Аптека №84. Доставка лекарств на дом и в офис.

Аптека в воскресенье и праздничные дни не работает.

Лекарства

Моя корзина

Apteka84.kz — интернет-аптека, предлагает своим клиентам лекарственные средства, лечебную и декоративную косметику, биологически активные пищевые добавки, витамины, детское питание, интим товары для взрослых, медицинскую технику и тысячи других медицинских и косметических изделий по низким ценам. Все данные, представленные на сайте Apteka84.kz, имеют исключительно информационный характер и не являются заменой профессиональной медицинской помощи. Apteka84.kz настоятельно рекомендует внимательно читать инструкцию по применению, находящуюся в каждой упаковке лекарственных и других средств. Если в настоящий момент у вас имеются те или иные симптомы заболевания, вам следует обратиться за помощью к врачу. Вы обязательно должны сообщать врачу или фармацевту обо всех лекарственных средствах, которые вы принимаете. Если вы чувствуете, что вам требуется дополнительная помощь, пожалуйста, проконсультируйтесь с Вашим местным фармацевтом или свяжитесь с нашим терапевтом в режиме он-лайн или по телефону.

СПИРИВА РЕСПИМАТ

Фармакокинетика

Тиотропия бромид — четвертичное производное аммония, умеренно растворимое в воде. Тиотропия бромид выпускается в виде раствора для ингаляций, который применяется с помощью ингалятора РЕСПИМАТ.
Приблизительно 40 % от величины ингаляционной дозы осаждается в легких, остальное количество поступает в желудочно- кишечный тракт. Некоторые фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены при использовании доз, превышающих рекомендуемые для лечения.

Всасывание

После ингаляции раствора молодыми здоровыми добровольцами установлено, что в системную циркуляцию поступает около 33 % от величины ингаляционной дозы. Прием питтти не влияет на всасывание тиотропия бромида, в связи с тем. что он плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2 — 3 %. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 5-7 минут после ингаляции. На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 10,5 пг/мл и быстро снижается. Это указывает на мультикомпартментный тип распределения препарата. На стадии динамического равновесия базальная концентрация тиотропия в плазме крови составляет 1,6 пг/мл. На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия в плазме крови у пациентов с бронхиальной астмой составляла 5,15 пг/мл и достигалась через 5 мин. Распределение

Связывание препарата с белками плазмы составляет 72%; объем распределения 32 л/кг. Исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через

гематоэнцефалический барьер. Биотрансформация

Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74 % субстанции тиотропия бромида в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-М-метилскопин. и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro

показано, что некоторая часть препарата (< 20 % от дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 с последующей конъюгацией с глютатионом и образованием различных метаболитов. Данный механизм может тормозиться ингибиторами изоферментов CYP450 2D6 и ЗА4, хинидин, кетоконазол и гестоден. Таким образом, CYP450 2D6 и ЗА4 участвуют в метаболизме Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует цитохромом Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или ЗА в микросомах печени человека.

Выведение

Терминальный период полувыведения тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 часов у пациентов с ХОБЛ. У пациентов с астмой эффективный период полувыведения после ингаляции составляет 34 ч.

Общий клиренс после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам составлял 880 мл/мин. Тиотропия бромид после внутривенного введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74 %). После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18,6% (0,93 мкг), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. В стадии фармакокинетического равновесия у пациентов с астмой 11,9% (0,595 мкг) дозы выводится в неизменном виде с мочой через 24 часа после приема препарата. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. После длительного ингаляционного приема препарата один раз в день пациентами с ХОБЛ фармакокинетические равновесие достигается на 7 день; при этом в дальнейшем не наблюдается аккумуляции.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после внутривенного применения, ингаляции сухого порошка и ингаляции раствора. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия

(347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ и астмой старше 65 лет), Установлено, что у пациентов с бронхиальной астмой воздействие тиотропия бромида не зависит от возраста пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

После ингаляционного применения тиотропия один раз в день в период устойчивого состояния фармакокинетики у пациентов с ХОБЛ и небольшими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение величин AUC0-6,ss на 1,8-30% и Cmax,Ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек(клиренс креатинина >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и умеренными или значительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) внутривенное применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению общего воздействия (площадь под кривой «концентрация/время» AUC0-44 увеличивалась на 82% а величина Сmax увеличилась на 52 %) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

У пациентов с бронхиальной астмой и небольшими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) ингаляционное применение тиотропия бромида не приводило к значительному увеличению воздействия в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, так как тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.

Фармакологические свойства препарата Тиотропия бромид

Холинолитическое, бронходилатирующее средство. В результате ингибирования М3-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладких мышц бронхов. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация от М3- рецепторов обусловливают выраженное и продолжительное бронходилатирующее действие при местном применении у больных с ХОБЛ. При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19,5%. В связи с химической структурой (четвертичное аммониевое соединение), тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия бромида. Максимальная концентрация в сыворотке крови после ингаляции порошка в дозе 18 мкг достигается через 5 мин и составляет у пациентов с ХОБЛ 17–19 пг/мл, равновесная концентрация в плазме крови —3–4 пг/мл. Связывание с белками плазмы крови 72%, объем распределения — 32 л/кг. Не проникает через ГЭБ. Биотрансформация незначительна, что подтверждается тем, что после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% неизмененного тиотропия. Тиотропий расщепляется неферментативным способом до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Даже в сверхвысоких дозах тиотропий не игибирует цитохром Р450, 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А в микросомах печени человека. После ингаляции терминальный период полувыведения составляет 5–6 дней, выводится почками (14% дозы), остальная часть, неабсорбировавшаяся в кишечнике — с калом. Бронходилатирующий эффект является следствием местного, а не системного действия, зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Применение тиотропия значительно улучшает функцию внешнего дыхания спустя 30 мин после однократной ингаляции на протяжении 24 ч. Равновесное состояние достигалось в течение первой недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Оценка бронходилатирующего эффекта на протяжении года не выявила проявления толерантности. Уменьшает количество обострений ХОБЛ, увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо, улучшает качество жизни на протяжении всего периода лечения, уменьшает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ и увеличивает время до момента первой госпитализации.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – прогрессирующее заболевание с не полностью обратимой бронхиальной обструкцией, возникающее под воздействием различных факторов (главным из которых является курение) [1]. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире среди людей старше 40 лет составляет 10,1 % (11,8 % мужчин и 8,5 % женщин) [3]. В Российской Федерации ХОБЛ страдают около 16 млн человек [3]. ХОБЛ является одной из наиболее актуальных медикосоциальных проблем. Это обусловлено не только широкой распространенностью заболевания, но и высоким риском серьезных осложнений, которые приводят к инвалидизации и смертности, в т. ч. среди трудоспособного населения [1].

