоятельный прием не должен длиться дольше 7-10 дней. Иначе можно вовремя не заметить другие серьезные заболевания, одним из симптомов которых может быть изжога.

Что необходимо знать про ИПП

Лекарственные средства должны назначаться врачами. Используя ИПП необходимо знать следующие сведения:

• при длительном лечении ИПП могут менять рН желудка, поэтому необходимо отслеживать изменения и своевременно прекращать терапию;
• часто возникают ошибочные мнения что препараты повышают эффективность антибиотиков, специалисты отмечают что ИПП способствуют выработке необходимой среды для быстрого действия лекарственных веществ;
• вовремя приема ИПП запрещено использовать кислые продукты, такая пища может повышать кислотность и блокировать действие лекарственного вещества;
• не рекомендовано использовать одновременно несколько ИПП, такая терапия может привести к передозировке или отсутствию необходимого результата.

Перед тем как использовать препараты, необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией. Особое значение следует обратить внимание на побочные результаты и возможные противопоказания.

Клинические рекомендации

Мы уже обсудили выше, какой рекомендацией будут пользоваться все врачи при эрадикации H. pylori

. Следующей клинической рекомендацией воспользуются не все, но большинство врачей: всем пациентам с язвенной болезнью с положительными результатами тестирования на инфекцию
H. рylori
с целью профилактики последующих рецидивов язвенной болезни рекомендуется проведение эрадикационной терапии (уровень убедительности рекомендаций B, уровень достоверности доказательств 2) [16].

Рекомендацией о проведении эрадикационной терапии с целью профилактики язвенной болезни и ее обострений всем лицам с наличием инфекции H. pylori

при отсутствии противопоказаний воспользуется, вероятно, меньшинство осведомленных врачей (уровень убедительности рекомендаций С, уровень достоверности доказательств 5) [16], т. е. части пациентов реализация данной рекомендации, как уже написано выше, может принести больше вреда, чем пользы, тем более с учетом новых данных [12]. Но для ряда пациентов, имеющих отягощенную наследственность, данная рекомендация может оказаться целесообразной, хотя в утвержденных Минздравом России рекомендациях по раку желудка в разделе «Профилактика рака желудка» не содержится указаний об эрадикационной терапии всем инфицированным
H. pylori
пациентам. Заключительным ограничением исследования [14] является отсутствие данных о взаимосвязи между инфекцией
H. pylori
, заболеваемостью раком желудка и смертностью. При этом снижение влияния курения и диеты с высоким содержанием соли на заболеваемость раком желудка, особенно среди мужчин и жителей Восточной Азии, может быть оптимальным вариантом первичной профилактики [12–14].