Хлорохин/гидроксихлорохин в лечении пациентов с COVID-19

Группа французских ученых опубликовала в журнале International Journal of Antimicrobial Agents результаты клинического исследования действия комбинации двух лекарственных препаратов — на основе гидроксихлорохина и азитромицина — против нового коронавируса. По предварительным данным, такая терапия может быть эффективна при лечении COVID-2019.

Что за вакцины от коронавируса разрабатывают в России? Подробнее

Фармакодинамика и фармакокинетика

Лекарство Хлорохин угнетает процессы синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и приводит к гибели бесполых эритроцитарных форм плазмодий и дизентерийной амебы. Вещество обладает способностью связывать свободные радикалы, стабилизировать субклеточные и клеточные мембраны.

Препараты Хлорохина также тормозят интенсивность выработки лизосомальных ферментов, подавляют хемотаксис и реактивность лимфоцитов, ингибируют нейтральную протеазу и коллагеназу. Снижают интенсивность агрегации тромбоцитов в капиллярах.

Благодаря способности вещества активно связываться с нуклеиновыми кислотами, оказывается выраженное цитотоксическое действие, и именно этот механизм лежит в основе неспецифического противовоспалительного и иммунодепрессивного действия лекарства. Хлорохин также снижает процессы выработки и высвобождения лимфокинов, что подавляет аллергические процессы и воспаление, их сопровождающее. Также вещество благоприятно влияет на возбудимость сердца, снижает ее, что и вызывает антиаритмическое действие.

После попадания в пищеварительный тракт, препарат быстро метаболизируется, максимальная концентрация в крови достигается уже спустя 2-5 часов. Примерно половина лекарства связывается с альбуминами в крови. Вещество хорошо распределяется по тканям и органам, особенно большие концентрации можно обнаружить в печени, почках, селезенке и легких.

Стабильная и устойчивая концентрация в организме достигается через 7 дней приема. Препараты Хлорохина хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Порядка четверти принятой дозы метаболизируется в организме, остальное постепенно выводится в неизменном виде. Спустя 3 дня после окончания приема концентрация лек. средства в крови снижается на 50%. Выводится препарат через почки. При почечной недостаточности, могут возникнуть проблемы с выведением лекарства, оно накапливается в организме. T1/2 составляет 1-2 месяца. Скорость и интенсивность процесса зависит от рН мочи, подкисление ускоряет процесс, ощелачивание — замедляет.

Лекарство является достаточно эффективным при борьбе с Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, эритроцитарными формами множества штаммов Plasmodium falciparum и тканевыми формами дизентерийной амебы.

Показания к применению Хлорохина

Лекарство применяют:

• для лечения и профилактики всех видов малярии;
• при некишечном амебиазе;
• у пациентов с амебным абсцессом печени;
• при хронической и подострой форме системной красной волчанки;
• у больных со всеми видами склеродермии;
• при ревматоидном артрите;
• при фотодерматозе и поздней кожной порфирии.

Что за препарат хлорохин?

Хлорохин (лат. Chloroquinum) — лекарственный препарат из группы производных 4-аминохинолина. Относится группе хинолинов — противомалярийных препаратов (в эту же группу входят, в частности, гидроксихлорохин, хинин, хинидин, мефлохин и примахин). Согласно Регистру лекарственных средств России, хлорохин представляет собой белый или белый с легким кремовым оттенком кристаллический порошок, он горький на вкус. Легко растворим в воде, мало растворяется в спирте.

По данным Всемирной организации здравоохранения, хлорохин раньше использовался в составе терапии для лечения тропической малярии. Однако в настоящее время он применяется более ограниченно в связи с развитием резистентности к возбудителю в большинстве эндемичных по малярии регионов: Африке, Юго-Восточной Азии, Индии и Южной Америке.

Лекарства группы хинолинов также обладают противоамебным и противовоспалительным действием. Они могут применяться в качестве противоревматического средства, при лечении внекишечного (печеночного) амебиаза, системной красной волчанки, а также при фотодерматитах.

