"Сакубитрил": инструкция по применению, показания, форма выпуска, побочные эффекты, дозировка, противопоказания

6 Сентября, 2019
Кардиология
Оксана Юдина

«Валсартан + Сакубитрил» — это комбинированное лекарство, которое используют для лечения и профилактики сердечной недостаточности. У него может быть несколько наименований торговых марок. Препарат понижает риск быть госпитализированным с симптомами болезней сердца, а также минимизирует риск смерти от различных сердечно-сосудистых патологий.

Медикамент обычно назначают в комплексе с прочими лекарствами от повышенного кровяного давления и сердечной недостаточности. Рассмотрим подробно инструкцию по применению препарата «Валсартан + Сакубитрил». В статье будет представлена информация о показаниях, противопоказаниях, побочных эффектах после приема медикамента, а также рекомендуемая дозировка.

Описание препарата

«Сакубитрил» в аптеках найти невозможно. Отдельно такой препарат фармацевтической промышленностью не выпускается. Однако есть несколько медикаментов, в состав которых входит одноименное вещество. Один из них — это «Валсартан/Сакубитрил». Форма выпуска — таблетки по 50, 100 и 200 мг. Они двояковыпуклые, без риски, но с фаской, покрыты пленочной оболочкой. Для удобства пациентов фармацевты выпускают таблетки разного цвета: по 50 мг — белые, по 100 мг — желтоватые, по 200 мг — розовые. Однако цвет пилюль может отличаться у разных производителей. Также отличаются и торговые названия лекарства. Это могут быть «Юперио», «Интресто», просто «Сакубитрил/Валсартан».

Состав

Активных действующих веществ в препарате два. Это сакубитрил и валсартан. Их концентрация меняется, что зависит от дозировки. Так, в таблетках по 50 мг валсартана содержится 25,7 мг, а сакубитрила — 24,3 мг. В таблетках иной дозировки эти значения другие, но процентное соотношение действующих компонентов не меняется.

В состав «Сакубитрила/Валсартана» входят такие вспомогательные компоненты:

магния стеарат;
кремния диоксид;
кросповидон;
гипролоза;
тальк;
микрокристаллическая целлюлоза.

В состав белой оболочки входят:

диоксид титана;
гипромеллоза;
макрогол;
тальк.

В состав цветных оболочек вместо диоксида титана включают красители.

Принцип действия

Этим медикаментом успешно лечат некоторые виды сердечной недостаточности. Он может продлить пациенту жизнь и заметно понизить его шанс оказаться в больнице из-за различных проблем с сердцем. Как было указано выше, данный медикамент содержит 2 действующих вещества: сакубитрил и валсартан. Первое относится к классу препаратов, называемых ингибиторами неприлизина. В результате подавления его активности увеличивается натрийурез, скорость почечного кровотока и клубочковой фильтрации.

Второе вещество подавляет активность рецепторов ангиотензина I. Лекарство «Сакубитрил/Валсартан» расслабляет кровеносные сосуды. Также оно упрощает циркуляцию крови и уменьшает нагрузку на сердце.

Механизм действия «Сакубитрила/Валсартана» основан на одновременном подавлении активности нейтральной эндопептидазы активным метаболитом сакубитрила (веществом LDQ657) и блокадой валсартаном рецепторов к ангиотензину 1-го типа.

Таким образом, два активных вещества препарата оказывают благоприятные эффекты на состояние сердца, сосудов и даже почек у больных, страдающих сердечной недостаточностью.

После приема внутрь препарат распадается на сакубитрил и валсартан. Первое вещество в результате некоторых реакций преобразуется в метаболит LDQ657. Биодоступность сакубитрила составляет 60 %, а валсартана – 23 %.

Выводится препарат почками (сакубитрил – от 52 до 68 %, а валсартан – до 13 %) и через кишечник (37-48 % и 86 % соответственно).

Юперио (Uperio)

Механизм действия

Действие препарата Юперио опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP)) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (АТ1) валсартаном, являющимся антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Под влиянием сакубитрилата происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НУП)), что при одновременном подавлении негативных эффектов ангиотензина II валсартаном обуславливает взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью. НУП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя АТ1-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующее дезадаптивное ремоделирование сердечно-сосудистой системы.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты комплекса сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде РААС.

В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации среднерегионального предшественника предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном).

В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием).

Кроме того, применение комплекса сакубитрила и валсартана блокирует АТ1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В другом исследовании комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT- proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.

В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.

Неприлизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Аβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Аβ 1-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрации Аβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.

В клиническом исследовании применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла).

Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью).

Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата.

Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, р=0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79, р=0,0338).

Антигипертензивный эффект Юперио был оценен в двух рандомизированных, двойных слепых, с активным контролем, 8-недельных исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность Юперио по сравнению с олмесартаном (CLCZ696A2315 и CLCZ696A1306) у более чем 2500 взрослых пациентов, из которых более 1700 пациентов получали Юперио. Оба исследования продемонстрировали не только сравнимую, но и превосходящую эффективность снижения среднего систолического артериального давления сидя (срсСАД) у обоих дозировок — Юперио 200 мг один раз в день (2,3 и 5,0 мм рт.ст. в каждом исследовании, соответственно) и Юперио 400 мг один раз в день (3,5 и 7,0 мм рт.ст.) по сравнению с олмесартаном 20 мг один раз в день. Соответствующие результаты наблюдались и в отношении среднего диастолического АД.

Противопоказания

Категорически запрещено использовать медикамент при наличии аллергической реакции на любое вещество, входящее в его состав, а также в тех случаях, если в прошлом были отмечены аллергические проявления после приема лекарств для понижения кровяного давления, таких как «Квинаприл», «Рамиприл», «Трандолаприл», «Каптоприл», «Эналаприл», «Фозиноприл», «Лизиноприл», «Моэксиприл», «Периндоприл», «Лотензин», «Вазотек», «Принивил», «Аккуприл», «Мавик».

Если болезни сердца сопровождаются наличием сахарного диабета, не стоит использовать препарат совместно с лекарственными средствами, которые содержат вещество алискирен.

Также необходимо учитывать и другие нюансы.

К приему «Валсартана/Сакубитрила» противопоказания следующие:

Ангионевротический отек в анамнезе.
Биллиарный цирроз.
Холестаз.
Печеночная недостаточность (класс С, если смотреть классификацию Чайлда Пью).
Лечение другими АПФ или период до 36 часов после их отмены.
Прием других препаратов, в состав которых входят валсартан или сакубитрил.
Беременность.
Период лактации.
Возраст до 18 лет.

Все они абсолютные. Есть также относительные противопоказания к приему лекарства «Сакубитрил/Валсартан». Если они есть у пациента, медикамент нужно принимать с большой осторожностью. Относительные противопоказания:

почечная недостаточность;
тем, кому выполняют гемодиализ;
двусторонний стеноз почечной артерии;
в период низкосолевой диеты;
одновременный прием препаратов, увеличивающий количество калия в крови;
одновременный прием медикаментов со станинами.

Пожилой возраст пациента не является противопоказанием к приему препаратов с сакубитрилом. Но таким пациентам нужно регулярно проводить обследование, чтобы выяснить влияние медикамента на функции печени и почек, а также проводить измерение АД.

Юперио Таблетки, коробка, 56 шт, 200 мг, для приема внутрь, покрытые оболочкой

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Противопоказанные лекарственные взаимодействия Ингибиторы АПФ Препарат Юперио противопоказан к применению одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку подавление неприлизина одновременно с применением ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека.
Применение препарата Юперио можно возможно не раньше чем через 36 часов после отмены ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ возможно не раньше чем через 36 часов после последнего приема препарата Юперио.

Алискирен

У пациентов с сахарным диабетом и у пациентов с нарушениями функции почек (рСКФ

Не рекомендуемые лекарственные взаимодействия

Антагонисты рецепторов ангиотензина

Поскольку одно из действующих веществ препарата является антагонистом рецепторов ангиотензина II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II не рекомендуется.

Лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)

Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Препарат Юперио может увеличивать системную экспозицию таких субстратов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, как статины. У пациентов, получавших препарат Юперио одновременно с аторвастатином, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, a AUC — до 1,3 раз. По этой причине препарат Юперио одновременно со статинами следует применять с осторожностью.

Силденафил

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих Юперио, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Предполагаемые лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать

Калий

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерена и амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона и эплеренона), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2)

Применение препарата Юперио одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития

Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений. У пациентов, получающих препарат Юперио вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.

Белки-переносчики

Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков 0АТР1В1, 0АТР1ВЗ и ОАТЗ; валсартан также является субстратом белка-переносчика MRP2. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТЗ (например, рифампицином и циклоспорином) или MRР2 (например, ритонавиром) может увеличиваться системная экспозиция LBQ657 или валсартана соответственно. В начале и в момент завершения совместного применения препарата Юперио и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.