Современная терапия ХОБЛ

Современный уровень развития клинической медицины дает возможность эффективно воздействовать на течение ХОБЛ. Спектр лекарственных средств (ЛС), рекомендованных в качестве длительной поддерживающей терапии ХОБЛ, включает коротко- и длительнодействующие бронходилататоры, ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), комбинированные препараты (ИГКС/длительно действующие β2-агонисты), антиоксиданты (N-ацетилцистеин) и вакцины [1, 4]. Особое место среди ЛС, используемых в терапии стабильного периода ХОБЛ, занимают длительнодействующие бронходилататоры (ДДБД). Согласно руководству GOLD (Global Strategy of Chronic Obstructive Lung Disease), ДДБД более эффективны и удобны, чем короткодействующие бронходилататоры (КДБД) (уровень доказательности А) [1]. В настоящее время к ДДБД относятся всего три препарата: формотерол, салметерол (длительнодействующие β2-агонисты – ДДБА) и тиотропия бромид (длительнодействующий антихолинергический препарат – ДДАХП).

Достоинство тиотропия бромида (Спиривы) заключено в его селективности по отношению к М1- и М3-рецепторам и длительной продолжительности его действия [5, 6]. Препарат обеспечивает бронходилатацию и протекцию против холинергических бронхоконстрикторных стимулов в течение 24 часов, что делает возможным его применение один раз в сутки. Такие свойства препарата значительно упрощают режим дозирования и улучшают приверженность больных терапии.

Прирост функциональных легочных показателей больных ХОБЛ на фоне терапии тиотропием во всех исследованиях превышал таковой пациентов, получавших препараты сравнения, и данное улучшение поддерживалось на протяжении всего периода исследования без развития тахифилаксии [7]. Тиотропий оказался первым препаратом с положительным влиянием на легочную гиперинфляцию, подтвержденным рандомизированными контролируемыми исследованиями (РКИ) [8]. Улучшение функциональных параметров на фоне терапии тиотропием сопровождалось улучшением клинической картины, переносимости физических нагрузок, качества жизни больных, снижением кратности приема КДБД [6]. Среди больных, принимавших тиотропий, было отмечено меньшее число обострений ХОБЛ, значительно увеличивалось время до первого обострения, уменьшалось число госпитализаций [6].

Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению ХОБЛ, любой из ДДБД – тиотропий или формотерол, или салметерол – должен назначаться всем больным ХОБЛ, начиная со средней степени тяжести заболевания (II стадии по классификации GOLD) [1]. Существуют ли различия между данными препаратами?

Безусловно, на сегодня тиотропий – единственный препарат 24-часового действия, и он считается, пожалуй, наиболее изученным ЛС при ХОБЛ [1]. Однако в течение ближайших лет в нашем арсенале ЛС лечения ХОБЛ появятся новые препараты ультрадлительного действия (не менее 24 часов) как ДДБА (индакатерол, кармотерол, милветерол и др.), так и ДДАХП (аклидиниума бромид, даротропиума бромид, гликопирролиума бромид и др.) [9]. Так, первые исследования, посвященные новому ДДБА, индакатеролу, продемонстрировали, что новый препарат, так же как и тиотропий, улучшает функциональные легочные показатели, симптомы, физическую работоспособность, качество жизни больных ХОБЛ, уменьшает число обострений заболевания [10–19].

Тем не менее только терапия тиотропием продемонстрировала следующие преимущества, пока не показанные при изучении всех других известных ДДБД:

замедление прогрессирования ХОБЛ;
уменьшение летальности больных ХОБЛ;
снижение риска сердечно-сосудистых событий;
высокая эффективность при всех изученных фенотипах ХОБЛ.

Терапия тиотропием замедляет прогрессирование ХОБЛ

Прогрессирование обструктивных заболеваний легких обычно оценивается по скорости снижения показателя объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), у здоровых он равен около 20–30 мл/год, у больных ХОБЛ – 40–80 мл/год [20, 21]. Для оценки скорости прогрессирования заболевания необходимо исследование множества больных (обычно более 100 человек) в течение довольно продолжительного срока (несколько лет) [22].

Долгое время единственным мероприятием, способным приостанавливать прогрессирование ХОБЛ, был ранний отказ от курения [23, 24]. Изучению влияния длительной поддерживающей терапии тиотропием на клиническое течение ХОБЛ (ежегодное снижение функциональных показателей, качество жизни, частоту обострений и летальность больных) было посвящено глобальное исследование UPLIFT (Understanding the Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) [25]. Исследование UPLIFT имело рандомизированный контролируемый двойной слепой дизайн, продолжалось 4 года, в нем участвовало 490 исследовательских центров из 37 стран мира, и в общей сложности в него были включены 5993 больных ХОБЛ. В данном исследовании все больные были рандомизированы в две группы терапии: прием тиотропия 18 мкг 1 раз в сутки (2986 больных) или плацебо (3006 больных). Дизайн исследования был максимально приближен к условиям “реальной жизни”, т. е. больным, принявшим участие в исследовании, разрешался прием любых препаратов (включая ИГКС, ДДБА и теофиллины), за исключением антихолинергических (АХП).

Несмотря на то что в нескольких годичных исследованиях были получены обнадеживающие результаты замедления прогрессирования ХОБЛ на фоне приема тиотропия по сравнению с приемом ипратропия [26] или плацебо [27], в исследовании UPLIFT оценка всей когорты пациентов ХОБЛ не выявила различий между группами по скорости изменения ОФВ1. В то же время обращает на себя внимание, что ежегодное снижение постбронходилатационного показателя ОФВ1 (42 мл/год) даже в группе плацебо оказалось меньше [25], чем в других известных исследованиях (47–69 мл/год) (см. таблицу) [28–33].

Как можно объяснить полученные результаты?

