«Высокий холестерин» не болит, но именно он может приводить к развитию атеросклероза. Атеросклероз поражает сердечно-сосудистую систему, приводит к образованию атеросклеротических бляшек и нарушениям кровоснабжения. Нередко это заканчивается инфарктами, инсультами.
Сегодня существует немало препаратов из группы статинов. Доказана их эффективность в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, но продолжаются споры об их безопасности. Для достижения и удержания нужных показателей липидного обмена требуется длительный прием препаратов, но многие пациенты не выполняют рекомендации, отчего эффективность лечения резко снижается. Что говорить о пациентах, когда врачи имеют разные мнения на этот счет.
Что такое статины
Статины — это группа гиполипидемических препаратов. Они замедляют работу одного из главных ферментов, участвующих в синтезе холестерина — ГМК-КоА-редуктазы. Это приводит к уменьшению синтеза холестерина в печени.
Снижение синтеза холестерина в гепатоцитах увеличивает количество рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ХС ЛПНП) и последующему захвату их из кровотока. Кроме того, возможно, некоторое снижение образования ЛПНП за счет угнетения синтеза в печени их предшественника — липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Так статины способствуют снижению общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП в плазме крови. Одновременно препараты этой группы способны уменьшить уровень ТГ и несколько повысить уровень «хорошего холестерина» (липопротеидов высокой плотности). Эффективность снижения уровня холестерина в крови зависит от дозы препарата. Для получения нужного уровня снижения требуются достаточно высокие дозы.
Вклад в пользу статинов вносят и их многочисленные дополнительные свойства:
- улучшению функциональной активности эндотелия;
- стабилизации атеромы (атеросклеротической бляшки);
- противовоспалительный, иммуномодулирующией и антитромботический эффекты;
- позитивное влияние на костный метаболизм.
Действие препарата
Активный компонент в препарате, ривароксабан микронизированный уменьшает синтез фактора Xа, который оказывает влияние на свертываемость крови. Это позволяет препятствовать образованию тромба.
Клиническими исследованиями доказана высокая эффективность ксарелто. Активное вещество в препарате оказывает устойчивое профилактическое воздействие при венозном тромбозе и тромбоэмболии легочной артерии. На практике подтвержден также успешный результат при использовании лекарства в комплексном лечении указанных патологий. Специалисты отмечают способность препарата предупреждать тромбоэмболические осложнения при мерцательной аритмии, которая характеризуется наличием тяжелых нарушений ритмов сердечных ритмов.
Ривароксабан отличается быстрым направленным воздействием. После приема гарантируется устойчивый предсказуемый дозозависимый ответ. Для достижения максимальной концентрации активного вещества в крови достаточно пары часов. При проведении лечении не требуется контролировать показатели свертываемости. Также отсутствуют ограничения по соблюдению режима питания. Не требуется корректировки дозировки средства в зависимости от возраста или веса тела пациента.
Показания
Препараты этой группы назначает только врач и он подбирает какое действующее вещество подойдет, его дозировку. Обычно для этого определяют риск сердечно-сосудистых событий по специальной шкале, опроснику, сдаются анализы для определения липидного спектра и биохимических показателей крови. Сегодня статины назначают не только после инфарктов, инсультов как вторичную профилактику. При определенных условиях, высоком риске, врач может использовать статины в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
Состав и форма выпуска
Медикаментозное средство Ксарелто производится в таблетированном виде немецкой компанией Байер АГ. Активное вещество — ривароксабан микронизированный. Оно в составе таблеток может содержаться в количестве 10, 15, 20 мг
Круглые таблетки дврояковыпуклые. Они покрыты пленочной оболочкой. При производстве лекарства используются дополнительные компоненты. С их перечнем можно познакомиться, изучив инструкцию по применению. Отличительной особенностью таблеток является наличие гравировки с двух сторон. Это треугольник с указание дозировки и фирменный знак в виде креста.
