Применение ацеклофенака у пациентов с острой болью в спине — эффективность и безопасность

Применение ацеклофенака у пациентов с острой болью в спине — эффективность и безопасность

Камчатнов П.Р., Радыш Б.Б., Михайлова Н.А., Кутенев А.В.

Боль в нижней части спины (БНС) — исключительно распространенный клинический синдром. В зависимости от таких факторов, как масса тела, характер и регулярность физических нагрузок, возраст и др., БНС возникает у 70-90% взрослых. Выделяют неспецифическую БНС, компрессию спинального корешка (радикулопатия), а также БНС, обусловленную специфическими поражениями позвоночника. В зависимости от длительности выделяют острую (длительностью менее 4 недель), подострую (от 4 до 12 недель) и хроническую (длительностью более 12 недель) БНС.

Неспецифическая БНС обусловлена остеоартрозом, остеохондрозом, изменениями периартикулярных тканей. Обычно она имеет доброкачественное течение, регрессирует или значительно уменьшается на протяжении 4-6 недель [30]. Наиболее частая причина компрессии корешка — грыжа межпозвонкового диска. Редко (менее 1%) БНС вызывается компрессионными переломами при остеопорозе, анкилозирующим спондилитом, опухолями, инфекционными процессами.

Установлению диагноза помогают детальное выяснение анамнеза — особенности возникновения болевого синдрома, факторов, провоцирующих его появление и обеспечивающих уменьшение, выявление сопутствующих соматических заболеваний, способных привести к поражению позвоночника, оболочек спинного мозга, нервных структур [3].

Радиологическое обследование (КТ и МРТ) — основной способ инструментальной диагностики БНС. Томографическое обследование показано для исключения специфических причин болевого синдрома у пациентов с нарастающим характером боли, при наличии неврологического дефицита, при указаниях на тяжелые соматические заболевания. Рентгенография не позволяет получить достоверную информацию о наличии и размерах грыжи межпозвонкового диска, истинных размерах позвоночного канала при его стенозе и др. При наличии показаний используются радиоизотопная сцинтиграфия, позволяющая выявить локальное накопление радиофармпрепарата в очагах поражения, денситометрию, ультразвуковое обследование.

Лечение

Желательны полное и раннее устранение боли с целью активного вовлечения пациента в процесс лечения и реабилитации, разъяснение больному доброкачественного характера заболевания, обучение его методам профилактики обострения. Важным является обеспечение оптимального уровня повседневной физической активности. Избыточая иммобилизация нежелательна не только у больных с изолированной БНС, но и у большинства пациентов радикулопатией. Ранняя активизация больного имеет исключительное значение в отношении предупреждения развития депрессивных расстройств и формирования болевого поведения [38].

В соответствии с Европейскими рекомендациями по лечению пациентов с острой БНС препаратом первого ряда для ее купирования является парацетамол. По обезболивающему эффекту он эквивалентен ацетилсалициловой кислоте и сопоставим с большинством нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или незначительно уступает им. Противоболевой эффект реализуется вследствие угнетения активности циклооксигеназ в периферических тканях и центрального противовоспалительного действия.

Экспериментальное изучение ацеклофенака

Широко используются НПВП — неселективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ), обладающие высокой обезболивающей и противовоспалительной активностью. К этой группе относится ацеклофенак (Аэртал) — производное фенилацетиловой кислоты (2-[2,6 — дихлорфенил) амино] фенилацетоуксусная кислота), по своей структуре близкий к диклофенаку. Помимо ингибирования, ЦОГ угнетает экспрессию молекул клеточной адгезии (в частности, L-селектина), подавляет адгезию нейтрофилов к эндотелию, обеспечивая выраженный противовоспалительный эффект [16], обусловленный также активацией синтеза антагонистов рецепторов интерлейкина-1 и подавлением образования оксида азота [27].

Сам по себе ацеклофенак обладает умеренным ингибирующим действием на ЦОГ 1 и 2 типов, однако в условиях местного воспаления полиморфноядерными лейкоцитами и моноцитами ацеклофенак частично метаболизируется в диклофенак и 4-гидроксидиклофенак, благодаря которым и угнетается активность ЦОГ [43].

Ацеклофенак способен препятствовать дегенерации хрящевой ткани. В эксперименте он продемонстрировал хондропротективные свойства, обеспечивая опосредованную интерлейкином-1 супрессию продукции металлопротеиназ, что стимулировало синтез протеогликанов хондроцитами [4]. В культуре клеток хрящевой ткани больных с остеоартрозом применение ацеклофенака сопровождалось повышением синтеза протеогликанов и гиалуроновой кислоты [6]. Ацеклофенак, обеспечивая сохранность хрящевой ткани, существенно не влияет на пролиферацию клеток сухожилий, не вызывая, соответственно, их гиперплазии.

Клиническая эффективность ацеклофенака

На сегодняшний день накоплен значительный опыт применения ацеклофенака у больных с суставной патологией. Анализ эффективности препарата при воспалительных заболеваниях и при купировании болевых синдромов позволил установить его противовоспалительное действие, эквивалентное кетопрофену, индометацину и диклофенаку у больных с ревматоидным артритом, диклофенаку и пироксикаму — при остеоартрозе коленного сустава и индометацину и напроксену — при анкилозирующем спондилите.

Считается, что обезболивающая активность 100 мг ацеклофенака по продолжительности своего действия превышает таковую после приема 650 мг парацетамола [8].

Авторы обзора, посвященного анализу применения ацеклофенака для купирования острых болевых синдромов (патология ЛОР-органов, стоматологические, гинекологические заболевания, БНС) отметили высокую эффективность препарата [24]. Результаты двойного слепого рандомизировнного исследования эффективности ацеклофенака (200 мг/сут.) и парацетамола (3000 мг/сут.) у больных с остеоартритом коленного сустава (включено 168 больных, длительность лечения — 6 недель) показали большую эффективность ацеклофенака при его лучшей переносимости [5].

Сравнительному изучению эффективности ацеклофенака (200 больных получали по 100 мг 2 раза в сутки) и диклофенака (197 больных, 50 мг 3 раза в сутки) при остеоартрозе коленного сустава было посвящено мультицентровое рандомизированное двойное слепое исследование [42]. В результате 12-недельного курса лечения в обеих группах имело место значительное достоверное купирование болевого синдрома и расширение объема движений в пораженных суставах. Однако более выраженный эффект, ранняя нормализация подвижности сустава регистрировались на фоне применения ацеклофенака. Большее число пациентов отметили улучшение после приема ацеклофенака (71 и 59% — после приема диклофенака), тогда как частота побочных эффектов при его применении оказалась существенно меньшей (1,0 и 6,6%). Сходные результаты были получены и при сравнительном мультицентровом исследовании ацеклофенака и диклофенака у аналогичного контингента больных с остеоартрозом коленного сустава [12]. Отличия эффективности препаратов оказались не столь выраженными, однако частота побочных эффектов при приеме ацеклофенака составила 5,9%, диклофенака — 11,5%, а повышение уровня аминотрансфераз, послужившее причиной отмены препаратов, наблюдалось у 0,6% больных, получавших ацеклофенак, и у 3,0% пациентов, принимавших диклофенак.

В ходе 12-недельного рандомизированного мультицентрового двойного слепого исследования сравнивалась эффективность ацеклофенака (100 мг 2 раза/сут., 190 больных) и напроксена (500 мг 2 раза/сут., 184 больных) у больных с остеоартрозом коленного сустава [23]. Существенных отличий эффективности препаратов между группами зарегистрировано не было, однако частота побочных эффектов оказалась меньшей в группе больных, получавших ацеклофенак (34 случая у 24 больных — 12,6%) по сравнению с больными, получавшими напроксен (43 случая у 30 больных — 16,3%), причем отличия касались и гастроинтестинальных осложнений. Сравнение эффективности ацеклофенака (100 мг 2 раза/сут., 123 больных) и пироксикама (20 мг в сутки, 117 больных) проводилось у пациентов с остеоартрозом коленного сустава [31] в ходе 8-недельного рандомизированного мультицентрового двойного слепого исследования. Эффективность препаратов оказалась сопоставимой, однако эффект применения ацеклофенака наступал раньше (на 2-й неделе) по сравнению с пироксикамом (на 4-й неделе). Побочные эффекты наблюдались соответственно у 24 и 33 больных, при том, что выявление скрытой крови в кале в два раза реже встречалось после приема ацеклофенака.

В рамках 6-месячного мультицентрового двойного слепого исследования 170 больных получали ацеклофенак (100 мг 2 раза/сут.) и диклофенак (50 мг 3 раза/сут.) [29]. Уменьшение болей и облегчение движений имели место в обеих группах, однако двигательные нарушения в большей степени купировались у больных, получавших ацеклофенак (17 и 22% соответственно).

Данные клинических исследований (выраженный обезболивающий эффект, хорошая переносимость), а также своеобразие влияния препарата на медиаторы воспаления говорит в пользу того, чтобы рассматривать ацеклофенак в качестве препарата выбора для длительной терапии больных с остеоартрозами, ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, некоторыми другими хроническими дегенеративными поражениями суставов [33].

Выраженные противовоспалительный и обезболивающий эффекты ацеклофенака обусловили изучение его эффективности у пациентов с БНС. Одно из первых таких исследований было посвящено сравнению эффективности ацеклофенака (135 больных 100 мг 2 раза/сут.) и теноксикама (138 больных 20 мг однократно в сутки) у больных с анкилозирующим спондилитом [39]. Исследование носило характер мультицентрового двойного слепого и продолжалось 12 недель. Оба препарата продемонстрировали высокую эффективность и сопоставимую переносимость.

Мультицентровое рандомизированное двойное слепое исследование было посвящено сравнению эффективности ацеклофенака (100 мг 2 раза/сут.) и диклофенака резината (75 мг 2 раза/сут.) у больных с острой неспецифической БНС [36]. В исследование были включены 227 больных, курс лечения составил 10 суток. Сроки и качество купирования болевого синдрома оказались сопоставимы в обеих группах, однако применение ацеклофенака характеризовалось значительно меньшим числом побочных эффектов.

Переносимость

Широкое, в особенности долгосрочное, применение неселективных ингибиторов ЦОГ сопряжено с высоким риском желудочных кровотечений. В связи с относительно низким риском гастроинтестинальных осложнений большой интерес вызывает возможность применения селективных ингибиторов ЦОГ-2. В ряде крупных рандомизированных клинических исследований, выполненных двойным слепым методом, было убедительно доказано, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают достоверно меньшим риском поражения желудочно-кишечного тракта по сравнению с препаратами неселективного действия. Убедительные результаты были получены в ходе исследований CLASS, VIGOR [7,37]. Ацеклофенак в большей степени ингибирует образование ЦОГ-2, вследствие чего частота серьезных гастроинтестинальных осложнений при его применении значительно ниже, чем у других НПВП (пироксикам, индометацин, теноксикам и кетопрофен) [19].