Отсутствие значимых лекарственных взаимодействий

В случае применения препарата Юперио в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином внутривенно (в/в) или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Взаимодействий с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при совместном применении с препаратом Юперио не ожидается.

Взаимодействия с изоферментами системы цитохрома Р450

Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP450, невелика, так как комплекс действующих веществ в незначительной степени метабол изируется при участии изоферментов CYP450. Комплекс действующих веществ препарата Юперио не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

Дозировка

В инструкции по применению «Сакубитрила/Валсартана» указывается, что прием препарата следует начинать с минимальной дозы 50 мг дважды в сутки. Если пациент хорошо реагирует на препарат, дозировку можно постепенно повышать.

Через 2-4 недели количество принимаемого лекарства в сутки может быть удвоено (до 100 мг) утром и вечером. В случае наличия жалоб на переносимость (систолическое кровяное давление 95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), адаптация к сопутствующим лекарствам, рекомендуется временное понижение дозы или прекращение приема препарата.

Пациентам с уровнем калия >5,4 ммоль/л в сыворотке крови или с систолическим АД ниже 100 мм рт. ст. лечение противопоказано.

Первоначальная дозировка «Сакубитрила/Валсартана» 24 мг/26 мг два раза в сутки должна назначаться больным с систолическим АД 100-110 мм рт. ст.

Лекарство нельзя назначать вместе с ингибитором АПФ или АРБ (на основании возможного риска ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ). Лечение препаратом разрешено не ранее чем через 36 часов после полного прекращения терапии ингибиторами АПФ.

Если один прием был пропущен, пациент должен скорректировать употребление лекарства так, чтобы в сутки принять необходимую дозу.

При легкой печеночной недостаточности коррекция начальной дозы не требуется. Применение лекарства у пациентов с существенными проблемами печени не рекомендуется, но не запрещается. Чтобы уменьшить риск побочных эффектов, ваш врач может назначить лекарство в низкой дозе и постепенно ее увеличить.

Максимальная доза приема лекарства не должна превышать 400 мг (по 200 мг дважды в сутки).

Инструкция по применению ЮПЕРИО™ (UPERIO)

Механизм действия

Юперио™ демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина посредством одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 – активный метаболит сакубитрила, и блокирования рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном.

Дополнительный положительный эффект Юперио™ на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), в то время как валсартан ингибирует негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов сопряженных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение СКФ и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецепторы, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.

В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение препарата Юперио™ в дозах 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.

Неприлизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости. На фоне применения препарата Юперио™ в дозе 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана 1 раз/сут в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в спинномозговой жидкости не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижает частоту сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности в сравнении с эналаприлом.

Клинические исследования

Дозировки 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг указываются как 50 мг, 100 мг или 200 мг соответственно.

PARADIGM-HF – мультинациональное рандомизированное двойное слепое исследование при участии 8442 пациентов, в ходе которого сравнивались препарат Юперио™ и эналаприл, принимаемые взрослыми пациентами с хронической сердечной недостаточностью (II-IV ФК по NYHA) и сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤40%, позднее скорректированная до ≤35%) дополнительно с другими препаратами, назначаемыми при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной — смерть по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с САД <100 мм рт.ст., нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) и нарушением функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга, и как следствие, не прошли проспективное исследование.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами терапии, которые включали ингибиторы АПФ/антагонисты рецепторов ангиотензина II (>99%), бета-адреноблокаторы (94%), антагонисты минералокортикоидов (58%) и диуретики (82%). Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4.3 лет.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, после чего они включались в последовательный простой слепой период ввода и получали эналаприл в дозе 10 мг 2 раза/сут, затем простую слепую терапию препаратом Юперио™ в дозе 100 мг 2 раза/сут с повышением до 200 мг 2 раза/сут. Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали либо препарат Юперио™ в дозе 200 мг, либо эналаприл в дозе 10 мг 2 раза/сут (Юперио™ (n=4209); эналаприл (n=4233)).

Средний возраст исследуемой популяции – 64 года, при этом 19% были в возрасте 75 лет и старше. На момент рандомизации 70% пациентов имели II ФК по NYHA, 24% пациентов — III ФК и 0.7% — IV ФК. Средний уровень ФВЛЖ составил 29%, 963 (11.4%) пациента имели исходный уровень ФВЛЖ >35% и ≤40%.