Минусы
Но есть и нерешенные вопросы в лечении статинами. Так от 40 до 75% пациентов прекращают прием статинов в течение 1-2 лет после начала лечения. Причинами этого пациенты называют: опасение развития нежелательных эффектов из инструкции к препарату (46%), неверие в то, что лекарство продлевает жизнь (29,4%), прием большого количества других таблеток (27,6%), забывчивость (26,5%), плохой контроль уровня ХС крови на фоне приема лекарства (18,8%), отмену препарата нелечащим врачом (13,5%). При этом реальное развитие нежелательных эффектов на терапии статинами наблюдалось только у 11,7% пациентов, причем их проявления были легкой и умеренной степени выраженности.
Мышечные симптомы
Частота развития симптомов поражения мышц составляет 7-29% по разным данным. К ним относят:
- мышечную боль;
- мышечную слабость;
- мышечное воспаление, устанавливаемое на основании исследования образца мышечной ткани и/или по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ);
- мионекроз — мышечное повреждение, определяемое по значительному повышению уровня креатинкиназы (КК) сыворотки крови;
- рабдомиолиз — разрушение мышечной ткани с острым повреждением почек с повышением креатинина сыворотки;
- аутоиммунная миопатия — редкое осложнение, сопровождающееся тяжелым поражением мышц даже после отмены препарата;
Причины этого изучены недостаточно. По одной версии происходит снижение коэнзима Q10 в мышечной ткани и снижение уровня витамина D. Затрагивается работа митохондрий.
Мышечные симптомы встречаются в 7-29%.
Симптомы, как правило, появляются в обеих руках или ногах. Срок появления около 4-6 недель после начала приема статинов. Иногда при болезнях суставов, связок происходит усиление боли. Возможно, этому способствует мышечная слабость. Необычно, но физически активные люди чаще страдают от мышечных симптомов.Так в одном из исследований указывалось, что спортсмены хуже переносят липидснижающую терапию.
По данным исследований, эти симптомы встречаются редко. Но в сами исследования часто не допускаются пациенты старшего возраста, с нарушениями функции печени и почек, принимающие определенные лекарственные препараты, то есть нельзя сказать, что это обычный пожилой человек с «букетом болезней».
Сахарный диабет и инсулинорезистентность
Установлено, что длительный прием статинов при определенных факторах может способствовать развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета. Об этом говорят не только данные исследований, но и национальные рекомендации некоторых стран.
Факторами риска развития СД при приеме липидоснижающих препаратов могут стать:
- высокий индекс массы тела (ИМТ);
- пожилой возраст;
- сердечная недостаточность;
- перенесенный инфаркт миокарда в последние полгода и высокий кардиоваскулярный риск;
- семейная предрасположенность к СД 2 типа;
- азиатская раса;
- курение, злоупотребление алкоголем.
Воздействие на печень
При приеме статинов для снижения негативного влияния на печень необходимо исключить прием:
- алкоголя;
- лекарственных препаратов, обмен которых в печени идет по таким же путям (например, амиодарон, сульфаниламиды, метилдофа, циклоспорин).
Статины могут негативно влиять на поврежденную печень.
Не следует их назначать при активном вирусном гепатите, пока показатели печени не вернутся к норме.
Взаимодействие с лекарствами
Статины обладают множественным эффектом. Это происходит из-за того, что они действуют не изолированно, а затрагивают многие химические реакции в организме. Особенно это важно у пациентов принимающих множество лекарственных препаратов по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.
Правила применения
Таблетки ксарелто предназначены для внутреннего приема. Средство можно принимать в любое время не ориентируясь на прием пищи. Если не получается проглотить таблетку, то допускается ее измельчение. Полученный порошок смешиваю с водой или любым жидким питанием. Такая смесь при необходимости может быть введена в желудок с помощью зонда.
Ксарелто 10 г, инструкция по применению указывает на это, для профилактики патологий принимают по 1 таблетке раз в день. Дозировка может быть увеличена при наличии рекомендаций доктора.