Изучению переносимости ацеклофенака было посвящено 12-месячное проспективное открытое многоцентровое исследование SAMM [20]. Из 10142 пациентов, страдающих ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом и остеоартрозом, были сформированы 2 группы: первую (n=7890) составили больные, получавшие ацеклофенак (по 100 мг 2 раза/сут.), вторую (n=2252) — диклофенак (по 75 мг 2 раза/сут.). Длительность лечения составила соответственно 168 и 170 дней. Общее число побочных эффектов, а также число больных, прекративших лечение из-за его непереносимости, оказалось достоверно ниже в группе, получавшей ацеклофенак. Частота желудочно-кишечных реакций составила соответственно 10,6 и 15,2%. Частота развития тошноты, боли в животе и диареи, приведшие к прекращению лечения, была соответственно на 46, 65 и 41% меньше в группе пациентов, принимавших ацеклофенак.

В предпринятое несколько позже Паневропейское исследование было включено 23407 пациентов с воспалительными и дегенеративными заболеваниями суставов [25]. Значительное улучшение, по мнению как больных, так и лечащих врачей, наступило у 84% больных, получающих ацеклофенак, при этом 90% из них сохранили приверженность к лечению. Результаты исследования позволили рекомендовать ацеклофенак для купирования как острых, так и хронических болевых синдромов.

Практически в то же время был опубликован обзор результатов изучения эффективности ацеклофенака, полученных в ходе различных по своему дизайну исследований с различными препаратами сравнения (диклофенак, напроксен, пироксикам, индометацин, теноксикам и кетопрофен) — всего около 150 тыс. больных [13]. Отмечена достаточная эффективность препарата для купирования болевого синдрома или воспалительного процесса при продолжительности курса лечения от 2 до 6 мес. наряду с низкой частотой побочных эффектов.

Масштабное исследование было проведено в Великобритании с целью установления частоты гастроинтестинальных и иных осложнений вследствие применения НПВН [34]. Авторы сопоставляли риск развития различных осложнений вследствие приема внутрь ацеклофенака (200 мг/сут.), мелоксикама (7,5 и 15 мг/сут.) и рофекоксиба (25 мг/сут.). Установлено, что частота побочных эффектов (число случаев/106 проданных в стране дневных доз препарата) составило 8,7 у ацеклофенака (ДИ 6,1 — 12,0), 24,8 у мелоксикама (ДИ 23,1-26,6) и 52,6 (ДИ 49,9-55,4) — у рофекоксиба. Применение ацеклофенака оказалось ассоциированным с достоверно меньшей частотой желудочно-кишечных кровотечений, боли в животе. При приеме ацеклофенака наблюдалось значительно меньшее количество гастроинтестинальных осложнений, случаев боли в животе, явлений гепатотоксичности по сравнению с рофекоксибом. В целом оказалось, что наилучшая переносимость наблюдалась именно у ацеклофенака.

Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 сопряжено с повышением риска сердечно-сосудистых осложнений, в первую очередь острого инфаркта миокарда и нарастания системного артериального давления [28,44]. Однако указанное свойство препаратов подтверждено не во всех исследованиях. Так, наблюдение более чем за 30 тыс. больными с остеоартритом и ревматоидным артритом, получавшими диклофенак (150 мг/сут.) или эотрикоксиб (60-90 мг/сут.), установило практически идентичный риск тромботических осложнений при их приеме [9]. В ходе цитированного выше исследования [34] зарегистрирована достоверно меньшая частота тромботических осложнений и случаев повышения артериального давления по сравнению с мелоксикамом и рофекоксибом.

Фармакокинетика ацеклофенака

При пероральном применении ацеклофенак быстро и полностью адсорбируется в кишечнике и спустя 1,5-2 ч достигает максимальной концентрации в крови. Препарат не обладает кумулятивной активностью, а его фармакокинетика не зависит от возраста пациентов. Назначается внутрь по 100 мг 2 раза/сут.

Противопоказан при обострениях язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, «аспириновой триады» в анамнезе, нарушениях кроветворения неясной этиологии. Препарат не следует применять в третьем триместре беременности, применение его в первом и втором триместрах беременности, а также в период лактации возможно после тщательной оценки соотношения пользы и риска. Не рекомендуется применение ацеклофенака у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При одновременном применении других препаратов с ацеклофенаком возможно повышение концентраций в плазме крови дигоксина, фенитоина, лития и уменьшение эффективности диуретиков и антигипертензивных средств. При приеме ацеклофенака и кортикостероидов или других НПВП повышается риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. При применении с ацетилсалициловой кислотой возможно снижение концентрации ацеклофенака в плазме крови. При одновременном применении непрямых антикоагулянтов повышается риск развития кровотечений.

Приведенные сведения об эффективности и переносимости ацеклофенака (Аэртал) позволяют рассматривать его в качестве препарата выбора у пациентов с острой болью в спине.

Литература

1. Бадокин В.В. Эффективность и безопасность ацеклофенака у больных остеоартрозом. РМЖ. 2007; 13: 392-397. 2. Неверов В.А., Курбанов С.Х. Восстановительное лечение дегенеративно-дистрофических заболеваний крупных суставов. Вестн. хир. им. И.И. Грекова 2004;163(2):97-108. 3. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клиническая неврология. В 3 т.- Москва: «Медицина», 2002. 4. Akimoto H, Yamazaki R, Hashimoto S et al. A major metabolite of aceclofenac 4’hydroхy aceclofenac supresses the interleukin-1 induced production of promatriх metalloproteinases and release of sulfated-glycosaminoglycans from rabbit articular chondrocytes. Eur J Pharmacol 2000; 401(3): 429-436. 5. Batlle-Gualda E., Roman Ivorra J., Martin-Mola E. et al. Aceclofenac vs paracetamol in the management of symptomatic osteoarthritis of the knee: a double-blind 6-week randomized controlled trial. Osteoarthritis Cartilage. 2007; 15(8):900-908. 6. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J.-P., Manicourt D.-H. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglycans and hyaluronan in osteoarthritic human cartilage. British Journal of Pharmacology 2000; 131: 1413 — 1421. 7. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et al.. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med, 2000; 343:1520-8. 8. Brogden R., Wiseman L. Aceclofenac. A review of its pharmacodynamic properties and therapeutic potential in the treatment of rheumatic disorders and in pain management. Drugs. 1996; 52(1): 113-124. 9. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006; 18; 368(9549):1771-1781. 10. Carrabba M., Paresce E., Angelini M. et al. A comparison of the local tolerability, safety and efficacy of meloxicam and piroxicam suppositories in patients with osteoarthritis: a single-blind, randomized, multicentre study. Curr Med Res Opin. 1995;13(6):343-55. 11. Clare J., Tate S., Nobbs M., Romanos M. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discov Today 2000; 5:506-520. 12. Diaz C., Rodriquez de la Serna A., Geli C., Gras Х. Efficacy and tolerability of aceclofenac versus diclofenac in the treatment of knee osteoarthritis. A multicenter study. Eur J Rheumatol Inflamm 1996; 16: 17-22. 13. Dooley M., Spencer C., Dunn C. Aceclofenac: a reappraisal of its use in the management of pain and rheumatic disease. Drugs. 2001;61(9):1351-1378. 14. Dougados M., Gueguen A., Nakache J.-P. et al. Ankylosing spondylitis: what is the optimum duration of a clinical study? A one year versus a 6 weeks non-steroidal anti-inflammatory drug trial. Rheumatology 1999;38:235-244 15. Gilbert F., Grant A., Gillan M. et al. Scottish Back Trial Group. Low back pain: influence of early MR imaging or CT on treatment and outcome-multicenter randomized trial. Radiology. 2004; 231: 343-351. 16. Gonzalez-Alvaro I., Carmona L., Diaz-Gonzalez F. et al. Aceclofenac, a new nonsteroidal antiinflammatory drug, decreases the expression and function of some adhesion molecules on human neutrophils. J Rheumatol. 1996; 23(4): 723-729. 17. Harreby M., Nygaard B., Jessen T. et al. Risk factors for low back pain in a cohort of 1389 Danish school children: an epidemiologic study. Eur Spine J. 1999; 8(6): 444-450. 18. Harris A. Handicapped and Impaired in Great Britain, Part I. London, England: Social Survey Division, Office of Population Census and Surveys. Her Majesty’s Stationary Office; 1971. 19. Henrotin Y., De Leval Х, Mathy-Hartet M et al. In vitro effects of aceclofenac and its metabolites on the production by chondrocytes of inflammatory mediators. Inflamm Res 2001; 50: 391-399. 20. Huskisson E., Irani M., Murray F. A large prospective open-label, multicentre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac in patients with rheumatic disease. Eur J Rheumatol Inflamm 2000; 7: 1-7. 21. Koes B., van Tulder W., Thomas S. Diagnosis and treatment of low back pain. BMJ 2006;332;1430-1434. 22. Koleck M. Mazaux, J. Rascle N. et al. Psycho-social factors and coping strategies as predictors of chronic evolution and quality of life in patients with low back pain: A prospective study. European Journal of Pain. 2006; 10: 1-11. 23. Korsanoff D., Frerick H., Bowdler J., Montull E. Aceclofenac is well-tolerated alternative to naproхen in the treatment osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997; 16 (1): 32-8. 24. Legrand E. Aceclofenac in the management of inflammatory pain. Expert Opin Pharmacother. 2004; 5(6): 1347-1357. 25. Lemmel E., Leeb B., De Bast J., Aslanidis S. Patient and physician satisfaction with aceclofenac: results of the European Observational Cohort Study (experience with aceclofenac for inflammatory pain in daily practice). Aceclofenac is the treatment of choice for patients and physicians in the management of inflammatory pain. Curr Med Res Opin. 2002;18(3):146-153. 26. Li Y., Gorassini M., Bennett D. Role of persistent sodium and calcium currents in motoneuron firing and spasticity in chronic spinal rats. Neurophysiology 2004; 91:767-783. 27. Maneiro E., Lopez-Armada M., Fernandez-Sueiro J. et al. Aceclofenac increases the synthesis of interleukin 1 receptor antagonist and decreases the production of nitric oxide in human articular chondrocytes. J Rheumatol. 2001; 28(12): 2692-2699. 28. Mukherjee D., Nissen S., Topol E. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA. 2001; 286:954-9. 29. Pasero G., Marcolongo R., Serni U. et al. A multi-centre, double-blind comparative study of the efficacy and safety of aceclofenac and diclofenac in the treatment of rheumatoid arthritis. Curr Med Res Opin. 1995;13(6):305-315. 30. Pengel L., Herbert R., Maher C., Refshauge K. Acute low back pain: systematic review of its prognosis. BMJ. 2003; 327: 323-326. 31. Perez Busquer M., Calero E., Rodriguez M. et al. Comparison of aceclofenac with рiroхicam in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997; 16 (2): 154-59. 32. Pincus T., Burton A., Vogel S., Field A. A systematic review of psychological factors as predictors of chronicity/disability in prospective cohorts of low back pain. Spine. 2002; 27: 109-120. 33. Reginster J., Paul I., Henrotin Y. What is the role of aceclofenac in the therapeutic arsenal against chronic osteoarthritis pathologies? Rev Med Liege. 2001; 56(7): 484-488. 34. Raber A., Heras J., Costa J. et al. Incidence of spontaneous notifications of adverse reactions with aceclofenac, meloxicam, and rofecoxib during the first year after marketing in the United Kingdom. Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3(2) 225-230 35. Rudwaleit M., Metter A., Listing J., Sieper J. Inflammatory back pain in ankylosing spondylitis: a reassessment of the clinical history for application as classification and diagnostic criteria. Arthritis Rheum. 2006; 54: 569-78. 36. Schattenkirchner M., Milachowski K. A double-blind, multicentre, randomised clinical trial comparing the efficacy and tolerability of aceclofenac with diclofenac resinate in patients with acute low back pain. Clin Rheumatol. 2003; 22(2): 127-135. 37. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000; 284:1247-55. 38. van Tulder M., Becker A., Bekkering T. et al. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care. Eur Spine J (2006) 15 (Suppl. 2): S169-S191. 39. Villa Alcazar L., de Buergo M., Rico Lenza H., Montull Fruitos E. Aceclofenac is as safe and effective as tenoxicam in the treatment of ankylosing spondylitis: a 3 month multicenter comparative trial. Spanish Study Group on Aceclofenac in Ankylosing Spondylitis. J Rheumatol. 1996; 23(7):1194-1199. 40. Von Korff M., Saunders K. The course of back pain in primary care. Spine. 1996; 21: 2833-7283. 41. Wang G., Russell C., Wang S. State-dependent block of voltage-gated Na- channels by amitriptyline via the local anesthetic receptor and its implication for neuropathic pain. Pain 2004; 110:166-174. 42. Ward D., Veys E., Bowdler J.M, Roma J. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthris. Clin Rheumatol 1995; 14: 656-62. 43. Yamazaki R., Kawai S., Matsuzaki T. et al. Aceclofenac blocks prostaglandin E2 production following its intracellular conversion into cyclooxygenase inhibitors. Eur J Pharmacol. 1997; 329(2-3): 181-187. 44. Zhao S., Burke T., Whelton A. et al. Comparison of the baseline cardiovascular risk profile among hypertensive patients prescribed COX-2-specific inhibitors or nonspecific NSAIDs: data from real life practice. Am J Manag Care. 2001; 8(15 Suppl): S392-400. Ключевые слова статьи: ацеклофенака, пациентов, эффективность, Применение, острой