В группе Юперио™ 76% пациентов остались на целевой дозе 200 мг 2 раза/сут к концу исследования (средняя суточная доза — 375 мг). В группе эналаприла 75% пациентов остались на целевой дозе — 10 мг 2 раза/сут к концу исследования (средняя суточная доза — 18.9 мг).

Юперио™ по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21.8% в группе исследуемого препарата против 26.5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4.7% (3.1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2.8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0.80, p=0.0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0.79, p=0.0338).

Снижение данного риска стабильно наблюдалось в следующих подгруппах, включающих:

пол, возраст, расу, место проживания, класс по NYHA (II/III), фракцию выброса, почечную функцию, наличие в анамнезе сахарного диабета или артериальной гипертензии, терапию сердечной недостаточности и фибрилляцию предсердий.

Юперио™ увеличил выживаемость вместе со значительным снижением общей смертности на 2.8% (Юперио™ — 17%, эналаприл — 19.8%). Снижение относительного риска составило 16% по сравнению с эналаприлом.

Особые указания

Обязательно нужно следовать всему, что написано в рецепте, выданном лечащим врачом. Также необходимо прочитать инструкцию по применению «Сакубитрила/Валсартана». Следует быть готовым к мониторингу кровяного давления. Почки тоже следует периодически проверять. Необходимая суточная дозировка «Сакубитрила/Валсартана» может быть изменена доктором, если он посчитает это допустимым в конкретной ситуации. Ни в коем случае нельзя принимать лекарство вне отведенных инструкцией или врачом рамок. Это может стать причиной тяжелых и необратимых последствий.

При ухудшении здоровья после начала терапии обязательно следует обратиться к лечащему врачу. В зависимости от появившихся симптомов, а также от того, какая именно болезнь сердца диагностирована у пациента, доктор может принять несколько вариантов лечения:

о и назначить другие препараты;
уменьшить дозу до минимальной, после привыкания организма снова ее постепенно увеличить до нормы.

Принимают «Сакубитрил/Вальсартан» перорально. Действие препарата не зависит от того, пьют лекарство с едой, до нее или после нее.

Введение

Приблизительно 1—2% взрослой популяции развитых стран имеют сердечную недостаточность (СН), у пациентов в возрасте старше 70 лет риск развития СН составляет более 10% [1—4]. Среди людей старше 65 лет с впервые выявленной одышкой при физической нагрузке 1 человек из 6 будет иметь нераспознанную СН, в основном СН с сохраненной фракцией выброса (ФВ) [3, 4]. Риск возникновения СН в возрасте 55 лет составляет 33% для мужчин и 28% для женщин [5].

Последние 25 лет, с тех пор, как было доказано уменьшение смертности у пациентов с СН со сниженной ФВ на фоне приема эналаприла, ингибиторы ренин-ангиoтензин-альдостероновой системы (РААС) являются основой терапии С.Н. Последующие исследования выявили, что тройная нейрогормональная блокада: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), бета-адреноблокаторы и антагонисты минералокортикоидных рецепторов снижают риск смерти с 30—35 до 22—30%.

В 2021 г. в арсенале кардиологов появился новый препарат — сакубитрил/валсартан (Юперио), представляющий собой комплекс ингибитора неприлизина и блокатора рецепторов к ангиотензину-2. Неприлизин — это мембранный фермент, участвующий в деградации, главным образом, натрийуретических пептидов [1—3]. Ингибирование неприлизина вызывает в свою очередь увеличение уровня данных пептидов, что противодействует дезадаптивной нейрогормональной активации, которая способствует задержке натрия и воды в организме, поддержанию вазоконстрикции и тканевого ремоделирования [6, 7]. Одновременное ингибирование РААС и неприлизина позволяет достигнуть оптимального уровня нейрогормонального баланса, стабилизировать и улучшить клиническое состояние пациентов с СН с систолической дисфункцией, что было продемонстрировано в проспективном рандомизированном клиническом исследовании PARADIGM-HF.

Согласно современным рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению СН, сакубитрил/валсартан рекомендуется больным с хронической СН (ХСН) II—III функционального класса с систолической дисфункцией, не требующих назначения внутривенных или удвоения дозы пероральных диуретиков, и с систолическим артериальным давлением (АД) более 100 мм рт.ст., при переносимости иАПФ или антагонистов рецепторов к ангиотензину для дополнительного снижения риска смерти и последующих госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН (класс рекомендаций I, уровень доказанности В) [8].