Терапия проводится в течение 2-5 недель. Курс лечения назначает индивидуально в зависимости от состояния пациента и сложности тяжести патологического состояния.
Инструкция по применению КСАРЕЛТО® (XARELTO®) 10 мг
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.
Активация фактора X с образованием фактора Ха (FXa) через внутренний и внешний пути играет центральную роль в каскаде коагуляции крови. FXa напрямую преобразует протромбин в тромбин посредством протромбиназного комплекса, и, в конечном счете, данная реакция приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов посредством тромбина. Одна молекула FXa способна образовать более 1000 молекул тромбина ввиду амплификационной природы коагуляционного каскада. Кроме того, скорость реакции фактора Xa, связанного с протромбиназой, увеличивается в 300 000 раз, по сравнению с таковой для свободного FXa, что вызывает взрывное увеличение образования тромбина. Селективные ингибиторы FXa способны прекратить усиленное увеличение образования тромбина. Как следствие, ривароксабан влияет на некоторые специфические и общие коагуляционные тесты. У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование активности фактора Xa.
Фармакодинамические эффекты
В исследованиях у человека было показано наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ксарелто® оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время (ПТВ) следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводилась обширная ортопедическая хирургическая операция, 5/95-процентили для ПТВ (Neoplastin®) спустя 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на момент максимального эффекта) составляли от 13 до 25 секунд.В клинико-фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривароксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У здоровых взрослых добровольцев (n=22) исследовалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений ПТВ Neoplastin® приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3.5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. Напротив, 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.
Во время стандартного клинического лечения с использованием Ксарелто® отсутствует необходимость контроля параметров свертывания крови.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава
.
Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто® в отношении предупреждения случаев венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, которым проводится обширная ортопедическая хирургическая операция на нижних конечностях. Более 9 500 пациентов (7 050 – тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава, 2531 – тотальное эндопротезирование коленного сустава) приняли участие в контролируемых, рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях фазы III в рамках программы RECORD.
Проводилось сравнение Ксарелто® 10 мг один раз в день, применение которого начиналось не ранее чем через 6 часов после операции, и эноксапарина 40 мг один раз в день, применение которого начиналось за 12 часов до операции.
В трех исследованиях фазы III (см. Таблицу 1) ривароксабан значительно снизил частоту возникновения всех случаев ВТЭ (любой выявленный венографически или симптоматический ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть) и случаев тяжелой ВТЭ (проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА и связанная со случаями ВТЭ смерть), которые являются предварительно заданными первичными и основными вторичными конечными точками эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота возникновения симптоматических случаев ВТЭ (симптоматический ТГВ, нефатальная ТЭЛА, связанная со случаями ВТЭ смерть) была ниже среди пациентов, принимающих Ксарелто®, чем среди пациентов, получавших эноксапарин.
Основная конечная точка безопасности, массивное кровотечение, продемонстрировала сопоставимые показатели частоты у пациентов, получавших Ксарелто® 10 мг, в сравнении с пациентами, получавшими эноксапарин 40 мг.