ИСТОЧНИК РМЖ 26 ЯНВАРЯ 2010 Г, ТОМ 18, № СПЕЦ

Ацеклофенак в терапии остеоартроза

Остеоартроз (ОА) — заболевание, которое развивается в результате взаимодействия различных механических и биологических факторов, нарушающих существующее в норме равновесие между процессами деградации и синтеза всех компонентов матрикса и прежде всего суставного хряща [1]. В настоящее время ОА рассматривают как органное заболевание, поскольку в патологический процесс вовлекается не только хрящ, но и субхондральная кость, синовиальная оболочка, мениски, связки и периартикулярные мышцы.

Распространенность этого заболевания в популяции коррелирует с возрастом, достигая максимальных значений в возрасте старше 65 лет. Женщины болеют почти в 2 раза чаще мужчин. Развитие заболевания приводит к ухудшению качества жизни пациентов, ограничивает их физические возможности, а зачастую и социальные функции, является причиной инвалидности. По последним данным эпидемиологического исследования в России ОА с преимущественным поражением коленных и/или тазобедренных суставов страдает 13,0% населения [2].

Ведущим клиническим симптомом при ОА является боль, которая служит непосредственной причиной обращения больного к врачу. Ревматические заболевания (РЗ) отличаются по патогенезу и клинической картине, но имеют одно общее проявление — болевой синдром. С учетом патофизиологических механизмов предложено различать три основные группы болей: ноцицептивные, нейропатические и психогенные. Для ОА наиболее характерна ноцицептивная боль, которая возникает при раздражении периферических болевых рецепторов — «ноцицепторов», локализованных практически во всех органах и системах. Нейропатическая боль возникает вследствие повреждения различных отделов (периферической и центральной) соматосенсорной нервной системы и также может наблюдаться при ОА. Ноцицептивные болевые синдромы чаще всего являются острыми (ожог, порез, ушиб, ссадина, перелом, растяжение), однако при ОА они носят хронический характер. Ноцицепторами обильно снабжены ткани суставов: синовиальная мембрана, капсула сустава, связочный аппарат, периартикулярные мышцы, субхондральная кость, которые становятся источниками хронической боли при ОА. Одной из особенностей хронических болевых синдромов является рефлекторное вовлечение мышц, сначала на сегментарном поражению уровне, затем более диффузно, формирующем мышечно-тонический синдром, возникающий вследствие ноцицептивной импульсации, идущей от пораженных тканей. При длительной ноцицептивной импульсации тонически напряженная мышца сама становится источником боли и потенциально готова к формированию миофасциального болевого синдрома. Помимо возбуждения афферентными стимулами, мышечные ноцицепторы активируются эндогенными веществами, формирующимися при ее длительном напряжении и вызывающими ощущение боли, типа брадикинина, серотонина и высоких концентраций ионов калия. Брадикинин и серотонин тоже оказывают влияние на кровеносные сосуды и вызывают изменение локального состояния васкуляризации. Длительное напряжение мышц через механизмы нейрогенного воспаления способствует появлению локусов болезненных мышечных уплотнений, что еще более усиливает афферентный поток ноцицептивных импульсов в структуры ЦНС и как следствие этого, сенситизируется большее количество центральных ноцицептивных нейронов. Этот порочный круг играет важную роль в хронизации боли [29]. Интенсивность ее при ОА может зависеть от многих факторов, и, как показали последние исследования, одним из них является нарастание минеральной плотности субхондральной большеберцовой кости [3, 4].

Ведущее место в лечении ОА занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), относящиеся к классу симптом-модифицирующих препаратов. В ревматологии НПВП рассматриваются как необходимый компонент комплексного лечения, что патогенетически обосновано, так как постоянно присутствующий воспалительный процесс является причиной болевого синдрома и прогрессирования заболевания. Обладая противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами, они широко используются для уменьшения боли, воспаления, скованности и улучшения функции суставов, не влияя на исход заболевания, но значительно улучшая качество жизни больных. Как показали данные большого числа клинических исследований, при ревматических заболеваниях (РЗ) НПВП значительно эффективнее, чем высокие дозы парацетамола (4 г/сут), и не уступают опиоидным анальгетикам (таким как трамадол) [5, 6]. Однако даже кратковременный прием НПВП у определенной группы больных может приводить к развитию серьезных нежелательных явлений.

Разнонаправленность биологического действия НПВП объясняет не только их противовоспалительное действие, но и определенный спектр класс-специфических осложнений, возникающих на фоне их приема. Наиболее частые побочные эффекты НПВП — поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), негативное влияние на систему кровообращения, снижение агрегации тромбоцитов. Потенциально важными осложнениями являются также нефро- и гепатотоксичность.

Развитие НПВП-индуцированных гастропатий определяется в первую очередь системным воздействием НПВП, связанным с подавлением активности циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), определяющей синтез «цитопротективных» простагландинов (ПГ), что приводит к существенному снижению ее защитного потенциала и способствует повреждению слизистой. Снижение агрегации тромбоцитов, ухудшение капиллярного кровотока в слизистой, блокада NO-синтетазы и ферментных систем митохондрий эпителиоцитов, усиление клеточного апоптоза, влияние на желудочную секрецию и нарушение процессов репарации связаны с блокадой ЦОГ-2 и являются дополнительными факторами, связанными с системным воздействием НПВП [8]. НПВП-гастропатии возникают в хронологической связи с приемом НПВП и проявляются эрозиями и язвами верхних отделов ЖКТ, на фоне которых возможны такие осложнения, как желудочно-кишечное кровотечение и перфорация. Негативное влияние этих препаратов может отмечаться во всех отделах ЖКТ, от полости рта до прямой кишки. Поражения печени, ассоциированные с регулярным приемом НПВП, проявляются бессимптомным повышением трансаминаз у 1–5% больных. Клинически выраженные гепатотоксические реакции встречаются существенно реже — около 1 случая на 10 000 больных. Больным, регулярно принимающим НПВП и имеющим возможные факторы риска поражения печени, требуется регулярный контроль биохимического анализа крови.

Кардиоваскулярные побочные эффекты НПВП особенно выражены у лиц пожилого возраста и у больных, страдающих сопутствующими заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет), а также ревматическими воспалительными заболеваниями (в первую очередь ревматоидный артрит (РА)). НПВП являются независимым фактором риска развития артериальной гипертензии (АГ). Результаты рандомизированных клинических исследований и метаанализов свидетельствуют, что прием неселективных (нНПВП) и селективных НПВП (сНПВП) приводит к повышению АД и имеет существенное значение у больных, исходно имеющих АГ [9]. Особое внимание привлечено к потенциальным кардиоваскулярным осложнениям на фоне приема сНПВП, что связано с возможностью этих препаратов снижать ЦОГ-2-зависимый синтез простациклина (РGl2) клетками сосудистого эндотелия и отсутствием влияния на ЦОГ-1-зависимый синтез тромбоксана (ТхА2) тромбоцитами, что потенциально может приводить к нарушению баланса РGl2/ТхА2 и, следовательно, к активации агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования. Необходимо отметить, что НПВП, как класс, способны повышать риск развития кардиоваскулярных осложнений, однако этот фактор существенно уступает по значению другим, таким как курение, дислипидемия, ожирение [8, 27].

Тем не менее, при грамотном назначении НПВП можно снизить риск развития нежелательных явлений. При индивидуальном подборе НПВП необходимо учитывать анальгетический эффект препарата, индивидуальный риск развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. Опасность ЖКТ-осложнений снижается при назначении ингибиторов протонной помпы (ИПП), а кардиоваскулярный риск — при использовании низких доз ацетилсалициловой кислоты [10]. Необходимо помнить, что основными факторами риска являются пожилой возраст (старше 65 лет), наличие в анамнезе язвенной болезни, длительный прием высоких доз НПВП и одновременное применение двух и более различных НПВП, а также сочетанный прием НПВП и гормональных препаратов. В последних международных рекомендациях по лечению больных ОА говорится о том, что терапию НПВП необходимо проводить в минимальных эффективных дозах и, по возможности, не назначать их длительно [7].

В России имеется широкий спектр НПВП и закономерно возникает вопрос о рациональном выборе препарата. Несомненно, он должен основываться на объективном сравнении достоинств и недостатков различных представителей этой группы препаратов. Доказано, что в эквивалентных дозах и при достаточном времени наблюдения все НПВП (селективные и неселективные) демонстрируют одинаковую эффективность [28].