Побочные действия

Лекарство может вызвать нежелательные реакции:

• тошноту, рвоту, боли в животе, отсутствие аппетита;
• головные боли, бессонницу или сонливость, головокружение, психоз, судороги;
• заболевания миокарда и изменения на электрокардиограмме;
• тромбоцитопению, лейкопению, низкое артериальное давление;
• аллергический дерматит, чувствительность к солнцу;
• артралгию, миалгию, выпадение волос, изменение цвета волос и кожи.

При длительном лечении препаратом могут наблюдаться:

• помутнение роговицы, проблемы со зрением, поражение сетчатки глаза, шум и звон в ушах.

Инструкция по применению (Способ и дозировка)

Внутрь или внутривенно. В зависимости от поставленной цели и заболевания, которое лечат с помощью Хлорохина, используют различные дозировки и способы приема.

Стандартная дозировка при профилактике малярии: по 500 мг, 2 раза в неделю, затем — 1 раз в один и тот же день недели.

При амебиазе используют 1,5 грамма вещества в сутки, разделяя на 3 приема, одну неделю. Следующую неделю препарат принимают по 750 мг в сутки, за 3 раза.

Затем от 2 до 6 месяцев пьют 750 мг лекарственного средства дважды в неделю.

Ревматоидный артрит — таблетки принимают по 0,25 г дважды в сутки, одну неделю. Следующий год принимают по 250 мг каждый день.

Лечение системной красной волчанки — от 250 мг до 0,5 г препарата пьют каждый день.

Публикации в СМИ

(Chloroquinum) INN

Синонимы. Делагил, Резохин, Хингамин.

Состав и форма выпуска. Таблетки хлорохина по 0,25 г; 5% раствор в ампулах по 5 мл.

Показания. Профилактика и лечение малярии; ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия.

Фармакологическое действие. Вызывает гибель бесполых эритроцитарных форм всех видов плазмодиев в результате связывания и изменения свойств их ДНК. Действует также гамонтоцидно. Обладает умеренным иммунодепрессивным действием. Тормозит синтез нуклеиновых кислот, активность некоторых ферментов, иммунологические процессы, угнетает продукцию ревматоидного фактора. Накапливается в белых клетках крови, стабилизирует лизосомные мембраны и угнетает активность многих ферментов, включая коллагеназу и протеазы, вызывающие разрушение хрящевой ткани.

Фармакокинвтика Препарат быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ в кровь. Биодоступность — 89%. Пик плазменной концентрации при пероральном приеме достигается в течение 3,5 часов. Связь с белками плазмы — 50%. Концентрация препарата в эритроцитах в 2-5 раз выше, чем в плазме крови. Метабо-лизируется в печени с образованием активного метаболита — дезэтилхлорохина. Выделяется с мочой медленно в неизмененном виде (47%) и в виде метаболитов; выделение усиливается при кислой реакции мочи. Препарат может присутствовать в моче в течение нескольких месяцев или даже лет после прекращения лечения.

Побочные эффекты. Дерматит; боли в животе, снижение аппетита, снижение массы тела; головокружение; тошнота, рвота; шум в ушах; нарушение аккомодации, ретинопатия; лейкопения; отложение пигмента в роговице; нарушение функции печени; поседение волос; дистрофические изменения миокарда.

Противопоказания. Тяжелые заболевания сердца, нарушение функции почек и печени; болезни кроветворных органов; тяжелые неврологические расстройства; псориаз; порфирия.

Нежелательные реакции при взаимодействии с другими лекарственными средствами. Салицилаты, кортикостероиды и пеницилламин усиливают пораже¬ния кожных покровов, вызванные хлорохином.