Почти «нормальные физиологические» ежегодные изменения функциональных показателей в исследовании UPLIFT можно объяснить с точки зрения дизайна исследования, приближенного к «реальной жизни». Как уже говорилось, в данном исследовании разрешался прием любых лекарственных препаратов (кроме АХП), в итоге более 70 % больных ХОБЛ принимали и ИГКС, и ДДБА [25]. Возможно, такая комплексная терапия, а также активная терапия обострений заболевания сами по себе могли замедлить прогрессирование ХОБЛ и дальнейшее добавление других препаратов (тиотропия) не привело к очередному замедлению снижения ОФВ1, т. к. этот показатель уже не отличался от «нормы», т. н. эффект потолка. Справедливость данного положения подтверждает субгрупповой анализ, показавший достоверные отличия между группами тиотропия и плацебо по скорости ежегодного снижения ОФВ1 у больных, не получавших ни ИГКС, ни ДДБА (40 против 47 мл/год, р = 0,046) [25].

Кроме того, в исследовании UPLIFT доля актуальных курильщиков составила всего 30 %, что значительно меньше по сравнению с другими исследованиями (38–90 %), и в ходе самого исследования еще 26 % больных изменили свой статус курения (большинство бросили курить). Еще одним объяснением отсутствия различий между группами по скорости изменения функциональных показателей стал более высокий риск выбывания из исследования больных, принимавших плацебо [25].

Исследование UPLIFT благодаря большому объему выборки больных позволило также оценить эффективность терапии тиотропием в отдельных группах пациентов ХОБЛ: у больных ранними стадиями ХОБЛ, «наивных» больных (т. е. никогда не получавших никакой терапии по поводу ХОБЛ), у больных моложе 50 лет. Оказалось, что именно в данных субтипах (фенотипах) ХОБЛ-терапия тиотропием демонстрирует достоверное с точки зрения методов статистики замедление скорости ежегодного снижения ОФВ1 [34–36].

Среди больных ХОБЛ II стадии скорость снижения постбронходилатационного ОФВ1 была достоверно ниже в группе тиотропия по сравнению с контрольной группой (43 против 49 мл в год; p = 0,024; рис. 1) [34]. Для больных, никогда не получавших никакой терапии по поводу ХОБЛ, ежегодное снижение постбронходилатационного показателя ОФВ1 оказалось более медленным, чем для больных, получавших тиотропий (42 против 53 мл в год; p = 0,026), по сравнению с больными группы контроля (рис. 2) [35].

Еще более впечатляющие результаты были получены от больных ХОБЛ моложе 50 лет: скорость снижения постбронходилатационного ОФВ1 в группах тиотропия и контроля составили 38 и 58 мл/год соответственно (p < 0,05) (рис. 3) [36].

Таким образом, данный субгрупповой анализ исследования UPLIFT показал, что у больных ХОБЛ II стадии, «наивных» больных и у больных моложе 50 лет прием тиотропия уменьшает скорость снижения постбронходилатационного ОФВ1, т. е. замедляет прогрессирование ХОБЛ.

Терапия тиотропием уменьшает летальность больных ХОБЛ

ХОБЛ является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в современном обществе, летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции [37]. Более того, летальность от ХОБЛ постоянно растет [38]. Согласно прогнозам экспертов ВОЗ, к 2021 г. ХОБЛ выйдет на третье место среди всех причин летальности и на первое – среди всех причин инвалидности взрослых [38, 39].

К терапии, способной снижать летальность больных ХОБЛ, отно-сятся:

длительная кислородотерапия (для тяжелых больных с гипоксемией) [40, 41];
отказ от курения (на ранних стадиях ХОБЛ) [42];
хирургическая редукция объема легких (больных с преимущественной локализацией эмфиземы в верхних отделах и низкой толерантностью к физическим нагрузкам) [43];
неинвазивная вентиляция легких (при тяжелом обострении ХОБЛ) [44].

Что касается ЛС, есть определенные основания предполагать, что современные препараты, используемые в лечении ХОБЛ (и способные улучшать функциональные параметры, снижать число обострений, замедлять прогрессирование заболевания), могут уменьшать и летальность больных.

Важным достижением исследования UPLIFT стало доказательство уменьшения летальности больных ХОБЛ на фоне приема тиотропия. При применении тиотропия во время лечения больных ХОБЛ было отмечено достоверное снижение относительного риска смерти на 16 % (p < 0,05). Этот эффект сохранялся до конца определенного протоколом периода лечения (день 1440) – в анализе intention-to-treat отмечено достоверное снижение риска смерти на 13 % (p < 0,05). Но данный эффект стал статистически незначимым: относительный риск смерти снижался на 11 % (p = 0,09) в течение периода наблюдения после окончания исследования длительностью 30 дней (день 1470), когда в соответствии с протоколом пациенты прекращали прием исследуемого препарата.

Примечательно, что возможность снижения летальности больных ХОБЛ во время приема тиотропия показана и в других недавно выполненных исследованиях.

Мета-анализ Salpeter и соавт., объединивший результаты 22 РКИ с участием больных ХОБЛ, показывал, что АХП (ипратропий и тиотропий) уменьшают частоту тяжелых обострений ХОБЛ на 33 %, а респираторную смертность – на 73 % по сравнению с плацебо [45]. Абсолютное снижение риска респираторной смерти при применении АХП составило 0,36 % в год.

В популяционном когортном исследовании, основанном на базе данных здравоохранения Дании и включившем 2870 больных ХОБЛ, принимавших тиотропий, и 7773 больных ХОБЛ группы контроля, были проанализированы все причины смерти больных за 6 лет [46]. Оказалось, что прием тиотропия ассоциирован с достоверным снижением риска смерти больных ХОБЛ от всех причин (относительный риск [ОР] = 0,77; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,65–0,91) и при этом не было отмечено повышения риска смерти больных от сердечной недостаточности (ОР = 0,84, 95 % ДИ – 0,41–1,75) или острого инфаркта миокарда – ОИМ (ОР = 1,25, 95 % ДИ – 0,49–3,17).

Терапия тиотропием приводит к снижению риска сердечно-сосудистых событий

Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности больных ХОБЛ легкого/среднетяжелого течения остается не только дыхательная недостаточность, как традиционно было принято считать, но и сердечно-сосудистые заболевания – ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность [47, 48]. Согласно данным популяционных исследований, у больных ХОБЛ риск сердечно-сосудистой смерти повышен в 2–3 раза и составляет приблизительно 50 % от общего количества смертельных случаев [49, 50].

АХП (ипратропий и тиотропий) обладают минимальным сердечно-сосудистым эффектом, они не абсорбируются со слизистых оболочек дыхательных путей и поэтому не вызывают системных побочных эффектов, присущих атропину (тахикардия, аритмии). В отличие от β2-агонистов АХП не индуцируют у больных ХОБЛ тахикардию или повышение сердечного выброса, не ухудшают вентиляционно-перфузионный баланс и не усугубляют гипоксемию [51].