Основной принцип действия НПВП заключается в подавлении ЦОГ — фермента метаболизма арахидоновой кислоты в простагландины. Особое место среди НПВП занимает ацеклофенак (Аэртал), который обладает многокомпонентным действием на воспаление. Ацеклофенак ингибирует и ЦОГ-1 (синтез физиологических ПГ), и ЦОГ-2 (синтез провоспалительных ПГ), приближаясь к селективным НПВП, и поэтому является более безопасным в отношении ЖКТ. Препарат ингибирует синтез провоспалительного цитокина интерлейкина IL-1-бета, который подавляет пролиферацию хондроцитов и активизирует деградацию хряща. Важной способностью ацеклофенака является подавление синтеза фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), оксида азота. Кроме этого, препарат угнетает экспрессию молекул клеточной адгезии (L-селектин), подавляет адгезию нейтрофилов к эндотелию, что обеспечивает выраженный противовоспалительный эффект [14, 15]. В настоящее время особое внимание уделяется влиянию НПВП на метаболизм хрящевой ткани. Условно НПВП можно разделить на три группы: хондронегативные, нейтральные по отношению к хрящевой ткани и хондропротективные. Вопрос о негативном влиянии некоторых препаратов из этой группы на прогрессирование ОА широко обсуждается [11–13]. Так, в исследованиях in vitro было показано, что индометацин и салицилаты ингибируют синтез компонентов матрикса хряща, способствуя прогрессированию заболевания, а индометацин оказывает прямое негативное действие, снижая содержание протеогликанов в гиалиновом хряще и повышая потерю вновь образованных протеогликанов. В то же время некоторые НПВП повышают синтез компонентов матрикса и тормозят апоптоз хондроцитов. Ацеклофенак в эксперименте продемонстрировал способность повышать синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты в культуре клеток хряща больных ОА, а также снижать продукцию металлопротеиназ, вызывающих деструкцию костной и хрящевой ткани [14, 15]. Blot L. и соавт., изучая изменения в метаболизме протеогликанов и гиалуронана под влиянием ацеклофенака, диклофенака и мелоксикама в эксплантах хряща, полученных от больных среднетяжелым и тяжелым гонартрозом, показали, что при лечении диклофенаком метаболический баланс между содержанием протеогликанов и гиалуроновой кислоты в экстрацеллюлярном матриксе гиалинового хряща оставался без изменений. Ацеклофенак и мелоксикам, напротив, обладали дозозависимым эффектом и повышали синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты при среднетяжелом ОА [15].

Клиническая эффективность ацеклофенака доказана в 132 опубликованных клинических исследованиях. Переносимость и эффективность этого препарата изучалась в сравнительных исследованиях с различными анальгетиками и НПВП. Так, Battle-Gualda E. и соавт. в двойном слепом рандомизированном 6-недельном исследовании у 168 больных с ОА коленных суставов показали, что ацеклофенак в дозе 200 мг/сут был эффективнее в отношении купирования болевого синдрома при лучшей переносимости по сравнению с парацетамолом 3 г/сут [16]. В более длительном исследовании (период наблюдения составил 12 недель) у больных с гонартрозом, ацеклофенак 200 мг/сут сравнивали с напроксеном 1 г/сут. Оба препарата обладали равным анальгетическим эффектом, однако у ацеклофенака было отмечено значительно меньшее количество нежелательных явлений со стороны ЖКТ [17]. Результаты мета­анализа 13 рандомизированных двойных слепых исследований у пациентов с РЗ показали, что при приеме ацеклофенака в течение длительного времени (3–6 месяцев) побочные реакции развивались в 1,38 раза реже, чем при приеме других НПВП [18]. Эффективность ацеклофенака оценивалась в рандомизированных исследованиях и при других РЗ: при РА ацеклофенак в дозе 200 мг/сут был сопоставим с диклофенаком в дозе 150 мг/сут, кетопрофеном в дозе 150 мг/сут, пироксикамом в дозе 20 мг/сут. Также было отмечено, что положительная динамика быстрее развивалась у больных, получавших ацеклофенак. У больных с анкилозирующим спондилоартритом (АС) в сравнительных исследованиях ацеклофенака 200 мг/сут, теноксикама 20 мг/сут, напроксена 1 г/сут и индометацина 100 мг/сут были получены сходные результаты [19].

Больные РЗ, как правило, вынуждены принимать НПВП длительное время, поэтому очень важна хорошая переносимость препарата. Результаты проспективного, открытого, многоцентрового 12-месячного исследования SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в котором оценивалась безопасность ацеклофенака и диклофенака у 10 142 больных, страдающих РА, ОА, АС, подтвердили хорошую переносимость ацеклофенака [20]. Ацеклофенак в дозе 200 мг/сут получали 7890 человек и диклофенак 150 мг/сут — 2252 пациента. Исследователями была проанализирована частота побочных реакций: нежелательные явления возникли у 22,4% больных, получавших ацеклофенак, и у 27,1% — принимавших диклофенак. Наиболее частыми из них были реакции со стороны ЖКТ (диспепсия, боли, диарея, тошнота) — в 10,6% и 15,2% (р < 0,05) соответственно. Не было отмечено тяжелых нежелательных явлений со стороны гепатобилиарной системы. Таким образом, применение ацеклофенака сопровождалось меньшим риском развития НПВП-гастропатий и лучшей переносимостью, при этом ацеклофенак не уступал стандартным НПВП по эффективности. Эффективность ацеклофенака при острой и хронической боли воспалительного происхождения и его хорошая переносимость позволили повысить степень удовлетворенности пациентов и лечащих врачей результатами терапии, что подтверждается Европейским когортным исследованием, проведенным в Австрии, Бельгии, Германии, Греции [21]. В исследование было включено 23 407 пациентов, страдавших ОА, РА, АС, болями в шейном отделе позвоночника и в нижней части спины, болями после травм. Пациенты с ОА составляли большинство (80,2%). Критериями оценки служили удовлетворенность терапией больных и лечащих врачей. Пациентов переводили на прием ацеклофенака из-за отсутствия эффекта предыдущего НПВП — у 45,5% больных, плохой переносимости — у 35% и у 19,5% — при комбинации этих причин. Ацеклофенак назначался больным в дозе 200 мг/сут, диклофенак в дозе 150 мг 2 раза в сутки (соотношение больных было 3:1 соответственно). Длительность терапии составила 12 месяцев. Высокую эффективность ацеклофенака, общую удовлетворенность терапией подтвердили при клинической оценке 90% пациентов и 84% врачей. Авторы также отметили высокую приверженность к лечению (94%).

Одним из самых важных показателей для препарата, претендующего на выбор при лечении хронических РЗ, является безопасность. В большом количестве исследований, проведенных в общей сложности на нескольких тысячах пациентов, получены доказательства безопасности ацеклофенака. Так, прием препарата в течение 1 месяца по безопасности был эквивалентен приему плацебо, повреждения со стороны ЖКТ аналогичны повреждениям на фоне плацебо. Эндоскопическая оценка показала, что ацеклофенак вызывает меньше повреждений слизистой ЖКТ по сравнению с диклофенаком. У больных, принимающих ацеклофенак, потеря крови с калом оказалась достоверно меньше по сравнению с диклофенаком. Данные метаанализа подтвердили безопасность ацеклофенака. В сравнительных исследованиях отмечена высокая комплаентность препарата по сравнению с диклофенаком и другими НПВП [22–26].

В 2010–2011 гг. в России проведено многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности ацеклофенака в сравнении с диклофенаком у пациентов с ОА коленных суставов в 5 центрах.

Цель исследования: оценить эффективность, переносимость, безопасность ацеклофенака по сравнению с диклофенаком у больных гонартрозом.

Материалы и методы

Включено 200 амбулаторных пациентов (средний возраст 62,6 ± 7,1 года) с ОА коленных суставов 2–3 стадии по Келгрену (по 100 больных в каждой группе) с болью при ходьбе > 40 мм по ВАШ. По демографическим и клиническим параметрам группы были сопоставимы (табл. 1). Первая группа принимала ацеклофенак (Аэртал) 200 мг/сут, вторая — диклофенак 100 мг/сут. Длительность исследования составила 3 месяца. Оценивались: индекс WOMAC, тест «встань и иди», опросник EQ-5D, общий и биохимический анализы крови.

Результаты исследования и обсуждение

Достоверное уменьшение интенсивности боли и улучшение функции суставов, уменьшение суммарного индекса WOMAC отмечалось через месяц терапии в обеих группах больных и сохранялось весь период наблюдения (табл. 2). Более быстрое снижение скованности отмечалось у больных, принимавших ацеклофенак, когда уже на втором визите были получены статистически значимые показатели, к концу лечения отмечалось достоверное снижение скованности в обеих группах больных. Достоверное улучшение показателей общего состояния здоровья и EQ-5 D, а также уменьшение затрачиваемого времени при выполнении теста «встань и иди» наблюдалось в обеих группах со второго визита.

Через месяц «значительное улучшение» и «улучшение» чаще наблюдалось на фоне приема ацеклофенака (86,3%), чем на диклофенаке (66%), через 3 месяца терапии — у 95,8% и у 76,2% соответственно (р < 0,05). Переносимость терапии была хорошей. Нежелательные явления отмечались существенно реже в группе больных, получавших ацеклофенак (5%), по сравнению с диклофенаком (16%), особенно со стороны ЖКТ (табл. 3).

Таким образом, на основании полученных результатов можно заключить, что ацеклофенак обладает равной с диклофенаком эффективностью по влиянию на боль и функциональное состояние суставов. Отмечено более быстрое уменьшение скованности на фоне приема ацеклофенака. Ацеклофенак обладает более высокой безопасностью по сравнению с диклофенаком: вызывает достоверно меньшее число побочных реакций со стороны ЖКТ, кроме того, ассоциируется с меньшей частотой прерывания лечения из-за других нежелательных явлений.