Таблица 1: Результаты эффективности и безопасности, полученные в клинических исследованиях фазы III
| RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 | |||||||
| Исследуемая популяция | 4541 пациент, подвергавшийся тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава | 2509 пациентов, подвергавшихся тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава | 2531 пациент, подвергавшийся тотальному эндопротезированию коленного сустава | ||||||
| Дозировка и продолжительность лечения | Риварок-сабан 10мг 1раз в день 31-39 дня | Энокса-парин 40 мг 1 раз в день 31-39 дня | P | Риварок-сабан 10 мг 1 раз в день 31-39 дня | Энокса-парин 40 мг 1 раз в день 10-14 дня | P | Риварок-сабан 10 мг 1 раз в день 10-14 дня | Энокса-парин 40 мг 1 раз в день 10-14 дня | P |
| Всего случаев ВТЭ | 18(1.1%) | 58(3.7%) | <0.001 | 17(2.0%) | 81(9.3%) | <0.001 | 79(9.6%) | 166(18.9%) | <0.001 |
| Частота значительных случаев ВТЭ | 4 (0.2%) | 33 (2%) | <0.001 | 6 (0.6%) | 49(5.1%) | <0.001 | 9 (1.0%) | 24(2.6%) | 0.01 |
| Симптоматические случаи ВТЭ | 6 (0.4%) | 11(0.7%) | 3 (0.4%) | 15(1.7%) | 8 (1.0%) | 24 (2.7%) | |||
| Массивные кровотечения | 6 (0.3%) | 2 (0.1%) | 1 (0.1%) | 1 (0.1%) | 7 (0.6%) | 6 (0.5%) | |||
Объединенный анализ результатов испытаний фазы III подкрепляет данные, полученные в отдельных исследованиях, в отношении снижения общего количества случаев ВТЭ, количества значительных случаев ВТЭ и симптоматических случаев ВТЭ при приеме Ксарелто® 10 мг один раз в день в сравнении с эноксапарином 40 мг один раз в день.
В дополнение к программе исследований III фазы RECORD было проведено пострегистрационное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XAMOS) с участием 17 413 пациентов, которым проводилась большая ортопедическая хирургическая операция на тазобедренном или коленном суставе, для сравнения ривароксабана с другой стандартной фармакологической профилактикой тромбоза в условиях реальной практики. Симптоматические случаи ВТЭ наблюдались у 57 (0.6%) пациентов в группе ривароксабана (n=8778) и 88 (1.0%) пациентов в группе стандартного лечения (n=8635; ОР 0.63; 95% ДИ 0.43-0.91); популяция для изучения безопасности). Массивные кровотечения наблюдались у 35 (0.4%) и 29 (0.3%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения (ОР 1.10; 95% ДИ 0.67-1.80). Данное неинтервенционное исследование подтвердило результаты по эффективности и безопасности, наблюдаемые в программе RECORD.
Ретроспективный субанализ пострегистрационного, неинтервенционного, открытого, когортного исследования (XAMOS) включал 790 пациентов, которым проводилась хирургическая операция в связи с переломом нижних конечностей и которые получали ривароксабан либо другое стандартное фармакологическое лечение для профилактики тромбоза. Симптоматические случаи ВТЭ наблюдались у 2 (0.6%) пациентов в группе ривароксабана (n=350) и 5 (1.1%) пациентов в группе стандартного лечения (n=440; ОР 0.51; 95% ДИ 0.10-2.61; популяция безопасности). Массивные кровотечения наблюдались у 1 (0.3%) и 2 (0.5%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения соответственно (ОР 0.97; 95% ДИ 0.06-15.53). В данном субанализе частота случаев ВТЭ и массивного кровотечения среди пациентов, для которых проводилась хирургическая операция в связи с переломом нижних конечностей, сопоставима с частотой, наблюдаемой в программе RECORD среди пациентов, для которых проводилось плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых
Клиническая программа исследований Ксарелто® EINSTEIN была разработана с целью продемонстрировать эффективность Ксарелто® при начальном и продолженном лечении острого ТГВ и ТЭЛА, а также профилактике повторных ТГВ и ТЭЛА.
Лечение в исследованиях программы EINSTEIN продолжалось до 21 месяца. Суммарная частота симптомного рецидива венозной тромбоэмболии (ТГВ и/или ТЭЛА) и массивных кровотечений (совокупная клиническая польза) была статистически значимо ниже в группе лечения ривароксабаном, чем в группе сравнения (низкомолекулярный гепарин + АВК); кроме того, в группе ривароксабана частота массивных кровотечений была в 2 раза ниже, чем в группе терапии сравнения. При продленном лечении ривароксабан был эффективнее плацебо по основному показателю эффективности, а именно, частота рецидивов ВТЭ на ривароксабане составила 1.3%, на плацебо – 7.1%. Частота массивных кровотечений была сравнимой в группе ривароксабана и плацебо.