Негативные реакции после применения

После приема «Вальсартана/Сакубитрила» побочные эффекты наблюдаются далеко не у всех пациентов. Их возникновение зависит от индивидуальных особенностей организма.

Наиболее часто отмечаются:

тянущие боли в брюшной области или желудке;
проблемы со зрением;
затрудненное дыхание;
головокружение;
слабость;
нерегулярное сердцебиение;
тошнота или даже рвота;
нервозность;
ощущение покалывания, онемения рук, ног или губ;
потливость;
быстрая утомляемость;
слабость или тяжесть в ногах;

Менее распространенные:

кровавая моча;
снижение частоты актов мочеиспускания или количества мочи;
повышенная жажда;
потеря аппетита;
боль в пояснице или боку;
отек лица, пальцев или голени;
увеличение веса.

В редких случаях пациенты отмечают появление опухолей на лице, в горле, на руках, ногах, ступнях или половых органах.

При беременности и лактации

Исследования препарата показали, что данные о риске тератогенности после воздействия АПФ в течение ранних сроков беременности не являются убедительными. Однако небольшое увеличение риска не может быть исключено. Если продолжение терапии АРБ не считается необходимым, у пациенток, планирующих беременность, лечение должно быть скорректировано и выбраны альтернативные антигипертензивные методы, которые имеют установленный профиль безопасности для использования женщинами в положении.

При выявлении беременности прием АРБ надо прекращать и начинать другой вариант терапии. Доказано, что применение АРБ во 2-м и 3-м триместрах провоцирует у плода фетотоксичность (снижение работоспособности почек, олигогидрамниоз, задержка оссификации черепа).

Младенцы, матери которых имели проблемы с сердцем и принимали АРБ, должны быть тщательно обследованы на предмет гипотензии.

Неизвестно, выделяется ли препарат с молоком человека, так как соответствующие исследования не проводились. Из-за потенциального риска появления необратимых физиологических изменений у младенцев не рекомендуется прием «Сакубитрила» во время грудного вскармливания. Следует принять решение, что важнее, прием препарата или кормление грудью. В случае необходимости продолжать лечение, переводят малыша на искусственные смеси.

Передозировка

Согласно информации в инструкции по применению «Сакубитрила/Валсартана», передозировка наблюдается крайне редко. При проведении исследований здоровые добровольцы однократно принимали 1200 мг или многократно по 900 мг. Серьезных нарушений здоровья у них не наблюдалось.

Наиболее заметным симптомом передозировки являлось снижение АД. В таких случаях рекомендуется симптоматическое лечение.

Если больной человек случайно примет несколько таблеток препарата сразу, следует вызвать рвоту, сделать промывание желудка.

Если снижение АД резко выражено, нужно внутривенно ввести раствор хлорида натрия (0,9 %). Пациента следует уложить на твердую поверхность так, чтобы ноги оказались выше головы. Медики должны регулярно контролировать работу сердца и легких, а также объема циркулирующей крови и количества выделяемой мочи.

Клинический случай

Больная Б.

, 62 лет, находилась на стационарном лечении с 29.08.18 по 09.09.18. Поступила по линии скорой медицинской помощи с декомпенсацией ХСН. При поступлении предъявляла жалобы на одышку в покое, чувство нехватки воздуха, выраженные отеки нижних конечностей, общую слабость, боли в нижних конечностях.

Из анамнеза известно, что пациентка длительное время страдает гипертонической болезнью с максимальными цифрами АД 200/110 мм рт.ст., привычные цифры АД 120—130/90 мм рт.ст. Амбулаторно ежедневно принимала: бисопролол 5 мг, лозартан 50 мг, фуросемид 20 мг, клопидогрель 75 мг, аспирин 100 мг. В анамнезе у пациентки был инфаркт миокарда (неизвестной давности), длительное время постоянная форма фибрилляции предсердий. Есть сахарный диабет 2-го типа, инсулинозависимый. Нарушение мозгового кровообращения в анамнезе отрицает. Около 2 лет назад выявлены атеросклероз периферических артерий, окклюзия артерий нижних конечностей. Была неоднократно госпитализирована по поводу декомпенсации С.Н. Ухудшение состояния происходило в течение недели, когда стали нарастать вышеперечисленные жалобы.