Литература

1. Насонова В. А. Проблема остеоартроза в начале XXI века // Consilium medicum. 2000, 2, 6.
2. Галушко Е. А. Медико-социальная значимость ревматических заболеваний. Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2011.
3. Bruyere O., Dardenne C., Lejeune E. et al. Subchondraltibial bone mineral density predicts future joint space narrowing at the medial femoro-tibial compartment in patients with knee osteoarthritis // Bone. 2003, v. 32 (5), p. 541–545.
4. Зайцева Е. М., Алексеева Л. И., Смирнов А. В. Причины боли при остеоартрозе и факторы прогрессирования заболевания // Научно-практическая ревматология. 2011, № 1, 50–57.
5. Boureau F., Schneid H. et al. The IPSO study: ibuprofen, paracetamol study in osteoarthritis. A randomized comparative clinical study comparing the efficacy and safety of ibuprofen and paracetamol analgesic treatment of osteoarthritis of knee or hip // Ann. Rheum. Dis. 2004, 63, 1028–1035.
6. Zhang W., Jones A., Doherty M. Does paracetamol (acetaminophen) reduce pain of osteoarthritis? A meta-analysis of randomized controlled trials // Ann. Rheum. Dis. 2004, 63, 901–907.
7. Рекомендации OARSI по лечению остеоартроза коленных и тазобедренных суставов. Часть III. 2010.
8. Насонов Е. Л., Каратеев А. Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации // Русский медицинский журнал. 2006, т. 14, № 25, 3–11.
9. Sowers J. R., White W. B., Pitt B. et al. The effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidalanty-inflammatory therapy on 24-hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis and type 2 diabetes mellitus // Arch. Intern. Med. 2005, vol. 165, № 2, p. 161–168.
10. Каратеев А. Е., Яхно Н. Н., Лазебник Л. Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009, 167 с.
11. Ding С. Do NSDIDs affect the progression of osteoarthritis? // Inflammation. 2002; 26: 139–142.
12. Dingle J. T. The effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on human articular cartilage glycosaminoglycan synthesis // Osteoarthritis Cartilage. 1999; 7: 313–314.
13. Mastbergen S. C., Jansen N. W. D., Bijlsma J. W. J. et al. Differential direct effects of cyclo-oxygenase-1/2 inhibition on proteoglycan turnover of human osteoarthritis сartilage: an in vitro study // Arthritis Research and Therapy. 2006; 8: R2 doi: 1186/ar1846.
14. Akimoto H., Yamazaki R. et al. A major metabolite ogaceclofenac 4-hydroxyaceclofenac suppresses the interleukin-1 induced production of promatrixmetalloprpteinases and relese of sulfated- glycosaminoglycans from rabbit articular chondrocytes // Eur. J. Pharmacol. 2000, 401 (3), 429–436.
15. Blot L., Marselis A., Devogelaer J.-P. et al. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglycans and hyaluronan in osteoarthritic human cartilage // British J. Pharmacol. 2000, 131, 1413–1421.
16. Battle-Gualda E., Rom n Ivona J., Mart n Mola E. et al. Aceclofenacvsparacetamol in the management of systematic osteoarthritis of the knee: a double blind 6 week randomized controlled trial // Osteoarthritis Cartilage. 2007; 15 (8), 900–908.
17. Korsanoff D., Frericck H., Bowdler J. et al. Aceclofenac is well-tolerated alternarive to naproxen in the treatment osteoarthritis // Clin. Rheumatol. Inflamm. 1997, 16: 32–38.
18. Peris F., Bird H., Semi U. et al. Treatment compliance and safety of aceclofenac versus standard NSAIDs in patients with common arthritic disorders: a meta-analysis // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 1996, 16, 37–45.
19. Wsijon-Bahos J., Bernstein R. Efficacy of aceclofenac: indications and analgeticporency // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 1996, 16, 9–12.
20. Huskisson E., Irani M., Murray F. A large prospective open-label, multicentre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patientswithrheumatic disease // Europ. J. Rheumatol. Inflamm. 2007, 7 (1), 1–7.
21. Lemmel E., Leeb B., De Bast J. Patients and physician satisfaction with aceclofenac: results of the Evropean Observational Cohort Study Aceclofenac is the treatment of choice for patients and physicians in the management of inflammatory pain // Curr. Med. Res. Opin. 2002, 18 (3), 146–153.
22. ZabalaGamarra M. Efficacy and tolerability of aceclofenac in a 3-month open trial in the treatment of gonarthrosis // Dolor Inflamation. 1993; 1: 3–7.
23. Diaz C., Rodriguez A., Geli C. et al. Efficacy and tolerability of aceclofenac versus diclofenac in the treatment of knee osteoarthritis. A multicenter study // Eur J Rheumatol. Inflamm. 1996, 16: 17–22.
24. Calin A., Murrey F. E. Aceclofenac: side effects and safety // Eur J Rheumatol. Inflamm. 1996, 16: 13–16.
25. Korsanoff D., Frerick H., Bowdler J. et al. Aceclofenac is well-tolerated alternative to naproxen in the treatment osteoarthritis // Clin Rheumatol. 1997; 16: 32–38.
26. PereяBusquer M., Calero E., Rodriguez M. et al. Comparison of aceclofenac with piroxicam in the treatment of osteoarthritis // Clin Rheumatol. 1997; 16: 154–159.
27. Ray W. A. et. al. // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2009, v. 2, p. 155.
28. Каратеев А. Е. Целекоксиб, эторикоксиб, мелоксикам и нимесулид: достоинства и недостатки // Эффективная фармакотерапия. 2011, № 1, с. 28–36.
29. Алексеев В. В. Современные представления и основные принципы терапии боли // РМЖ, 2011, т. 19, спец. выпуск, с. 6–11.

Е. П. Шарапова*, кандидат медицинских наук Е. А. Таскина* Т. А. Раскина**, доктор медицинских наук И. Б. Виноградова***, кандидат медицинских наук, доцент О. Н. Иванова****, кандидат медицинских наук Л. В. Меньшикова*****, доктор медицинских наук, профессор Л. И. Алексеева*, доктор медицинских наук, профессор

*ФГБУ НИИ ревматологии РАМН, Москва **ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России, Кемерово ***ГУЗ ОКБ, Ульяновск ****ГУЗ ОКБ № 1, Воронеж *****ГБОУ ДПО ИГМАПО Минздравсоцразвития России, Иркутск

Контактная информация об авторах для переписки

Инструкция по применению

Нежелательные явления могут быть минимизированы путем уменьшения продолжительности лечения, необходимого для контроля симптомов (см. раздел «Меры предосторожности»).

Ацеклофенак — МИК предназначен для приема внутрь; капсулу следует проглатывать, запивая как минимум половиной стакана воды. Ацеклофенак-МИК можно применять во время еды.

Взрослые:

Максимальная рекомендуемая доза составляет 200 мг в день, в два отдельных приема по 100 мг (одна капсула утром и одна вечером).

Дети:

Нет данных об эффективности и безопасности приема препарата у детей.

Пожилые:

Обычно нет необходимости в уменьшении дозы; однако необходимо соблюдение мер предосторожности, указанных в разделе «Меры предосторожности».

Печеночная недостаточность:

Дозу ацеклофенака следует уменьшить у пациентов с заболеваниями печени слабой или умеренной степени. Рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в день (см. раздел «Меры предосторожности).

Почечная недостаточность:

Нет данных о необходимости уменьшения дозы ацеклофенака у пациентов с нарушением функции почек легкой степени, но следует соблюдать осторожность при применении Ацеклофенака-МИК (см. раздел «Меры предосторожности»).

Беременность и период грудного вскармливания

Беременность

Нет данных об использовании ацеклофенака при беременности.

Ингибирование синтеза простагландина может неблагоприятно влиять на течение беременности и/или развития эмбриона/плода.

Данные эпидемиологических исследований указывают на увеличение риска выкидыша, развития порока сердца и гастрошизиса после использования ингибиторов синтеза простагландина на ранних этапах беременности. Абсолютный риск развития порока сердца возрастает с менее 1% до приблизительно 1,5 %. Риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности лечения.

У животных прием ингибиторов синтеза простагландина приводит в результате к пре- и постимплантационной гибели плода и смертности эмбриона и плода. В дополнение, увеличивается количество случаев различных пороков, включая порок сердца, у животных, получающих ингибиторы синтеза простагландина в течение органогенеза.

В течение первого и второго триместра беременности препараты, содержащие ацеклофенак, не назначают без крайней необходимости. Если ацеклофенак принимает женщина, планирующая беременность, или находится в первом или втором триместре беременности, доза должна быть максимально низкой, а продолжительность лечения ‒ максимально короткой.

В течение третьего триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландина:

● могут влиять на плод, обладая кардиолегочной токсичностью (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);

● могут влиять на плод, вызывая дисфункцию почек, которая может привести к почечной недостаточности и маловодию.

Матери и новорожденные в конце беременности:

● препарат может влиять на продолжительность кровотечения, из-за антиагрегантного эффекта, который может развиться даже после применения очень низких доз;

● препарат может ингибировать сокращения матки, приводя к задержке родов или затяжным родам.

Таким образом, использование ацеклофенака противопоказано в третьем триместре беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Лактация: Нет информации о проникновении ацеклофенака в грудное молоко. Однако, не отмечалось заметного проникновения меченого радиоизотопа (С14) ацеклофенака в молоко кормящих крыс. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или применения ацеклофенака принимается после оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы приема ацеклофенака для матери.

Применения ацеклофенака следует избегать при беременности и лактации, кроме тех случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможные риски для плода.

Фертильность:

Применение ацеклофенака, как и других ингибиторов синтеза циклооксигеназы/простагландина, может снижать фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим детей. Женщинам, имеющим трудности с зачатием или проходящим исследование фертильности, следует прекратить прием ацеклофенака.

Влияние на возможность вождения автомобиля, работу с техникой

Пациенты, у которых наблюдались такие явления, как слабость, головокружение, вертиго, тошнота или другие симптомы со стороны центральной нервной системы, при приеме НПВП не должны управлять автотранспортом или другими опасными механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований взаимодействия препаратов не проводилось, за исключением варфарина.

Ацеклофенак метаболизируется при помощи цитохрома Р450 2С9, и данные in vitro показывают, что ацеклофенак может быть ингибитором этого фермента. Таким образом, риск фармакокинетического взаимодействия возможен при одновременном приеме с фенитоином, циметидином, толбутамидом, фенилбутазоном, амиодароном, миконазолом и сульфафеназолом. Как и в случае с другими препаратами НПВП-группы, также увеличивается риск фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами, которые выводятся из организма путем активной почечной секреции, такими как меторексат и препараты лития. Ацеклофенак практически полностью связывается с альбумином плазмы и, следовательно, есть возможность взаимодействий по типу вытеснения с другими препаратами, связывающимися с белками.

Из-за недостатка исследований фармакокинетического взаимодействия ацеклофенака следующая информация основана на данных о других НПВП:

Следует избегать одновременного применения:

Метотрексат: НПВП ингибируют канальцевую секрецию метотрексата; более того, может наблюдаться небольшое метаболическое взаимодействие, что приводит к уменьшению клиренса метотрексата. Поэтому при применении высоких доз метотрексата следует избегать назначения НПВП.

Препараты лития и дигоксин: некоторые НПВП ингибируют почечный клиренс лития и дигоксина, что приводит к увеличению концентрации в сыворотке обоих веществ. Следует избегать совместного применения, если не проводится частый мониторинг концентраций лития и дигоксина.

Антикоагулянты: НПВП ингибируют агрегацию тромбоцитов и повреждают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что может привести к усилению действия антикоагулянтов и увеличить риск кровотечения из желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих антикоагулянты. Следует избегать совместного применения ацеклофенака и пероральных антикоагулянтов кумариновой группы, тиклопидина и тромболитиков, если не проводится тщательный мониторинг пациента.

Антиагрегантные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs) при совместном применении с НПВП могут увеличивать риск кровотечения из желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Меры предосторожности»).

Следующие комбинации требуют подбора дозы и применения с осторожностью:

Метотрексат: следует иметь в виду возможное взаимодействие НПВП и метотрексата, даже при низкой дозе метотрексата, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. При одновременном приеме следует контролировать показатели функции почек. Следует соблюдать осторожность, если оба препарата, НПВП и метотрексат, принимались в течение 24 часов, так как концентрация метотрексата может увеличиваться, что увеличит токсичность данного препарата.

Циклоспорин, такролимус: при одновременном приеме НПВП с цикло-спорином или такролимусом следует учитывать риск повышенной нефротоксичности из-за снижения образования почечного простациклина. Поэтому при одновременном приеме следует тщательно контролировать показатели функции почек.