Относительно недавно было опубликовано исследование, в котором были поставлены под сомнение общепринятые представления о сердечно-сосудистой безопасности АХП.

В мета-анализе Singh и соавт., в общей сложности включившем 17 РКИ (14 783 больных ХОБЛ), авторы пришли к выводу, что прием АХП (ипратропия или тиотропия) приводит к повышению риска сердечно-сосудистых событий (ОР = 1,58, 95% ДИ – 1,21–2,06), ОИМ (ОР = 1,53, 95 % ДИ – 1,05–2,23) и сердечно-сосудистой летальности больных ХОБЛ (ОР = 1,80, 95 % ДИ – 1,17–2,77) [52]. В связи с тем что данный мета-анализ имел серьезные недостатки в дизайне исследований и обоснованность его выводов была поставлена под сомнение, требовались данные, полученные из более хорошо спланированных исследований, позволяющие подтвердить или опровергнуть сердечно-сосудистый риск при приеме ДДАХП. Поэтому появление результатов исследования UPLIFT пришлось как нельзя кстати, т. к. данные этого исследования продемонстрировали, что тиотропий не только не повышает риск сердечно-сосудистых событий и смертности, а наоборот, снижает риск летальности от сердечно-сосудистых причин (на 27 %) и число серьезных сердечно-сосудистых нежелательных реакций (на 16 %). ОИМ развился у 67 больных, принимавших тиотропий, и у 85 пациентов, принимавших плацебо (ОР = 0,73, 95 % ДИ – 0,53–1,00), инсульт был отмечен у 82 больных группы тиотропия и у 80 пациентов группы плацебо (ОР = 0,95, 95 % ДИ – 0,70–1,29). Необходимо отметить, что прием тиотропия позволил достоверно снизить число эпизодов дыхательной недостаточности (ОР = 0,69, 95 % ДИ – 0,52–0,92).

Cамым полным на сегодня является недавно выполненный мета-анализ Celli и соавт., основанный на всех РКИ (n = 30), посвященных применению тиотропия больными ХОБЛ (n = 19 545) [53]. Частота развития всех летальных случаев на фоне терапии тиотропием составила 3,44, плацебо – 4,10 на 100 пациенто-лет (ОР = 0,88, 95 % ДИ – 0,77–0,999). У больных, принимавших тиотропий, достоверно реже развивались сердечно-сосудистые события: 2,15 против 2,67 (плацебо) на 100 пациенто-лет (ОР = 0,83, 95 % ДИ – 0,71–0,98) и фатальные сердечно-сосудистые события: 0,91 против 1,24 (плацебо) на 100 пациенто-лет (ОР = 0,77, 95 % ДИ – 0,60–0,98). Для всех случаев ОИМ, сердечной недостаточности и инсульта ОР (95 % ДИ) составили 0,78 (0,59–1,02), 0,82 (0,69–0,98), и 1,03 (0,79–1,35) соответственно.

Таким образом, терапия тиотропием приводит к снижению риска развития сердечно-сосудистых событий, летальности от всех причин и летальности от сердечно-сосудистых причин у больных ХОБЛ.

Терапия тиотропием высокоэффективна при всех изученных фенотипах ХОБЛ

Сегодня многие эксперты и практические врачи разделяют мнение, согласно которому ХОБЛ – синдром, включающий группу обструктивных заболеваний, которые имеют сходные признаки, например ингаляционный источник повреждения, и определенные различия, например механизмы развития заболевания и ответ на терапию [54].

Дискуссия о необходимости выделения различных суб- или фенотипов ХОБЛ ведется уже достаточно давно [55], но лишь в течение последних двух лет наметились существенные сдвиги в определении проблемы гетерогенности заболевания [56].

Следует признать, что для ХОБЛ понятие «фенотип« – относительно новое и общепринятого определения «фенотипа ХОБЛ» еще нет. Относительно недавно группой экспертов было предложено определение фенотипа ХОБЛ: «характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами ХОБЛ, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть)» [57]. В идеале индивидуумы, включенные в один фенотип и демонстрирующие сходные клинические исходы, должны демонстрировать и сходный профиль терапевтического ответа вследствие сходных биологических или патофизиологических механизмов. Идентификация и последующая группировка ключевых элементов синдрома ХОБЛ в клинические значимые и полезные подгруппы (фенотипы) позволят проводить более эффективную терапию больных ХОБЛ [57].

В недавно проведенном исследовании Lee и соавт. было выявлено, что при ХОБЛ терапия ИГКС/ДДБА наиболее эффективна для пациентов с преимущественно обструктивным (бронхитическим) вариантом ХОБЛ – у них наблюдался наибольший прирост ОФВ1 и более выраженное уменьшение диспное, но малоэффективной – при преимущественно эмфизематозном варианте ХОБЛ [58]. В то же время в исследовании Gelb и соавт. показано, что эффективность терапии тиотропием больных ХОБЛ не зависит от выраженности у них эмфиземы [59].

Субгрупповые анализы исследования UPLIFT позволили изучить эффективность терапии тиотропием в отдельных субтипах (фенотипах) больных ХОБЛ [35, 36, 60, 61]. Как уже говорилось, прием замедлил прогрессирование ХОБЛ у больных, «наивных» больных и у больных моложе 50 лет [35, 36]. Кроме того, независимо от фенотипа ХОБЛ («наивные» больные, больные моложе 50 лет, курильщики, бывшие курильщики, мужчины и женщины) терапия тиотропием приводила к заметному стойкому улучшению показателей ОФВ1 и форсированной жизненной емкости легких, снижению числа обострений и улучшению качества жизни [35, 36, 60, 61].

Заключение

Тиотропий относится к базисным препаратам длительной поддерживающей терапии ХОБЛ. Тиотропий улучшает функциональные легочные показатели, симптомы, физическую работоспособность, качество жизни больных ХОБЛ, уменьшает число обострений заболевания. В настоящее время только терапия тиотропием продемонстрировала преимущества, пока еще не показанные в результате изучения всех других известных ДДБД: замедление прогрессирования ХОБЛ, уменьшение летальности больных ХОБЛ, снижение риска сердечно-сосудистых событий и высокая эффективность препарата при всех изученных фенотипах ХОБЛ.