Информация для пациента. Для лечения малярии на курс лечения назначают 2-2,5 г. Курс лечения 3-5 дней. Препарат принимают после еды. Для лечения ревматоидного артрита и заболеваний соединительной ткани назначают по 0,25 г 1 раз в день после ужина за 2-3 часа до сна. Курс лечения 3-6 месяцев. Пропущенная доза: примите пропущенную дозу как можно скорее; не принимайте ее вообще, если до следующего приема почти не осталось времени; не принимайте двойные дозы.

Передозировка

• головные боли;
• нарушения сознания;
• рвота;
• проблемы со зрением;
• коллапс;
• судороги.

При сильной передозировке через 2 часа наступает угнетение дыхания, что может привести к летальному исходу.

При передозировке рекомендуется промыть желудок, выпить активированный уголь в дозировке в 5 раз превышающей, принятую дозу препарата. Допускается использование рвотных средств. Врач могут назначить перитонеальный диализ и плазмаферез.

Взаимодействие

С осторожностью назначают с цитостатиками, Бетаметазоном, Фенилбутазоном, преднизоном, циклофосфамидом, Изониазидом, бромелаином, Дексаметазоном, с препаратами, содержащими золото, КГС, с Левамизолом, с ингибиторами МАО и другими противомалярийными средствами, с вальпроевой кислотой, пеницилламином.

Антациды нарушают всасывание лекарства.

Следует соблюдать осторожность при применении инсулина, так как Хлорохин усиливает его гипогликемическое действие.

Сочетанный прием с сердечными гликозидами может привести к гликозидной интоксикации.

Комбинация алгелдрат + магния гидроксид может снижать всасывание Хлорохина в пищеварительном тракте. Рекомендуется соблюдать 2-х часовой промежуток между этими препаратами.

Лекарство нельзя сочетать с Амиодароном, рибоциклибом. Препарат снижает противосудорожный эффект Карбамазепина, концентрацию празиквантела в плазме крови.

Лек. средство усиливает гепатотоксичность этилового спирта.

Лечение коронавируса Хлорохином, исследование эффективности

На ряду с прочими лекарственными средствами (фавипиравир, ремдесивир и прочие), Хлорохин пробуют применять для лечения коронавируса COVID-19, пандемия которого началась в марте 2021 года. Препарат имеет неплохие показатели при лечении COVID-19 в качестве экспериментального средства. Уже начались клинические испытания в Китае. Однако, зарегистрирован случай самолечения, который привел к гибели пациента.

Препарат рекомендован в Южной Корее, Китае и Италии для лечения COVID-19. Но при этом отмечается, что у средства обширный список побочных эффектов и его нельзя использоваться для пациентов с заболеваниями сердца и сахарным диабетом. В исследованиях также отмечается, что вещество гидроксихлорохин показало более высокую эффективность и меньшее количество побочных реакций.

Хлорохин/гидроксихлорохин в лечении пациентов с COVID-19

Поиском препаратов для эффективного лечения пациентов с COVID-19 сегодня заняты врачи всего мира. 21 апреля в ходе «Научного вторника», уже традиционно прошедшего в онлайн-режиме, научным сотрудникам ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России были представлены клинические данные по использованию в лекарственной терапии двух активно обсуждаемых препаратов: хлорохина и гидроксихлорохина. С докладом выступил старший научный сотрудник отдела клинической кардиологии НМИЦ терапии и профилактической медицины, к.м.н. Ю.В. Мареев.

По данным исследований in vitro (в пробирке) хлорохин и гидроксихлорохин подавлял действие вируса SARS-CoV-2, вызывающего COVID-19. О возможности использования препарата в лечении COVID-19 активно заговорили после публикации работы P. Gautret и соавт. [1], показавшей что на 6-й день лечения среди пациентов, которым давали гидроксихлорохин, в сравнение с теми, кому его не давали, было меньше вирусположительных (по данным ПЦР тестов). А среди пациентов, которым давали комбинацию гидроксихлорохина и азитромицина, не было ни одно вирусположительного пациента на 6-й день лечения. В то же время у этого исследования есть ряд недостатков. В первую очередь нужно отметить его маленький размер (42 пациента). Также в работе не было рандомизации, а значит результаты могли быть связаны в различиях характеристик пациентов, а не реальным эффектом препаратов. Кроме этого, стоит отметить, что из группы гидроксихлорохина было исключено 6 пациентов, а также тот факт, что не анализировались клинические исходы.