Другие НПВП: при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты или других НПВП может увеличиться частота возникновения побочных явлений, поэтому следует соблюдать осторожность.

Кортикостероиды: возрастает риск возникновения язвы или кровотечения из желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Меры предосторожности»).

Диуретики: ацеклофенак, как и друге НПВП, может ингибировать активность диуретиков, может уменьшать диуретический эффект фуросемида и буметанида и антигипертензивный эффект тиазидов. Совместный прием с калийсберегающими диуретиками может привести к увеличению содержания калия; следовательно, необходимо регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Ацеклофенак не влиял на контроль артериального давления при совместном применении с бендрофлуазидом, хотя нельзя исключить взаимодействие с другими диуретиками.

Гипотензивные препараты: НПВП могут также уменьшать эффект гипотензивных препаратов. Совместный прием ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП может привести к нарушению функции почек. Риск возникновения острой почечной недостаточности, которая обычно носит обратимый характер, может возрастать у некоторых пациентов c нарушениями функции почек, например, у пожилых или обезвоженных пациентов. Поэтому при совместном применении с НПВП следует соблюдать осторожность, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны потреблять необходимое количество жидкости и находиться под соответствующим наблюдением (контроль функции почек в начале совместного применения и периодически в ходе лечения).

Гипогликемические средства: клинические исследования показывают, что диклофенак может применяться совместно с пероральными гипогликемическими средствами без влияния на их клинический эффект. Однако имеются отдельные сообщения о гипогликемических и гипергликемических эффектах препарата. Таким образом, при приеме ацеклофенака следует провести коррекцию доз препаратов, которые могут вызвать гипогликемию.

Зидовудин: при одновременном приеме НПВП и зидовудина возрастает риск гематологической токсичности. Имеются данные об увеличении риска возникновения гемартрозов и гематом у ВИЧ (+) пациентов с гемофилией, получающих зидовудин и ибупрофен.

Побочное действие

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Большинство обычно наблюдаемых побочных явлений ‒ это нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Могут возникнуть язва желудка, прободение или кровотечение из ЖКТ, иногда приводящие к летальному исходу, особенно у пожилых пациентов (см. раздел «Меры предосторожности). При приеме НПВП наблюдались тошнота, рвота, диарея, вздутие кишечника, запор, диспепсия, боль в желудке, мелена, кровавая рвота, язвенный стоматит, обострение колита и болезнь Крона (см. раздел «Меры предосторожности). Менее часто наблюдается гастрит.

В связи с приемом НПВП сообщалось о развитии отека, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Клинические исследования и эпидемиологические данные показывают, что некоторые НПВП (особенно при приеме высоких доз и длительном применении») могут незначительно увеличивать риск артериальных тромботических явлений (например, инфаркт миокарда или инсульт) (см. раздел «Меры предосторожности).

В следующей таблице представлены нежелательные явления, информация о которых была получена из клинических исследований и в ходе постмаркетингового наблюдения; нежелательные явления сгруппированы в соответствии с классами систем органов и частотой возникновения. Очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥1/10 000 до >1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

Передозировка

Нет данных о передозировке ацеклофенака у человека.

Симптомы включают головную боль, тошноту, рвоту, боль в эпигастрии, раздражение желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, редко диарею, дезориентацию, возбуждение, кому, сонливость, головокружение, шум в ушах, гипотензию, угнетение дыхания, обмороки, редко судороги. В случае тяжелого отравления возможны острая почечная недостаточность и поражение печени.

Лечение отравления:

При необходимости следует провести симптоматическую терапию. В течение одного часа после приема токсического количества препарата следует принять активированный уголь. В качестве альтернативы у взрослых пациентов в первый час после приема потенциально жизнеугрожающей дозы можно рассматривать промывание желудка.

Специфические мероприятия, такие как гемодиализ или гемоперфузия, вероятно, неэффективны в выведении НПВС вследствие высокой степени их связывания с белками и экстенсивному метаболизму. Следует обеспечить хороший диурез, а также тщательно следить за функцией почек и печени. Пациент должен находиться под наблюдением, как минимум, 4 часа после приема потенциально токсической дозы. При развитии частых или продолжительных судорог следует использовать внутривенное введение диазепама. Могут понадобиться иные мероприятия в зависимости от клинического состояния пациента. Лечение острого отравления НПВС в основном заключается в поддерживающей и симптоматической терапии.
»

Ацеклофенак велфарм 100мг 20 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Применение Ацеклофенак велфарм 100мг 20 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой при беременности и кормлении грудью

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Особые указания

Выраженность побочных реакций можно скорректировать путем снижения эффективной однократной дозы, необходимой для контроля симптомов.

Пациентам с артериальной гипертензией и/или хронической сердечной недостаточностью I-II функционального класса по NYMA в анамнезе требуется надлежащий контроль и консультации врача, т.к. сообщалось о задержке жидкости и отеках при лечении НПВП. Данные клинических и эпидемиологических исследований дают основание предполагать, что использование некоторых НПВП (особенно в больших дозах и при длительном приеме) может увеличивать риск тромбозов артерий (например, инфаркт миокарда или инсульт). Нет достаточных данных, позволяющих исключить такой риск для ацеклофенака.

Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, патологией периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями должны принимать ацеклофенак только после тщательного анализа клинической ситуации. С такой же осторожностью нужно принимать решение перед началом длительного лечения пациентов с риском сердечно-сосудистого заболевания (например, с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом и курящих).

Ацеклофенак необходимо принимать с осторожностью и под пристальным медицинским контролем пациентам, с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, пептической язвой в анамнезе, после острого нарушения мозгового кровообращения, системной красной волчанкой, порфирией, нарушениями со стороны системы кроветворения и нарушениями свертываемости крови.

Ацеклофенак может вызывать обратимое угнетение агрегации тромбоцитов.

Пациентам с болезнью Крона, язвенным колитом препарат назначать не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность пациентам с печеночной, почечной, сердечной недостаточностью, а также пациентам с другими заболеваниями, предрасположенными к развитию отеков. Прием НПВП этой категорией пациентов может привести к ухудшению почечной экскреции и возникновению отеков.

Пациентам, принимающим мочегонные препараты, или с повышенным риском развития гиповолемии, также необходимо проявлять осторожность при приеме препарата Ацеклофенак Велфарм.

Необходимо проявлять осторожность пожилым пациентам, т.к. у них чаще наблюдаются побочные явления. Кровотечения из желудочно-кишечного тракта и/или прободение могут быть во время лечения, особенно если в анамнезе есть заболевания желудочно-кишечного тракта. Кроме того, у пожилых пациентов больше вероятность возникновения нарушения работы печени, почек, сердечно-сосудистой системы.

Всем пациентам, получающим длительное лечение НПВП, необходим мониторинг с целью снижения риска развития побочных реакций (например, общий анализ мочи, общий и биохимический анализ крови).

Одновременный прием препарата Ацеклофенак Велфарм с любым лекарственным препаратом, подавляющим синтез циклооксигеназы/простагландина, может снизить фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Женщинам с бесплодием в анамнезе следует прекратить прием препарата Ацеклофенак Велфарм.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: головокружение, головная боль, гипервентиляция легких с повышенной судорожной готовностью, тошнота, рвота, боли в области живота.

Лечение: промывание желудка, введение активированного угля, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет. Форсированный диурез, гемодиализ, переливание крови малоэффективны.

Побочные действия Ацеклофенак велфарм 100мг 20 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Наиболее часто выявляемые в ходе клинических исследований побочные реакции были со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия — 7,5%; боли в животе — 6,2%; тошнота — 1,5%; диарея — 1,5%); иногда — головокружение. Также отмечались зуд, сыпь и изменения активности «печеночных» ферментов и концентрации креатинина крови.

Нежелательные эффекты, перечисленные ниже, представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA со следующей частотой: часто: ≥1/100 до

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, экзема, эритродермия, системные анафилактоидные реакции, бронхиальная астма, в отдельных случаях — васкулит, пневмонит, полиморфная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактическая реакция (включая шок), гиперчувствительность.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диспепсия, боли в животе, тошнота, диарея; нечасто — метеоризм, гастрит, запор, рвота, изъязвление слизистой оболочки полости рта; редко — мелена, изъязвление желудочно-кишечного тракта, диарея с кровью, желудочно-кишечное кровотечение; очень редко — стоматит, рвота кровью, язва желудка, перфорация тонкой кишки, ухудшение течения болезни Крона и язвенного колита, панкреатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — сердечная недостаточность, повышение артериального давления; очень редко — тахикардия, «приливы», васкулит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — увеличение активности «печеночных» ферментов; очень редко — повреждение печени (включая гепатит), увеличение активности щелочной фосфатазы крови.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение; очень редко — парестезии, тремор, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость, дисгевзия.

Нарушения психики: очень редко — депрессия, нетипичные сновидения, бессонница.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд, сыпь, дерматит, уртикарная сыпь; редко — ангионевротический отек; очень редко — пурпура, реакции со стороны кожи и слизистых оболочек, буллезные кожные реакции.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — анемия; очень редко — угнетение костного мозга, гранулоцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — повышение концентрации мочевины крови, повышение концентрации креатинина крови; очень редко — интерстициальный нефрит, нефротический синдром, почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — одышка; очень редко — бронхоспазм.

Со стороны органа зрения: редко — нарушения зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринта: очень редко — вертиго, звон в ушах.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко — гиперкалиемия, увеличение массы тела.

Системные нарушения: очень редко — спазмы мышц нижних конечностей.

Лекарственное взаимодействие

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились, за исключением варфарина.

Ацеклофенак метаболизируется системой цитохрома Р450 — CYP2C9, и данные in vitro указывают на то, что ацеклофенак может являться ингибитором данного энзима. Поэтому возможен риск фармакокинетического взаимодействия с фенитоином, циметидином, толбутамидом, фенилбутазоном, амиодароном, миконазолом и сульфафеназолом.

Как и в случае других НПВП, существует риск фармакокинетического взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизм которых протекает в печени, такими как метотрексат и препараты лития.

Ацеклофенак почти полностью связывается с белками плазмы, и, следовательно, необходимо учитывать возможность замещения другими препаратами, в сильной степени связывающимися с белками плазмы.

Ввиду отсутствия исследований фармакокинетического взаимодействия, следующие сведения основываются на информации, полученной но другим НПВП:

Следует избегать следующих сочетаний

НПВП подавляют тубулярную секрецию метотрексата, и при этом также может наблюдаться метаболическое взаимодействие, приводящее к снижению клиренса метотрексата. Поэтому во время лечения большими дозами метотрексата (более 20 мг/неделю) всегда следует избегать назначения НПВП.

Некоторые НПВП подавляют выведение лития почками, что приводит к повышенным концентрациям лития в сыворотке крови. Следует не допускать данное сочетание, если нельзя проводить частый контроль концентрации лития в сыворотке крови.

НПВП подавляют агрегацию тромбоцитов и повреждают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что может повысить активность антикоагулянтов и увеличить риск кровотечений из слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих антикоагулянты.