Побочные эффекты препарата Тиотропия бромид

Со стороны органов ЖКТ — сухость во рту (обычно легкой степени выраженности, часто исчезает при продолжении лечения), запор. Со стороны респираторной системы: кашель, местное раздражение, возможно развитие бронхоспазма, также как и при приеме других ингаляционных средств. Прочие: тахикардия, затруднение или задержка мочеиспускания (у мужчин с гиперплазией предстательной железы), ангионевротический отек, нечеткое зрение, острая глаукома (связаны с антихолинергическим действием).

Особые указания по применению препарата Тиотропия бромид

Необходимо тщательное наблюдение за больными с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получающих тиотропия бромид в комбинации с другими препаратами, экскретирующимися, в основном, почками. С осторожностью назначают больным с узкоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря. Нельзя использовать в качестве средства неотложной терапии для купирования приступов бронхоспазма. Не следует допускать попадания порошка в глаза. Противопоказано применение в I триместр беременности. В остальные сроки беременности и в период кормления грудью — только в том случае, если ожидаемая польза превышает любой возможный риск для плода или грудного ребенка.

Тиотропиум бромид — новый антихолинергический препарат длительного действия

иотропиум бромид (ТБ) – четвертичное аммониевое соединение, сходное по химической структуре с ипратропиума бромидом. Оба препарата практически не абсорбируются через слизистую ротоглотки и дыхательных путей и характеризуются незначительной оральной биодоступностью, что объясняет отсутствие или минимальную частоту и выраженность системных антихолинергических эффектов при их ингаляционном применении [1,2].

Как известно, неселективные антихолинергические препараты – атропин, ипратропиум бромид и окситропиум бромид – взаимодействуют со всеми тремя типами мускариновых рецепторов. При этом если блокада М1– и М3–рецепторов приводит к бронходилатации, то блокада М2–рецепторов, сопровождающаяся усилением высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель, может до некоторой степени уменьшить благоприятные по следствия блокады постсинаптических М3–рецепторов. С теоретической точки зрения оптимальным выглядит применение селективного блокатора М3–рецепторов, но до настоящего времени создать подобное лекарственное средство не удалось [3].

ТБ обладает уникальной кинетической селективностью с преобладающим воздействием на М1– и М3–рецепторы [1,4,5]. Препарат демонстрирует сопоставимо высокую степень сродства ко всем типам мускариновых рецепторов, однако диссоциация препарата с М1– и особенно с М3–рецепторами существенно замедлена, что обусловливает продолжительную блокаду холинергической бронхоконстрикции. Напротив, диссоциация ТБ с М2–рецепторами существенно более быстрая (табл. 1), что позволяет говорить о так называемой кинетической селективности препарата [6,7].

Подобно другим бронхолитикам,
ТБ характеризуется следующими саногенетическими эффектами:

Бронходилатация
– релаксация тонуса гладкомышечных клеток воздухоносных путей – характеризуется повышением объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1), но у больных ХОБЛ динамика этого показателя нередко оказывается минимальной (<10% от должных значений).
Снижение динамической гиперинфляции
, сопровождающееся уменьшением остаточного объема и функциональной остаточной емкости легких, что объясняет симптоматическое улучшение пациента: уменьшается выраженность одышки, дыхание становится более «комфортабельным» [8,9].
Симптоматическое улучшение нередко оказывается более выраженным
в сравнении с минимальной динамикой ОФВ1, особенно у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ [10,11].
Возрастание переносимости физических нагрузок
– один из самых заметных терапевтических эффектов при применении бронхолитиков больными ХОБЛ [12].
Повышение мукоцилиарного клиренса
[13].

К сожалению, до настоящего времени отсутствуют прямые доказательства того, что бронхолитики способны модифицировать естественное течение ХОБЛ, т.е. замедлить скорость падения показателей бронхиальной проходимости (ОФВ1) [14].

Длительность бронхолитического эффекта ТБ превышает 24 ч. После ингаляции 10 мкг ТБ в течение ближайших 5 мин наблюдается быстрая абсорбция с достижением пиковой плазменной концентрации – 6 пг/мл; в течение последующего часа устанавливается равновесное состояние с плазменной концентрацией 2 пг/мл, а терминальный период полувыведения составляет 5–6 дней (независимо от принимаемой дозы) [4]. Подсчитано, что принимаемое количество препарата «оккупирует» менее 5% мускариновых рецепторов, чем отчасти объясняется практически полное отсутствие системных нежелательных явлений. Отсутствуют данные, которые бы свидетельствовали о кумуляции ТБ при его повторном применении. В терапевтическом диапазоне доз (внутривенное введение, ингаляция порошка) ТБ характеризуется линейной фармакокинетикой [13].

Фармакокинетика ТБ хорошо изучена как в экспериментальных, так и в клинических условиях [15]:

Абсорбция

. После ингаляции ТБ в виде сухого порошка абсолютная биодоступность препарата составляет 19,5% – свидетельство того, что легочная фракция препарата характеризуется высокой биодоступностью. Напротив, поскольку ТБ относиться к четвертичным аммониевым соединениям, он характеризуется чрезвычайно низкой гастроинтестинальной абсорбцией (10–15%).

Распределение

. 72% ТБ связываются с белками плазмы, а объем распределения составляет 32 л/кг. Спустя 5 мин после ингаляции 18 мкг ТБ больными ХОБЛ пиковая плазменная концентрация ТБ достигает 17–19 пк/мл, а равновесная плазменная концентрация – 3–4 пг/мл.

Метаболизм

. Степень биотрансформации ТБ незначительна – при исследованиях на молодых здоровых добровольцах после внутривенного введения 74% препарата в неизмененном виде выделяется с мочой.

К настоящему времени накоплен большой опыт по оценке эффективности и безопасности ТБ в лечении больных ХОБЛ.

Исследования с однократным применением ТБ

В исследовании, посвященном оценке спирометрических эффектов и безопасности однократного применения ТБ у больных ХОБЛ, осуществлялась небулизация раствора в диапазоне доз от 10 до 160 мкг препарата. Было подтверждено продолжительное бронхолитическое действие ТБ (>24 ч) и отсутствие значимых нежелательных явлений [3]. В еще одном исследовании ТБ применялся в диапазоне доз от 10 до 80 мкг (в форме дозированного порошкового ингалятора – ДПИ) был подтвержден отчетливый дозозависимый эффект препарата [16].