Состояние при поступлении средней степени тяжести. Больная в сознании, положение вынужденное — ортопноэ. Телосложение нормостеническое, масса тела 60 кг, рост 155 см, ИМТ 25 кг/м2. Кожа и слизистые бледной окраски, чистые. Симметричные выраженные плотные отеки голеней и стоп. Справа нижняя конечность холодная на ощупь. Трофические язвы правой голени. В легких дыхание жесткое, мелкопузырчатые хрипы с обеих сторон, дыхание не прослушивается в нижних отделах. Сердечные тоны приглушены, неритмичные, шумов нет. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 117 уд/мин, АД 120/78 мм рт.ст. Живот не увеличен, мягкий, безболезненный. Стул и диурез не нарушены.

Данные клинических анализов при поступлении: гемоглобин 100 г/л, лейкоциты 11,5·109/л; СОЭ 40 мм/ч, нейтрофилы 9,4%. Общий анализ мочи — без значимой патологии, биохимический анализ крови: креатинин 203,66 ммоль/л, мочевина 17,8, глюкоза 11,5 ммоль/л, АСТ 33 ЕД/л, АЛТ 60 ЕД/л, калий 5,6 ммоль/л, натрий 137 ммоль/л, натрийуретический пептид BNP 3568 пг/мл, холестерин 3,5 ммоль/л. ЛПНП 2,1 ммоль/л, ЛПВП 0,56 ммоль/л.

Данные инструментальных исследований: электрокардиография (ЭКГ) от 29.08.18 — ритм фибрилляции предсердий, ЧСС 117 уд/мин. Электрическая ось сердца отклонена влево.

На рентгенограмме органов грудной клетки от 30.08.18: двусторонний гидроторакс.

Эхокардиографическое исследование сердца (ЭхоКГ) от 30.08.18

— аорта: синус Вальсальвы 3,5 см. Левое предсердие 4,5×5,0×5,5 см (4,0×4,0×6,0 см), межжелудочковая перегородка 1,0 см (0,7—1,1 см); задняя стенка левого желудочка 0,9 см (0,7—1,1 см), конечный систолический размер 4,4 см (2,5—4,1 см), конечный диастолический размер 5,5 см (3,5—5,6 см). Сократимость миокарда левого желудочка (ЛЖ) диффузно снижена. Гипокинезия выраженная перегородки, передней стенки, акинезия верхушки. ФВ ЛЖ 40%, правое предсердие 5,0×5,0 см (4,4×6,0 см), правый желудочек 2,5×4,0 см (3,0×4,3 см), дополнительные образования: пристеночный тромб 3,0×1,5 см в верхушке Л.Ж. Сократимость правого желудочка не нарушена. Аортальный клапан трехстворчатый, створки утолщены, раскрытие створок полное, максимальный градиент давления 3 мм рт.ст., регургитация I степени. Митральный клапан — движение разнонаправленное, регургитация II степени. Трикуспидальный клапан не изменен, регургитация II—III степени. Среднее давление в легочной артерии 50 мм рт.ст. В полости перикарда жидкость 1,0 см. Двусторонний гидроторакс.

Выставлен клинический диагноз:

Основной:

ИБС. Постинфарктный кардиосклероз. Атеросклероз аорты и коронарных артерий. Атеросклероз артерий нижних конечностей. Хроническая артериальная недостаточность 4-й степени по Фонтейну—Покровскому. Окклюзия берцовых артерий справа. Трофические язвы правой голени, I, II пальцев правой стопы. Формирующаяся гангрена правой голени и стопы.

Фоновое заболевание:

гипертоническая болезнь III стадии, артериальная гипертензия 3-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений очень высокий.

Осложнение:

НК 2Б, 3-й функциональный класс по NYHA. Хроническая болезнь почек — С4 (скорость клубочковой фильтрации — СКФ — по CKD-EPI 22 мл/мин). Двусторонний гидроторакс. Гидроперикард. Постоянная форма фибрилляции предсердий. Риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHADS2VASC 6 баллов. Риск кровотечений по шкале HASBLED 3 балла.

Сопутствующий:

сахарный диабет 2-го типа, инсулинопотребный. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, вне обострения. Хронический смешанный гастрит.

Проведенное лечение в стационаре: в связи с наличием тахиформы фибрилляции предсердий была увеличена доза бисопролола до 7,5 мг/сут; первые несколько суток назначен внутривенно фуросемид в дозе 40 мг/сут, с последующим переходом на пероральный прием торасемида 10 мг/сут. Не отмечено значительного снижения уровня креатинина после назначения внутривенного фуросемида, клиренс креатинина по CKD-EPI составил 24 мл/мин (креатинин от 01.08.19 — 190 млмоль/л). После перевода пациентки на пероральный диуретик стало возможно назначение препарата сакубитрил/валсартан (Юперио) 100 мг/сут. Антитромбоцитарную терапию проводили препаратами ривароксабан 15 мг/сут и клопидогрель 75 мг/сут. Также пациентка получала омепразол 40 мг/сут с целью гастропротекции и амоксиклав 3 г/сут, в связи с наличием трофических язв.