Следует избегать сочетания ацеклофенака с пероральными антикоагулянтами группы кумарина, тиклопидином, тромболитиками и гепарином при отсутствии тщательного контроля.

При следующих сочетаниях может потребоваться коррекция дозы и соблюдение мер предосторожности:

Необходимо учитывать возможное взаимодействие НПВП и метотрексата, особенно больным с почечной недостаточностью. При приеме обоих препаратов необходим контроль функции почек.

Следует принимать меры предосторожности при одновременном приеме НПВП и метотрексата в течение 24 ч, т.к. концентрация метотрексата может увеличиться, приводя к повышенной токсичности метотрексата. Предполагается, что прием НПВП вместе с циклоспорином или такролимусом увеличивает риск нефротоксичности ввиду снижения синтеза простациклина в почках. Поэтому при одновременном приеме препаратов важно контролировать функцию почек.

Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты и других НПВП может увеличить частоту развития побочных реакций, и, следовательно, требуется осторожность при их совместном приеме.

НПВП могут снижать мочегонное действие фуросемида, буметанида и гипотензивное действие тиазидных диуретиков. Одновременное лечение калийсберегающими диуретиками может быть связано с повышением концентрации калия в сыворотке крови, поэтому необходим контроль содержания калия в крови.

НПВП также могут снижать действие некоторых гипотензивных лекарственных препаратов.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты рецепторов ангиотензина II в сочетании с НПВП могуч приводить к возникновению почечной недостаточности. Риск развития острой почечной недостаточности, которая обычно носит обратимый характер, может увеличиваться у некоторых пациентов с нарушением функции ночек, например у пожилых пациентов или пациентов, испытывающих дефицит жидкости. Поэтому сочетание таких препаратов с НПВП должно применяться с осторожностью, пациенты должны получать достаточное количество жидкости с пищей, и следует проводить контроль функции почек.

Не было выявлено влияние ацеклофенака на артериальное давление, когда он принимался одновременно с бендрофлуметиазидом, хотя нельзя исключить взаимодействие с другими гипотензивными препаратами, такими как бета-адреноблокаторы.

Другие возможные взаимодействия

Сообщалось об отдельных случаях гипогликемии и гипергликемии. Поэтому для ацеклофенака необходимо корректировать дозу препаратов, вызывающих гипогликемию.

При одновременном применении с препаратом Ацеклофенак Велфарм:

• дигоксина, фенитоина или препаратов лития — может повышаться концентрация в плазме этих лекарственных средств;
• диуретиков и гипотензивных средств — может ослабляться действие этих лекарственных средств;
• калийсберегающих диуретиков — может приводить к развитию гипергликемии и гиперкалиемии;
• других НПВП или глюкокортикостероидов — повышается риск возникновения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта;
• селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) — повышается риск развития желудочно-кишечных кровотечений;
• циклоспорина — может повышаться токсическое воздействие последнего на почки;
• гипогликемических средств — может вызвать как гипо-, так и гипергликемию. При этой комбинации средств необходим контроль содержания сахара в крови;
• ацетилсалициловой кислоты — снижается концентрация ацеклофенака в крови;
• антиагрегантов и антикоагулянтов — повышается риск кровотечений (необходим регулярный контроль показателей свертываемости крови);
• зидовудина — повышается риск гематологической токсичности.

Ацеклофенак-МИК капсулы 100мг №10х6

Наименование

Ацеклофенак-МИК капс.100мг в конт.яч.уп №10х6

Описание

Капсулы твердые желатиновые цилиндрической формы с полусферическими концами с корпусом белого цвета и крышечкой красного цвета.

Основное действующее вещество

Ацеклофенак

Форма выпуска

капсулы

Дозировка

100 мг

Показания к применению

При остеоартрите, ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрите и других заболеваниях опорно-двигательного аппарата, сопровождающихся болью (например, плечелопаточный периартрит и другие внесуставные проявления ревматизма). Для устранения боли (такой, как поясничная, зубная боль и первичная дисменорея).

Способ применения и дозы

Нежелательные явления могут быть минимизированы путем уменьшения продолжительности лечения, необходимого для контроля симптомов (см. раздел «Меры предосторожности»), Ацеклофенак-МИК предназначен для приема внутрь; капсулу следует проглатывать, запивая как минимум половиной стакана воды. Ацеклофенак-МИК можно применять во время еды. Взрослые: Максимальная рекомендуемая доза составляет 200 мг в день, в два отдельных приема по 100 мг (одна капсула утром и одна вечером). Дети: Нет данных об эффективности и безопасности приема препарата у детей. Пожилые: Обычно нет необходимости в уменьшении дозы; однако необходимо соблюдение мер предосторожности, указанных в разделе «Меры предосторожности». Печеночная недостаточность: Дозу ацеклофенака следует уменьшить у пациентов с заболеваниями печени слабой или умеренной степени. Рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в день (см. раздел «Меры предосторожности). Почечная недостаточность: Нет данных о необходимости уменьшения дозы ацеклофенака у пациентов с нарушением функции почек легкой степени, но следует соблюдать осторожность при применении Ацеклофенака-МИК (см. раздел «Меры предосторожности»).

Применение при беременности и в период лактации

Беременность Нет данных об использовании ацеклофенака при беременности. Ингибирование синтеза простагландина может неблагоприятно влиять на течение беременности и/или развития эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на увеличение риска выкидыша, развития порока сердца и гастрошизиса после использования ингибиторов синтеза простагландина на ранних этапах беременности. Абсолютный риск развития порока сердца возрастает с менее 1% до приблизительно 1,5%. Риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности лечения. У животных прием ингибиторов синтеза простагландина приводит в результате к пре- и постимплантационной гибели плода и смертности эмбриона и плода. В дополнение, увеличивается количество случаев различных пороков, включая порок сердца, у животных, получающих ингибиторы синтеза простагландина в течение органогенеза. В течение первого и второго триместра беременности препараты, содержащие ацеклофенак, не назначают без крайней необходимости. Если ацеклофенак принимает женщина, планирующая беременность, или находится в первом или втором триместре беременности, доза должна быть максимально низкой, а продолжительность лечения — максимально короткой. В течение третьего триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландина: могут влиять на плод, обладая кардиолегочной токсичностью (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией); могут влиять на плод, вызывая дисфункцию почек, которая может привести к почечной недостаточности и маловодию. Матери и новорожденные в конце беременности: препарат может влиять на продолжительность кровотечения, из-за антиагрегантного эффекта, который может развиться даже после применения очень низких доз; препарат может ингибировать сокращения матки, приводя к задержке родов или затяжным родам. Таким образом, использование ацеклофенака противопоказано в третьем триместре беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Лактация: Нет информации о проникновении ацеклофенака в грудное молоко. Однако, не отмечалось заметного проникновения меченого радиоизотопа (С14) ацеклофенака в молоко кормящих крыс. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или применения ацеклофенака принимается после оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы приема ацеклофенака для матери. Применение ацеклофенака следует избегать при беременности и лактации, кроме тех случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможные риски для плода. Фертильность: Применение ацеклофенака, как и других ингибиторов синтеза циклооксигеназы/простагландина, может снижать фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим детей. Женщинам, имеющим трудности с зачатием или проходящим исследование фертильности, следует прекратить прием ацеклофенака.

Меры предосторожности

Следует избегать одновременного приема Ацеклофенака-МИК и других НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2. Нежелательные явления могут быть минимизированы путем применения минимальной эффективной дозы и уменьшения продолжительности лечения, необходимого для контроля симптомов (см. раздел «Способ применения и дозы» и описание рисков для желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы ниже). Влияние на желудочно-кишечный тракт Кровотечение, язва или прободени ЖКТ с летальным исходом наблюдались при приеме любых НПВП в любой период лечения, как при наличии опасных симптомов, так и без них, как при наличии в анамнезе серьёзных паталогических состояний ЖКТ, так и без них. Риск кровотечения, образования язвы и прободения ЖКТ возрастает с увеличением дозы НПВП у пациентов, у которых наблюдалась язва, особенно если она сопровождалась кровоизлиянием или прободением (см. раздел «Противопоказания»), и у пожилых пациентов. Этим пациентам следует принимать минимальную эффективную дозу препарата. Им необходима комбинированная терапия с применением препаратов-протекторов (например, мизопростол, или ингибиторы протонной помпы), также подобная терапия необходима пациентам, которые принимают небольшие дозы аспирина или других препаратов, которые негативно влияют на состояние желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Взаимодействия»). Пациенты с заболеваниями ЖКТ, в том числе пожилые, должны сообщать о любых необычных симптомах, связанных с ЖКТ (особенно кровотечение), в том числе при первичном приеме препарата. Особую осторожность следует соблюдать пациентам, одновременно принимающим препараты, которые могут повысить риск возникновения кровотечения или язвы, такие как системные кортикостероиды, антикоагулянты (такие как варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антиагреганты (такие как ацетилсалициловая кислота) (см. раздел «Взаимодействия»). При возникновении кровотечения из язвы ЖКТ у пациентов, принимающих Ацеклофенак-МИК, лечение должно быть отменено. Влияние на сердечно-сосудистую систему Для пациентов с артериальной гипертензией и/или застойной сердечной недостаточностью легкой или умеренной степени необходимы: соответствующий мониторинг и особые указания, так как сообщалось о задержке жидкости в организме и отеках, ассоци¬ированных с приемом НПВП. Клинические исследования и эпидемиологические данные показывают, что применение некоторых НПВП (в частности, в высоких дозах и при длительном применении) может несущественно увеличивать риск артериальных тромботических явлений (например, инфаркта миокарда или инсульта). Нет достоверных данных об отсутствии этого риска при приеме ацеклофенака. Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью (функциональный класс I по NYHA), застойной сердечной недостаточностью, с факторами риска для сердечно-сосудистой системы (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение), а также с наличием в анамнезе мозговых кровоизлияний, следует соблюдать особую осторожность при приеме ацеклофенака. Ацеклофенак следует принимать с осторожностью и под наблюдением врача пациентам при нижеуказанных состояниях, так как существует угроза обострения заболевания (см. раздел «Побочное действие): симптомы, свидетельствующие о наличии заболевания желудочно-кишечного тракта, включая его верхние и нижние отделы, наличие в анамнезе язвы, кровотечения или прободения желудочно-кишечного тракта; язвенный колит, болезнь Крона, склонность к кровотечениям, СКВ (системная красная волчанка), порфирия, и нарушения гемопоэза и гемостаза. Ацеклофенак следует применять с осторожностью и под наблюдением врача пациентам с геморрагическим инсультом в анамнезе. Влияние на печень и почки Прием НПВП может вызвать дозозависимую редукцию образования простагландина и внезапную почечную недостаточность. Важность простагландина для обеспечения почечного кровотока следует учитывать при приеме препарата у пациентов с нарушениями функции сердца, почек или печени, у лиц, получающих диуретики, или у пациентов после хирургического вмешательства, а также у пожилых пациентов. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата у пациентов с нарушениями функции печени и почек легкой или умеренной степени, а также у пациентов с другими состояниями, предрасполагающими к задержке жидкости в организме. У этих пациентов использование НПВП может привести к нарушению функции почек и к задержке жидкости. Также следует соблюдать осторожность при приеме ацеклофенака у пациентов, принимающих диуретики, или у лиц с повышенным риском гиповолемии. Необходима минимальная эффективная доза и регулярный врачебный контроль за функцией почек. Явления со стороны почек обычно разрешаются после прекращения приема ацеклофенака. Прием ацеклофенака следует прекратить, если изменения показателей функции печени сохраняются или ухудшаются, развиваются клинические признаки или симптомы заболеваний печени, либо возникают другие проявления (эозинофилия, сыпь). Гепатит может развиться без продромальных симптомов. Применение НПВП у пациентов с печеночной порфирией может спровоцировать приступ. Гиперчувствительность и кожные реакции Как и другие НПВП, препарат может вызвать аллергические реакции, включая анафилакгические/анафилактоидные реакции, даже если препарат принимается впервые. Тяжелые кожные реакции (некоторые из которых могут привести к летальному исходу), включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, после приема НПВП наблюдались очень редко (см. раздел «Побочное действие»). Самый высокий риск возникновения этих реакций у пациентов наблюдается в начале приема препарата, а также развитие данных нежелательных реакций наблюдается в течение первого месяца приема препарата. При возникновении кожной сыпи, повреждений на слизистой оболочке полости рта или других признаков гиперчувствительности следует прекратить прием ацеклофенака. В особых случаях, при ветряной оспе могут возникнуть осложнения: серьезные инфекции кожи и мягких тканей. В настоящее время нельзя исключать роль НПВП в ухудшении течения этих инфекций. Поэтому следует избегать приема ацеклофенака при ветряной оспе. Гематологические нарушения Ацеклофенак может вызвать обратимое ингибирование агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействия»). Нарушение со стороны дыхательной системы Следует соблюдать осторожность при приеме препарата у пациентов с бронхиальной астмой в настоящее время или в анамнезе, так как прием НПВП может спровоцировать развитие внезапного бронхоспазма у таких пациентов. Пожилые Следует соблюдать осторожность при приеме препарата у пожилых пациентов, т. к. у них чаще возникают побочные явления (особенно кровотечение и прободение желудочно-кишечного тракта) при приеме НПВП. Осложнения могут привести к летальному исходу. Кроме того, пожилые пациенты чаще страдают от заболеваний почек, печени или сердечно-сосудистой системы. Длительное применение Все пациенты, получающие длительное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами, должны находиться под тщательным наблюдением (например, общий анализ крови, функциональные печеночные и почечные тесты).