Кроме того, было сделано еще два рандомизированных исследования в Китае. В первой работе с участием 30 человек [2] не было отмечено разницы в количестве пациентов, у которых вирус отсутствовал на 7-ой день лечения по данным ПЦР-тестов. Группы также не отличались по времени нормализации температуры тела. Во втором исследовании с участием 62 человек [3] в группе гидроксихлорина отмечалась более быстрая нормализация температуры тела и кашля, а также более выраженная положительная динамика по данным КТ легких.

Очевидно, что первые клинические исследования по применению гидроксихлорохина, проведенные во Франции и Китае, не дают окончательного ответа о месте препарата в лечении COVID-19. Поэтому сейчас запущен ряд рандомизированных контролируемых исследований, в которых будет изучаться роль гидроксихлорохина и хлорохина как в лечении пациентов с COVID-19, так и в профилактике возникновения инфекции у медицинского персонала, который вовлечен в лечение таких пациентов. При этом важным вопросом является как определение целесообразности использования препаратов в целом, так и поиск оптимальных доз. Подтверждением важности последнего являются результаты исследования ChloroCOVID-19 [4], которое исходно планировалось для сравнения эффективности большой и малой доз хлорохина, но после того, как было зафиксирована тенденция к увеличению риска смерти на фоне большой дозы препарата, эта часть исследования была завершена досрочно.

Как отметил, выступая в дискуссии, руководитель отдела профилактической фармакотерапии, д.м.н., профессор С.Ю. Марцевич, «в данном случае мы видели рандомизированные исследования, качество которых было очень низким, они не отвечали самым элементарным требованиям, предъявляемым к таким исследованиям. Поэтому доказательная ценность этих рандомизированных исследований невелика. Тем не менее, по его словам, существует мнение, что в исключительных случаях действенность препарата может быть подтверждена без проведения РКИ. Однако для этого должны быть выдержаны два условия – очевидность воздействия препарата и наличие грамотных исследований меньшей степени доказательности, а именно, наблюдательных исследований. Сейчас, по словам Сергея Юрьевича, готовятся к публикации результаты крупного французского наблюдательного исследования [5], основанного на регистре пациентов четырех клиник. В этом исследовании было показано полное отсутствие эффекта гидроксихлорохина.

Что касается профилактики COVID-19 с использованием данного препарата, то его использование нежелательно, учитывая отсутствие убедительных данных и потенциальные побочные эффекты. По словам профессора С.Ю. Марцевича, особенно это касается пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Update: уже после заседания на сайте medrxiv.org было опубликовано еще одно наблюдательное исследование с гидроксихлорохином. В этой работе был оценен риск смерти и необходимости проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) у 368 пациентов COVID 19 наблюдаемых в клиниках для ветеранов в США[6]. В работе было проведено сравнение пациентов получавших гидроксихлорохин, комбинацию гидроксихлорохина и азитромицина и пациентов, не получавших гидроксихлорохин. Следует отметить, что это не рандомизированное исследование, а ретроспективный анализ данных. Пациенты, получавшие гидроксихлорохин или комбинацию гидроксихлорохина с азитромицином, имели более тяжелое течение заболевание в связи с чем авторы сделали статистический анализ для учета этих различий. По данным работы, риск смерти пациентов был выше у пациентов получавших гидроксихлорохин в сравнение с пациентами, не получавшими его, но при этом риск смерти пациентов, получавших комбинацию гидроксихлорохина и азитромицина, не отличался от тех, кто не получал гидроксихлорохина. Риск ИВЛ не отличался между группами. К результатам работы следует относится с осторожностью (что в том числе указали авторы статьи), так любой статистический анализ имеет свои ограничения, а также статистический анализ не может учесть различий по характеристикам, которые не вносились в базу данных. Тем самым только результаты крупных РКИ ответят на вопрос об эффективности и безопасности применения гидроксихлорохина у пациентов с COVID 19.