Через 7 дней терапии

Сохраняются жалобы на общую слабость, одышка в покое не беспокоит, боли в ногах, преимущественно в ночное время.

Объективный статус:

состояние относительно удовлетворительное. Больная в сознании, передвигается в пределах палаты. Кожа и слизистые оболочки бледной окраски, чистые. Отеки нижних конечностей регрессировали, сохраняется некоторая пастозность. В легких дыхание жесткое, несколько ослаблено в нижних отделах. Сердечные тоны приглушены, неритмичные, шумов нет. ЧСС 80 уд/мин. АД 110/70 мм рт.ст. Живот не увеличен, мягкий, безболезненный. Стул и диурез не нарушены.

В лабораторных анализах отмечается снижение уровня креатинина до 120 ммоль/л, мочевина 15,0, натрийуретический пептид BNP 2000,2 пг/мл, глюкоза 10 ммоль/л, калий 4,9 ммоль/л, АЛТ 9 ммоль/л, АСТ 25 ммоль/л.

Инструментальные исследования: ЭКГ от 05.09.18 — фибрилляция предсердий, ЧСС 80 уд/мин. На повторной рентгенограмме органов грудной клетки от 07.09.18: положительная динамика застойных изменений. Положительная динамика на ЭхоКГ: улучшение сократимости миокарда ЛЖ, увеличение ФВ до 50%, уменьшение давления в легочной артерии, разрешение гидроперикарда и гидроторакса слева.

В связи со стабилизацией состояния, снижения уровня креатинина на фоне лечения больной стало возможно провести ангиографию сосудов нижних конечностей. Пациентка переведена в отделение хирургии, где выполнены реканализация, баллонная ангиопластика и стентирование правой поверхностной бедренной артерии, имплантированы стенты Abbott SUPERA 5,0×200 мм дистально, проксимально Abbott SUPERA 6,0×150 мм. После операции пациентка отметила уменьшение болевого синдрома.

Взаимодействие с другими препаратами

В инструкции по применению «Сакубитрила/Валсартана» указано, что препарат нельзя принимать одновременно с такими медикаментами:

Другие ингибиторы АПФ. Это может увеличить возникновение ангионевротического отека. Применение рассматриваемого медикамента допускается только через 36 часов после отмены предыдущих АПФ.
«Алискирин». Это лекарство нельзя принимать совместно с описываемым препаратом лицам, страдающим дисфункцией почек и сахарным диабетом.
Антагонисты рецепторов ангиотензина. Этот запрет обусловлен тем, что «Сакубитрил + Валсартан» также является антагонистом рецепторов ангиотензина.

Учитывать нужно прием таких лекарственных средств одновременно с рассматриваемым препаратом:

Станины (ингибиторы редуктазы). Проведенные исследования показали, что вещество сакубитрил может усиливать экспозицию станинов.
«Силденафил». У больных с повышенным АД одновременный прием «Сакубитрила» и «Силденафила» увеличивал антигипертензивное воздействие.
Препараты, содержащие в своем составе калий. Одновременное применение таких лекарств (например, «Амилорида») и «Сакубитрила» вызывает повышение калия в крови, а в сыворотке — увеличение концентрации креатинина.
Нестероидные противовоспалительные (НПВП), ингибиторы циклооксигеназы-2. Применение этих лекарств одновременно с «Сакубитрилом» пациентами старше 65 лет или имеющими гиповолемию, принимающими диуретики, имеющими почечную недостаточность, способно усилить у них дисфункцию почек. Если таким пациентам назначается «Сакубитрил + Валсартан», им должны регулярно проводить контроль функционирования почек.
Препараты лития. У больных, принимавших одновременно эти медикаменты и «Сакубитрил», наблюдалось увеличение в крови лития, что вызывало симптомы интоксикации.
Белки-переносчики. Поскольку вещества сакубитрил и валсартан являются субстратами белков-переносчиков, одновременный прием нескольких таких препаратов может вызвать увеличение их системной экспозиции.