Исследования с 7–дневным применением ТБ

Исследование продемонстрировало, что около 70% достигаемого после применения ТБ бронхолитического эффекта отмечается уже после приема первых двух доз препарата, а равновесное состояние ОФВ1 достигается в течение ближайших 48 ч [17].

Исследования с 4–недельным применением ТБ

В ходе 4–недельного назначения ТБ (однократно в сутки, в диапазоне доз от 4,5 до 36,0 мкг) при оценке динамики ОФВ1 был установлен плоский характер кривой «доза–эффект». На основании этих данных для долговременного применения ТБ выбор был сделан в пользу 18 мкг препарата (1 раз/сут), поскольку доза 36 мкг характеризовалась отчетливым увеличением частоты такого нежелательного явления, как сухость рта, при отсутствии существенного прироста ОФВ1 [18].

Исследования с 13–недельным применением ТБ

При назначении ТБ в дозе 18 мкг 1 раз/сут в форме ДПИ «Handihaler» в течение 13 недель было показано, что применение ТБ более эффективно, нежели монотерапия ИБ, назначавшимся 4 раза/сут [19].

В исследовании, проведенном участниками The US Tiotropium Study Group

, 13–недельный прием ТБ больными ХОБЛ сравнивался с приемом плацебо: антихолинергический препарат продемонстрировал достоверное превосходство во влиянии на показатели бронхиальной проходимости (ОФВ1, пиковая скорость выдоха), симптомы заболевания, использование b2–агонистов короткого действия «по требованию» и др. [20].

Исследования с 12–месячным применением ТБ

Длительный непрерывный прием ТБ больными со среднетяжелым/тяжелым течением ХОБЛ сопровождался существенным улучшением показателей бронхиальной проходимости, регрессом клинических симптомов, оптимизацией показателей качества жизни и уменьшением частоты обострений заболевания [10,11]. Эти исследования продемонстрировали, что первоначально регистрируемый в ходе 4– и 13–недельных исследований эффект «распространяется» и на существенно более продолжительный временной период, свидетельствуя об отсутствии развития толерантности (тахифилаксии) в течение, по крайней мере, 12 мес.

Показательно, в частности, влияние длительного приема ТБ на частоту обострений ХОБЛ: прием препарата сопровождался развитием обострения в течение года менее чем у половины из наблюдавшихся пациентов, и только каждый 10–й больной при этом госпитализировался.

ТБ в сравнении с сальметеролом (6–месячное применение)

В ходе полугодового приема ТБ или сальметерола пациентами ХОБЛ было продемонстрировано превосходство ТБ в выраженности бронходилатации, регрессе одышки, оптимизации показателей качества жизни [21].

Помимо этих, ставших уже классическими, исследований в последнее время были опубликованы работы, расширяющие наши представления о ТБ в лечении больных ХОБЛ.

Целью одного из исследований явилось доказательство возможности долговременного симптоматического улучшения у больных ХОБЛ при длительной поддерживающей терапии ТБ, несмотря на отсутствие или недостоверное повышение ОФВ1 на фоне предшествующего непродолжительного приема бронхолитиков [22]. Авторы анализировали результаты двух 12–месячных исследований, в ходе которых сравнивалась эффективность тиотропиума (18 мкг/сут) и плацебо во влиянии на долговременное улучшение функциональных параметров и состояние здоровья пациентов в зависимости от результатов бронхолитического теста, выполненного в первый день исследования (он считался положительным при динамике ОФВ1 >= 12% или >= 200 мл). Все пациенты, получавшие ТБ, были разделены на две группы: а) положительный тест – ТБ–«responders

» (т.е. отвечавшие); б) отрицательный тест – ТБ–«
non responders
» (т.е. плохо отвечавшие). Спустя год в обеих группах значения ОФВ1 (в утренние часы, до очередной ингаляции ТБ) возросли соответственно на 212±17 мл и 94±17 мл (по сравнению с плацебо). Это же касалось и выраженности одышки и оценки качества жизни по опроснику SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire): –3.96±0,99 и –3,05±1,00 баллов соответственно по сравнению с плацебо. При этом подтверждена слабая корреляция результатов бронхолитического теста в первый день исследования с последующей динамикой индекса одышки и интегральной балльной оценки качества жизни по опроснику SGRQ. Таким образом,
ТБ демонстрирует высокую эффективность независимо от результатов бронхолитического теста
, поэтому последний не может быть использован в качестве предиктора эффективности долговременной терапии.

В ходе двух 6–месячных плацебо-контролируемых сравнительных исследований эффективности ТБ (18 мкг 1 раз/сут, ДПИ «Handihaler») и сальметерола (50 мкг 2 раза/сут, ДАИ) оценивались динамика частоты обострений, выраженность одышки, интегральный показатель качества жизни (SGRQ) и показатели спирометрии [23]. Всего в исследования были включены 1207 пациентов (ТБ – 402, сальметерол – 405, плацебо – 400). Наименьшим число обострений ХОБЛ (пациент/год) оказалось в группе больных, принимавших ТБ – 1,07 по сравнению с плацебо – 1,49 (<0,05) и сальметерол – 1,23. Механизм уменьшения частоты обострений ХОБЛ при проведении длительной бронхолитической терапии остается не до конца изученным. Как известно, ведущим клиническим проявлением ХОБЛ является прогрессирующая в своей интенсивности одышка, что, как правило, является следствием нарастания гиперинфляции в период обострения ХОБЛ. Бронхолитики же (b2–агонисты, антихолинергические препараты) увеличивают величину ОФВ1, но также оптимизируется и ФЖЕЛ, что, в конечном счете, может приводить к снижению гиперинфляции. Подобное улучшение вентиляционных параметров сопровождается уменьшением выраженности одышки, особенно при выполнении физической нагрузки. Итог проведенного исследования – ТБ в сравнении с плацебо демонстрирует отчетливое уменьшение выраженности одышки, улучшение показателей бронхиальной проходимости, снижение частоты обострений и улучшение качества жизни пациентов

. При приеме сальметерола в сравнении с плацебо подобные эффекты менее выражены, недостоверны и малозначимы с клинической точки зрения.