Ссылки:

[1] P. Gautret et al., “Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial,” Int. J. Antimicrob. Agents, p. 105949, Mar. 2020.

[2] J. CHEN et al., “A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19),” J Zhejiang Univ (Med Sci), vol. 49, no. February, pp. 1–10, Mar. 2021.

[3] Z. Chen et al., “Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial,” medRxiv, p. 2020.03.22.20040758, Apr. 2021.

[4] M. G. S. Borba et al., “Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study),” medRxiv, p. 2021.04.07.20056424, Apr. 2021.

[5] M. Mahevas et al., “No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalized for COVID-19 infection with oxygen requirement: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial,” medRxiv, p. 2020.04.10.20060699, Apr. 2021.

[6] J. Magagnoli et al., “Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19,” medRxiv, p. 2020.04.16.20065920, Apr. 2021.

Отзывы

Препарат часто принимают для профилактики перед поездками в страны, неблагополучные по заболеваемости малярией.

Некоторые отзывы на препараты Хлорохина:

• «… Принимал этот препарат со своей женой в качестве профилактического средства. Мы пропили весь курс полностью. Не заметил никаких изменений и побочных реакций. Зато когда прибыли с отдыха домой, были спокойны, что все в порядке»;
• «… Собиралась в поездку далеко за рубеж. Пока принимала курс тошнило, кружилась голова. Но решила, что это лучше, чем заболеть»;
• «… Принимаю таблетки уже месяц, лечу амебиаз. Через 7 дней приема почувствовал себя намного лучше. Правда зрение село и ощущаю постоянную тошноту».

Может ли хлорохин использоваться как средство против коронавируса?

20 марта группа французских ученых опубликовала результаты клинического исследования действия комбинации двух лекарственных препаратов — гидроксихлорохина и азитромицина — против нового коронавируса SARS-CoV-2. Ученые исследовали эффективность применения гидроксихлорохина отдельно, а также в сочетании с антибиотиком азитромицином.

Исследования проводились на базе инфекционной больницы Méditerranée Infection Университетского госпиталя Марсельского университета. В них приняли участие 36 взрослых пациентов как с симптомами COVID-19, так и без них, у которых был подтвержден вирус SARS-CoV-2 в пробе носоглотки.

Больных разделили на две группы. В первую вошли 16 человек, которым назначили симптоматическое лечение и антибиотики для предотвращения бактериальной суперинфекции. Во второй группе было 14 пациентов, которые в течение десяти дней принимали перорально сульфат гидроксихлорохина. Шестеро из них также получали для предотвращения суперинфекции азитромицин. Врачи ежедневно проводили им электрокардиограмму, чтобы проконтролировать отсутствие побочных эффектов на сердце.

На пятый день у всех шести пациентов из второй группы, получавших комбинированное лечение, тест на коронавирус показал отрицательный результат, при повторном тестировании инфекцию также не выявили. Ученые отмечают, что тестовая группа была очень маленькой и для подтверждения результатов нужны более масштабные клинические исследования.

Что за вакцину от коронавируса испытывают в США? Подробнее

Ранее о том, что хлорохин может быть эффективен при лечении коронавируса, заявил президент США Дональд Трамп. «Он может сработать, а может и не сработать… У меня хорошее предчувствие насчет него», — уверял американский президент. В свою очередь, глава Института аллергии и инфекционных заболеваний Национального института здоровья (США) Энтони Фаучи, комментируя слова Трампа, не исключил, что этот препарат можно использовать для лечения нового коронавируса, однако требуется провести клинические испытания.