Не выявлено значимых для здоровья пациента эффектов взаимодействия рассматриваемого в статье медикамента с такими препаратами:

«Фуросемид», «Дигоксин», «Варфарин», «Амлодипин», «Омепразол», «Гидрохлортиазид», «Метформин», «Карведопол», «Нитроглицерин» (при внутривенном введении).
С комбинированными препаратами «Этинилэстрадиол», «Левоноргестрел».

Не ожидается взаимодействий при одновременном приеме рассматриваемого препарата с медикаментами:

«Атенопол»;
«Индаметацин»;
«Глибурид»;
«Циметидин»;
«Глибенкламид».

Вероятность взаимодействия «Сакубитрила» с изоферментами системы цитохрома Р450 очень мала.

Юперио, 50 мг (25.7 мг+24.3 мг), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 шт.

Применение препарата Юперио можно возможно не раньше чем через 36 часов после отмены ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ возможно не раньше чем через 36 часов после последнего приема препарата Юперио.

Алискирен

У пациентов с сахарным диабетом и у пациентов с нарушениями функции почек (рСКФ

Не рекомендуемые лекарственные взаимодействия

Антагонисты рецепторов ангиотензина

Лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)

Силденафил

Предполагаемые лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать

Калий

Препараты лития

Белки-переносчики

Отсутствие значимых лекарственных взаимодействий

Взаимодействия с изоферментами системы цитохрома Р450

Вождение транспортных средств, прием алкоголя

Нет данных о влиянии лекарства «Сакубитрил + Валсартан» на способность управлять транспортными средствами. Специалисты прогнозируют, что может наблюдаться кратковременное головокружение, помутнение сознания. Поэтому управлять транспортными средствами в период лечения рассматриваемым препаратом не рекомендуется. Также нельзя в этот период работать с любыми механизмами и выполнять действия, требующие повышенного внимания.

Употреблять любые напитки, содержащие алкоголь, во время курса терапии «Сакубитрилом/Валсартаном» категорически запрещается.

Аналоги

Как таковых аналогов «Сакубитрила/Валсартана» нет. Есть лекарства, имеющие тот же состав, но выпускаемые другими производителями и под другим названием. Одно из них — «Юперио». Препарат производится в Италии и Швейцарии. В его состав также входят вещества валсартан и сакубитрил. Механизм действия такой же, как у рассматриваемого в статье препарата. Выпускается в блистерах (по 14 таблеток в одном). В упаковке может находиться 2 или 4 блистера.

Еще одно лекарство называется «Интресто». В его составе также два основных компонента – валсартан и сакубитрил. Все особенности этого препарата и рассмотренного в статье идентичны. Выпускается в блистерах (по 14 таблеток) или в пластиковых контейнерах (по 60 таблеток).

Обсуждение

В одном из субанализов исследования PARADIGM-HF оценивали влияние терапии сакубитрил/валсартаном (Юперио) на показатели функции почек у пациентов с СН, в частности на клиренс креатинина и соотношение альбумина к креатинину в моче. Было выявлено, что по сравнению с эналаприлом сакубитрил/валсартан замедлял темп снижения СКФ и оказывал благоприятные эффекты в отношении как сердечно-сосудистых исходов, так и почечных [9]. Замедление снижения СКФ наблюдалось у широкого спектра пациентов независимо от уровня АД, низкие цифры которого, как известно, ухудшают показатели функции почек.

Подобное нефропротективное действие сакубитрила/валсартана (Юперио) было отмечено ранее в небольшом 36-недельном исследовании PARAMAUNT-HF у пациентов с сохраненной ФВ, в котором сакубитрил/валсартан (Юперио) также отсрочивал снижение СКФ по сравнению с валсартаном [10].

Точный механизм сохранения функции почек при приеме сакубитрила/валсартана (Юперио) неизвестен, и в настоящее время его трактуют как следствие восстановления нормальной перфузии ткани почек на фоне улучшения нейрогормонального баланса за счет протективного действия натрийуретических пептидов.

Дополнительная информация

Срок хранения медикамента «Сакубитрил и Валсартан» составляет 30 месяцев при условии, что он находится в помещении с температурой воздуха +25 градусов Цельсия. Следует держать препарат в темном сухом месте, подальше от воздействия интенсивного солнечного света и влаги. Нельзя хранить медикамент в ванной комнате, так как высокая влажность может негативно отразиться на его лекарственных свойствах.

Необходимо положить препарат подальше от домашних питомцев и несовершеннолетних детей. Не рекомендуется смывать лекарство в унитаз или канализацию. Использовать медикамент после окончания его срока годности запрещается. Отпускается «Сакубитрил + Валсартан» только по рецепту врача.