Взаимодействие с другими препаратами

Исследований взаимодействия препаратов не проводилось, за исключением варфарина. Ацеклофенак метаболизируется при помощи цитохрома Р450 2С9, и данные in vitro показывают, что ацеклофенак может быть ингибитором этого фермента. Таким образом, риск фармакокинетического взаимодействия возможен при одновременном приеме с фенитоином, циметидином, толбутамидом, фенилбутазоном, амиодароном, миконазолом и сульфафеназолом. Как и в случае с другими препаратами НПВП-группы, также увеличивается риск фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами, которые выводятся из организма путем активной почечной секреции, такими как меторексат и препараты лития. Ацеклофенак практически полностью связывается с альбумином плазмы и, следовательно, есть возможность взаимодействий по типу вытеснения с другими препаратами, связывающимися с белками. Из-за недостатка исследований фармакокинетического взаимодействия ацеклофенака следующая информация основана на данных о других НПВП: Следует избегать одновременного применения: Метотрексат: НПВП ингибируют канальцевую секрецию метотрексата; более того, может наблюдаться небольшое метаболическое взаимодействие, что приводит к уменьшению клиренса метотрексата. Поэтому при применении высоких доз метотрексата следует избегать назначения НПВП. Препараты лития и дигоксин: некоторые НПВП ингибируют почечный клиренс лития и дигоксина, что приводит к увеличению концентрации в сыворотке обоих веществ. Следует избегать совместного применения, если не проводится частый мониторинг концентраций лития и дигоксина. Антикоагулянты: НПВП ингибируют агрегацию тромбоцитов и повреждают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что может привести к усилению действия антикоагулянтов и увеличить риск кровотечения из желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих антикоагулянты. Следует избегать совместного применения ацеклофенака и пероральных антикоагулянтов кумариновой группы, тиклопидина и тромболитиков, если не проводится тщательный мониторинг пациента. Антиагрегантные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs) при совместном применении с НПВП могут увеличивать риск кровотечения из желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Меры предосторожности»). Следующие комбинации требуют подбора дозы и применения с осторожностью: Метотрексат: следует иметь в виду возможное взаимодействие НПВП и метотрексата, даже при низкой дозе метотрексата, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. При одновременном приеме следует контролировать показатели функции почек. Следует соблюдать осторожность, если оба препарата, НПВП и метотрексат, принимались в течение 24 часов, так как концентрация метотрексата может увеличиваться, что увеличит токсичность данного препарата. Циклоспорин, такролимус: при одновременном приеме НПВП с циклоспорином или такролимусом следует учитывать риск повышенной нефротоксичности из-за снижения образования почечного простациклина. Поэтому при одновременном приёме следует тщательно контролировать показатели функции почек. Другие НПВП: при одновременном приёме ацетилсалициловой кислоты или других НПВП может увеличиться частота возникновения побочных явлений, поэтому следует соблюдать осторожность. Кортикостероиды: возрастает риск возникновения язвы или кровотечения из желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Меры предосторожности»). Диуретики: ацеклофенак, как и друге НПВП, может ингибировать активность диуретиков, может уменьшать диуретический эффект фуросемида и буметанида и антигипертензивный эффект тиазидов. Совместный прием с калийсберегающими диуретиками может привести к увеличению содержания калия; следовательно, необходимо регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Ацеклофенак не влиял на контроль артериального давления при совместном применении с бендрофлуазидом, хотя нельзя исключить взаимодействие с другими диуретиками. Гипотензивные препараты: НПВП могут также уменьшать эффект гипотензивных препаратов. Совместный прием ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП может привести к нарушению функции почек. Риск возникновения острой почечной недостаточности, которая обычно носит обратимый характер, может возрастать у некоторых пациентов с нарушениями функции почек, например, у пожилых или обезвоженных пациентов. Поэтому при совместном применении с НПВП следует соблюдать осторожность, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны потреблять необходимое количество жидкости и находиться под соответствующим наблюдением (контроль функции почек в начале совместного применения и периодически в ходе лечения). Гипогликемические средства: клинические исследования показывают, что диклофенак может применяться совместно с пероральными гипогликемическими средствами без влияния на их клинический эффект. Однако имеются отдельные со¬общения о гипогликемических и гипергликемических эффектах препарата. Таким образом, при приеме ацеклофенака следует провести коррекцию доз препаратов, которые могут вызвать гипогликемию. Зидовудин: при одновременном приеме НПВП и зидовудина возрастает риск гематологической токсичности. Имеются данные об увеличении риска возникновения гемартрозов и гематом у ВИЧ (+) пациентов с гемофилией, получающих зидовудин и ибупрофен.

Противопоказания

Ацеклофенак противопоказан в следующих случаях: Гиперчувствительность к активному веществу или другим вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Состав»; Пациенты, у которых вещества с таким же действием (например, ацетилсалициловая кислота или другие НПВП) провоцировали приступы астмы, бронхоспазма, острого ринита или крапивницы; или если имеется гиперчувствительность к этим веществам; Пациенты, у которых были случаи кровотечения или прободения желудочно-кишечного такта из-за приема НПВП. Пациенты с острой, рецидивирующей или возможной язвой желудка или двенадцатиперстной кишки или кровотечением в анамнезе (два или более явных и доказанных эпизода язвы или кровотечения); Пациенты с острым кровотечением или заболеваниями, сопровождающимися кровотечениями (гемофилия или нарушения свертываемости крови); Сердечная недостаточность (функциональный класс ll-IV по NYHA), ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий или цереброваскулярные заболевания. Тяжелые нарушения функции печени и почек. При беременности, особенно в последнем триместре, за исключением серьезных показаний к применению. В таком случае следует использовать минимальную эффективную дозу (см. раздел «Беременность и лактация»).

Состав

Одна капсула содержит: ацеклофенака — 100 мг. Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат. Состав оболочки капсулы: желатин, глицерин, натрия лаурилсульфат, вода очищенная, титана диоксид Е-171, краситель красный очаровательный Е-129.

Передозировка

Нет данных о передозировке ацеклофенака у человека. Симптомы включают головную боль, тошноту, рвоту, боль в элигастрии, раздражение желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, редко диарею, дезориентацию, возбуждение, кому, сонливость, головокружение, шум в ушах, гипотензию, угнетение дыхания, обмороки, редко судороги. В случае тяжелого отравления возможны острая почечная недостаточность и поражение печени. Лечение отравления: При необходимости следует провести симптоматическую терапию. В течение одного часа после приема токсического количества препарата следует принять активированный уголь. В качестве альтернативы у взрослых пациентов в первый час после приема потенциально жизнеугрожающей дозы можно рассматривать промывание желудка. Специфические мероприятия, такие как гемодиализ или гемоперфузия, вероятно, неэффективны в выведении НПВС вследствие высокой степени их связывания с белками и экстенсивному метаболизму. Следует обеспечить хороший диурез, а также тщательно следить за функцией почек и печени. Пациент должен находиться под наблюдением, как минимум, 4 часа после приема потенциально токсической дозы. При развитии частых или продолжительных судорог следует использовать внутривенное введение диазепама. Могут понадобиться иные мероприятия в зависимости от клинического состояния пациента. Лечение острого отравления НПВС в основном заключается в поддерживающей и симптоматической терапии.

Побочное действие

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Большинство обычно наблюдаемых побочных явлений — это нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Могут возникнуть язва желудка, прободение или кровотечение из ЖКТ, иногда приводящие к летальному исходу, особенно у пожилых пациентов (см. раздел «Меры предосторожности). При приеме НПВП наблюдались тошнота, рвота, диарея, вздутие кишечника, запор, диспепсия, боль в желудке, мелена, кровавая рвота, язвенный стоматит, обострение колита и болезнь Крона (см. раздел «Меры предосторожности). Менее часто наблюдается гастрит. В связи с приемом НПВП сообщалось о развитии отека, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Клинические исследования и эпидемиологические данные показывают, что некоторые НПВП (особенно при приеме высоких доз и длительном применении») могут незначительно увеличивать риск артериальных тромботических явлений (например, инфаркт миокарда или инсульт) (см. раздел «Меры предосторожности). В следующей таблице представлены нежелательные явления, информация о которых была получена из клинических исследований и в ходе постмаркетингового наблюдения; нежелательные явления сгруппированы в соответствии с классами си¬ стем органов и частотой возникновения. Очень часто ( ? 1/10), часто (от ? 1/100 до 1/1 000), очень редко (

Условия хранения

Хранят в защищенном от влаги и света месте при температуре от 15°С до 25°С. Хранят в недоступном для детей месте.