В исследовании Einstein Choice (см. таблицу) Ксарелто® 20 и 10 мг был более эффективен по первичной конечной точке, чем ацетилсалициловая кислота 100 мг. Частота наступления основной первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения) была аналогичной у пациентов на лечении Ксарелто® 20 и 10 мг 1 раз в день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг.
Результаты эффективности и безопасности из фазы III исследования Einstein Choice
| Исследуемая популяция | 3396 пациентов продолжали профилактику рецидива венозной тромбоэмболии | ||
| Лечебная доза | Ксарелто® 20 мг 1 р/день, N=1.107 | Ксарелто® 10 мг 1 р/день, N=1.127 | Ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 р/день, N=1.131 |
| Продолжительность лечения [интерквартильный диапазон] | 349 [189-362] дней | 353 [190-362] дней | 350 [186-362] дней |
| Симптомный рецидив ВТЭ | 17 (1.5%)* | 13 (1.2%)** | 50 (4.4%)* |
| Симптомный рецидив ТЭЛА | 6 (0.5%) | 6 (0.5%) | 19 (1.7%) |
| Симптомный рецидив ТГВ | 9 (0.8%) | 8 (0.7%) | 30 (2.7%) |
| Фатальная ТЭЛА/смерть, когда ТЭЛА нельзя исключить | 2 (0.2%) | 0 | 2 (0.2%) |
| Симптомные рецидивы ВТЭ, ИМ, инсульт или системная эмболия вне ЦНС | 19 (1.7%) | 18(1.6%) | 56 (5.0%) |
| Большие кровотечения | 6 (0.5%) | 5 (0.4%) | 3 (0.3%) |
| Клинически значимое небольшое кровотечение | 30 (2.7) | 22 (2.6) | 30 (1.8) |
| Симптомный рецидив ВТЭ или большое кровотечение (чистая клиническая польза) | 23 (1.2%)+ | 17 (1.5%)++ | 53 (4.7%) |
*p<0.001 (превосходство) Ксарелто® 20 мг р/день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0.34 (0.20–0.59)
**p<0.001 (превосходство) Ксарелто® 10 мг р/день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0.26 (0.14–0.47)
+ Ксарелто® 20 мг р/день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0.44 (0.27–0.71), p=0.0009 (номинально) ++ Ксарелто® 10 мг р/день против ацетилсалициловой кислоты 100 мг р/сут; ОР=0.32 (0.18–0.55), p<0.0001 (номинально).
В дополнение к исследованиям III фазы EINSTEIN было проведено проспективное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой результатов, включая венозную тромбоэмболию, массивные кровотечения и смерть. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана в сравнении с существующей антикоагулянтной терапией в клинической практике. На ривароксабане частота массивных кровотечений, рецидивов венозной тромбоэмболии и смертности от всех причин составила 0.7%, 1.4% и 0.5%, соответственно. Скорректированное отношение рисков массивных кровотечений, рецидивов венозной тромбоэмболии и смертности от всех причин при сравнении ривароксабана и существующей терапии составило 0.77 (95% ДИ 0.40 — 1.50), 0.91 (95% ДИ 0.54 — 1.54) и 0.51 (95% ДИ 0.24 — 1.07), соответственно. Данные результаты реальной клинической практики соответствуют установленному профилю безопасности, наблюдавшемся в исследовании III фазы EINSTEIN DVT.
Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом и высоким риском развития тромбоэмболических событий
В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом т.е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I)). Исследование было завершено досрочно после включения 120 пациентов по причине повышения количества тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мг/мин), а 61 пациент — в группу варфарина (МНО 2.0–3.0). Тромбоэмболические события наблюдались у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, тромбоэмболических событий зарегистрировано не было. Большие кровотечения произошли у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по контролю лекарственных средств отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований лечения тромбоэмболических событий Ксарелто® в одной и более подгруппах детей.
Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий Ксарелто® у всех групп детей (см. информацию о применении у детей в разделе Режим дозирования).