Общепризнано, что ХОБЛ – это заболевание, характеризующееся прогрессирующей бронхиальной обструкцией, обратимой лишь частично [24]. При этом ни одно терапевтическое воздействие не способно «вмешаться» в естественное течение болезни, т.е. сколько–нибудь существенным образом замедлить темпы ежегодного падения ОФВ1. Вместе с тем в последнее время появились в определенном смысле обнадеживающие данные – речь идет о благоприятных последствиях длительного приема ТБ больными ХОБЛ. Так, в ходе одного из плацебо–контролируемых исследований по оценке эффективности 12–месячного приема ТБ было показано, что в группе пациентов, принимавших плацебо (n=328), снижение ОФВ1 за указанный временной промежуток составило в среднем 58,0 мл, а в группе пациентов, принимавших бронхолитик (n=518) – всего 12,4 мл (р<0,005) [25].

Итак, в ходе многочисленных контролируемых исследований удалось доказать превосходство ТБ по сравнению с плацебо, ипратропиума бромидом и сальметеролом во влиянии на отдельные клинические проявления, спирометрические параметры, показатели качества жизни больных ХОБЛ и др. (табл. 2).

Нежелательные явления (НЯ) ТБ, как и любого другого антихолинергического препарата, являются фармакологически предсказуемыми и дозозависимыми. Ингаляционный путь доставки антихолинергических препаратов обусловливает минимальные частоту и выраженность системных НЯ. Однако больные ХОБЛ в своем большинстве – это лица старшего возраста, страдающие нередко сопутствующими заболеваниями. Отсюда, очевидно, возрастает и риск развития НЯ медикаментозной терапии. Чрезвычайная редкость НЯ при приеме ТБ объясняется ингаляционным способом введения и практически отсутствием у препарата системной абсорбции. Многочисленными исследованиями доказано, что ингаляционные антихолинергические препараты являются в высшей степени безопасными лекарственными средствами. Наиболее часто встречающиеся НЯ при применении антихолинергических препаратов [13]:

1) Сухость слизистой рта и кашель – наиболее частые НЯ, наблюдаемые при применении ТБ у Ј15% больных (сходная частота данных НЯ отмечена и при применении ипратропиума бромида) [19].

2) Фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

3) Горький металлический привкус во рту (отмечается частью пациентов).

4) Парадоксальная бронхоконстрикция (возможна при небулизации раствора ипратропиума).

5) Реакции гиперчувствительности немедленного типа (редко).

6) Повышение внутриглазного давления может наблюдаться у пожилых пациентов при использовании в процессе небулизации раствора лицевой маски (связывается с прямым воздействием препарата на глаз).

7) Системные НЯ крайне редки: задержка мочи, запоры, тахикардия, сердцебиение.

Головная боль, повышенная возбудимость, раздражительность, головокружение.

Важно отметить, что при применении антихолинергических препаратов мукоцилиарный клиренс остается интактным, хотя секреция бронхиальной слизи может уменьшаться. Антихолинергические препараты не оказывают существенного влияния на тонус легочных сосудов и поэтому в отличие от b2–агонистов и теофиллина не приводят к падению парциального напряжения кислорода в артериальной крови.

В следующих клинических ситуациях антихолинергические препараты (в т.ч. и ТБ) следует применять с осторожностью:

А) Сухость слизистой рта, которая нередко наблюдается у больных, страдающих кариесом.

Б) Конъюнктивит.

В) Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, задержки мочи, нарушения мочеиспускания, связанные с дисфункцией мочевого пузыря.

Г) Нарушения сердечного ритма.

Д) Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью могут применять ТБ в рекомендуемых дозах, хотя опыт длительного применения препарата у этих категорий пациентов отсутствует.

Разработчик и производитель ТБ – – заключила маркетинговое со глашение с по продвижению ТБ под торговым названием «Спирива

» во всех странах одновременно (в т.ч. и в Российской Федерации). ТБ выпускается в форме однодозового порошкового ингалятора Handihaler. В каждой капсуле содержится 22,5 мкг тиотропиума бромида моногидрата, что эквивалентно 18 мкг тиотропиума. Высвобождаемая при ингаляции Handihaler доза ТБ составляет 10 мкг [26]. Как и в отношении любого другого устройства, для ингаляционной терапии эффективное использование обсуждаемого ДПИ предполагает владение пациентом совершенной техникой ингаляционного маневра. Поскольку большинство больных ХОБЛ – это лица старшего возраста, то для них определенные затруднения вызывает использование ДАИ, предполагающее четкую координацию вдоха и актуации аэрозольгенератора. Напротив, ДПИ у данной категории пациентов в силу простоты их применения имеют определенные преимущества. При использовании Handihaler для эвакуации содержимого капсулы требуется незначительная объемная скорость вдоха (ОСВ), которую способны развить даже пациенты с тяжелым течением ХОБЛ (для осуществления полноценного ингаляционного маневра и эвакуации содержимого капсулы достаточна ОСВ – 20 л/мин). Для сравнения: при использовании многодозового порошкового ингалятора Turbuhaler необходимо развить ОСВ на уровне 60 л/мин [13].

Режим дозирования ТБ прост и удобен – препарат назначается в дозе 18 мкг в форме ДПИ 1 раз в сутки, обычно в утренние часы или в полдень. Данное свойство препарата объясняет высокую приверженность пациентов врачебным рекомендациям: в ходе 12–месячного наблюдения комплаентность более 90% демонстрируют 85% больных ХОБЛ (независимо от пола, возраста и выраженности бронхиальной обструкции) [27], что существенно превосходит частоту удовлетворительной или хорошей комплаентности в случаях длительного применения ИБ и b–агонистов (~60%) [28].

Заключение

ТБ является антихолинергическим препаратом длительного действия (>24 ч), назначаемым один раз в сутки. Показано, что столь длительный эффект препарата обусловлен его медленной диссоциацией с постсинаптическими (эффекторными) мускариновыми (М3) рецепторами. ТБ характеризуется уникальной кинетической селективностью, заключающейся в медленной диссоциации с М1– и М3–рецепторами и, напротив, в более быстрой диссоциации с М2–рецепторами, и демонстрирует столь желанную в лечении больных с обструктивными заболеваниями легких избирательность действия. В ходе клинических исследований по оценке эффективности ТБ у больных ХОБЛ продемонстрировано стабильное улучшение показателей бронхиальной проходимости и достижение симптоматического контроля, превосходящие «последствия» традиционно используемого в настоящее время ИБ.

ТБ хорошо переносится; чаще других упоминается сухость слизистой рта (около 10%), но это НЯ не имеет особого клинического значения.

Закономерный интерес фармакологов вызывает уникальная кинетическая избирательность действия ТБ

. С теоретической точки зрения это свойство может объяснить определенную привлекательность в лечении хронических обструктивных болезней легких, поскольку исключает повышение продукции ацетилхолина, а значит, и противодействие конечному эффекту препарата. Впрочем, маловероятно, чтобы это свойство ТБ имело особое клиническое значение. Очевидно, наиболее важным свойством ТБ является длительная бронходилатация и бронхопротекция (>24 ч). Это свойство дает возможность использовать препарат один раз в сутки, что чрезвычайно важно с клинической точки зрения, поскольку обеспечивает более высокую комплаентность. Другим благоприятным следствием длительного действия препарата является тот факт, что периодически случающиеся пропуски приема очередной дозы не будут оказывать негативного влияния на достигаемый контроль над течением заболевания, поскольку антихолинергическая активность препарата сохраняется более 24 ч. Клиническими исследованиями показано, что
назначаемый однократно ТБ обеспечивает лучший контроль над течением ХОБЛ
, нежели современный стандарт антихолинергической терапии – ипратропиум бромид, применяемый 4 раза в сутки. Показано также, что максимальная бронходилатация может быть достигнута при применении относительно небольших доз ТБ.

В целом ТБ рассматривается, как весьма перспективный препарат с многообещающим будущим. По скольку бронхолитики являются основным классом препаратов, доказавших свою эффективность в рамках длительного применения больными ХОБЛ, ТБ способен стать препаратом выбора для большого числа пациентов со среднетяжелым/тяжелым (крайне тяжелым) течением заболевания (табл. 3, 4).

В настоящее время идут активные исследования по созданию новых лекарственных средств, способных прервать прогрессирование ХОБЛ, но до настоящего времени нет ни одного препарата, который бы обладал этим свойством. Для практической медицины это означает то, что ТБ на долгие годы обретает устойчивые позиции «лидера» бронхолитической терапии ХОБЛ.
Литература:
1. Barnes P.J. Tiotropium bromide. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10: 733–740.

2. Hvizdos K.M., Goa K.L. Tiotropium bromide. Drugs 2002; 62: 1195–1203.

3. Maesen F.P.V., Smeets J.J., Costongs Ma.A.L. et al. Ba 679 Br, a new long–acting antimuscarinic bronchodilator: A pilot dose–escalation study in COPD. Eur Respir J 1993; 6: 1031–1036.

4. Disse B., Speck G.A., Rominger K.L. et al. Tiotropium (Spiriva) mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease. Life Sci 1999; 64: 457–464.

5. Barnes P.J. The pharmacological properties of tiotropium. Chest 2000; 117 (2 Suppl.): 63–68.

6. Disse B., Reichi R., Speck G. et al. A novel long–acting anticholinergic bronchodilator. Life Sci 1993; 52: 537–544.

7. Haddad E.B., Mak J.C., Barnes P.J. et al. Characterization of [3H]Ba 679 BR, a slowly dissociating muscarinic antagonist, in human lung: Radioligand binding and autoradiographic maping. Mol Pharmacol 1994; 45: 899–907.

8. Nisar M., Earis J.E., Pearson M.G. et al. Acute bronchodilator trials in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 555–559.

9. O’Donnel D.E., Lam M., Webb K.A. Measurement of symptoms, lung hyperinflation,m and endurance during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1557–1565.

10. Casaburi R., Mahler D.A., Jones P.W. et al. A long–term evaluation of once–daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19: 217–224.

11. Vincken W., van Noord J.A., Greethorst A.P. et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr’s treatment with tiptropium. Eur Respir J 2002; 19: 209–216.

12. Belman M.J., Botnick W.C., Shin J.W. Inhaled bronchodilators reduce dynamic hyperinflation during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 967–975.

13. Hansel T.T., Barnes P.J. Tiotropium bromide: a novel once–daily anticholinergic bronchodilator for the treatment of COPD. Drugs of Today 2002; 38: 585–600.

14. Anthonisen N.R., Connett J.E., Kiley J.P. et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA 1994; 272: 1497–1505.

15. Leusch A., Eichhorn B., Muller G. et al. Pharmacokinetics and tissue distribution of the anticholinergics tiotropium and ipratropium in the rat and dog. Biopharm Drug Dispos 2001; 22: 199–212.

16. Maesen F.P.V., Smeets J.J., Sledsens T.J.H. et al. Tiotropium bromide, a new long–acting antimuscarinic bronchodilator. A pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1995; 8: 1506–1513.

17. van Noord J.A., Smeets J.J., Custers F.L. et al. Pharmacodynamic steady state of tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19: 639–644.

18. Littner M.R., Ilowite J.S., Tashkin D.P. et al. Long–acting bronchodilation with once–daily dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1136–1142.

19. van Noord J.A., Bantje T.A., Eland M.E. et al. A randomized controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group. Thorax 2000; 55: 289–294.

20. Casaburi R., Serby W., Menjoge S.S. et al. The spirometric efficacy of once daily dosing with tiotropium in stable COPD. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: A524 (Abst.).

21. Donohue J.F., van Noord J.A., Babeman E.D. et al. A 6–month, placebo–controlled comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol. Chest 2002; 122: 47–55.

22. Tashkin D., Kesten S. Long–term treatment benefits with tiotropium in COPD patients with and without short–term bronchodilator responses. Chest 2003;123: 1441–1449.

23. Busasco V., Hodder R., Miravitlles M. et al. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients

with COPD. Thorax, 2003; 58: 399–404.

24. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Executive summary. Updated 2003 (www.goldcopd.com)

25. Anzueto A., Menjoge S.S., Kesten S. Changes in FEV1 over time in 1–year clinical trials of tiotropium in COPD. Proceedings of the Annual Meeting of the American Thoracic Society (ATS), San Francisco, USA, 21–25 May 2001.

26. Chodosh S., Flanders J.S., Kesten S. et al. Effective delivery of particles with the HandiHaler Dry Powder Inhalation System over a range of chronic obstructive pulmonary disease severity. J Aerosol Med 2001; 14: 309–315.

27 Rand C.S., Nides M., Cowles M.K. et al. Long–term metered–dose inhaler adherence in a clinical trial: The Lung Health Study Research Group. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 580–588.

28. Rand C.S., Nides M., Cowles M.K. et al. Long–term metered–dose inhaler adherence in a clinical trial: The Lung Health Study Research Group. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 580–588.

29. Canadian Thoracic Society COPD Guidelines: summary of highlights for family doctors. Can Respir J 2003; 10: 183–186.