Применение блокаторов Н2–рецепторов гистамина в гастроэнтерологии

Антагонисты гистаминовых рецепторов 1‑го типа, или блокаторы Н1‑рецепторов широко применяются в клинической практике более 70 лет. Их основным показанием и сегодня остаётся симптоматическое и базисное лечение одного из самых распространённых заболеваний, которым страдает практически каждый пятый человек в мире — аллергии. На сегодня в РФ зарегистрировано более 150 наименований Н1‑блокаторов, которые представлены несколькими десятками действующих веществ. Знать их свойства, показания, противопоказания и лекарственные взаимодействия необходимо, чтобы консультировать клиентов с рецептами и запросами на противоаллергические препараты. Эта статья поможет нашим читателям «расставить по полочкам» представителей этой обширной фармакологической группы.

Механизм действия Н2-блокаторов и показания к применению

На мембране внутри стенки желудка расположены гистаминовые (Н2) клеточные рецепторы. Это париетальные клетки, которые в организме причастны к выработке соляной кислоты.

Ее чрезмерная концентрация вызывает нарушения в функционировании пищеварительной системы и приводит к язве.

Вещества, которые содержатся в Н2-блокаторах

, имеют свойство снижать уровень выработки желудочного сока. Также они угнетают уже готовую кислоту, выработка которой спровоцирована потреблением пищи.

Блокирование гистаминовых рецепторов снижает выработку желудочного сока и помогает справляться с патологиями пищеварительной системы.

В связи с оказываемым действием, Н2-блокаторы назначают при таких состояниях:

• язва (как желудка, так и двенадцатиперстной кишки);
• стрессовая язва — вызванная тяжелыми соматическими заболеваниями;

• язва, возникшая на фоне длительного приема нестероидных противовоспалительных или кортикостероидных препаратов;
• острый панкреатит и обострение хронического;
• в сочетании с ферментными панкреатическими препаратами, с целью их защиты от разрушающего воздействия желудочного сока.

Дозировка и длительность приема Н2-антигистаминных лекарственных препаратов при каждом из перечисленных диагнозов назначается индивидуально.

«Седативные» Н1‑блокаторы

Показания

Антигистаминные препараты I поколения сегодня не входят в клинические рекомендации по лечению аллергических заболеваний, в частности, аллергического ринита. Их ведущее показание — купирование острых аллергических реакций в ситуациях, когда преобладают реакции ранней фазы аллергического воспаления, в частности:

• острая аллергическая крапивница;
• аллергический отёк Квинке;
• анафилактический шок;
• острые аллергические реакции на пищевые продукты, укусы насекомых;
• профилактика и лечение аллергии, обусловленной лекарственными средствами и др.

Преимущества
Востребованность Н1‑блокаторов I поколения обусловлена рядом их достоинств по сравнению с более современными средствами. Так, седативные антигистаминные имеют парентеральные формы, которые целесообразно вводить при острых аллергических реакциях и оказании неотложной помощи, в то время как препараты II поколения выпускаются большей частью в пероральной форме.

Ещё одно существенное отличие препаратов I поколения — способность значительно уменьшать выраженность зуда на коже за счёт антихолинергического и седативного эффектов. Средства этой группы также применяют для симптоматического лечения ОРВИ — как местно, так и системно. Доказано, что они способствуют уменьшению зуда в носу, чихания, уменьшению назальной секреции.

Антигистаминные препараты I поколения также выделяются широким спектром фармакологической активности, позволяющим применять их не только при аллергических заболеваниях. Так, седативные Н1‑блокаторы назначают для потенцирования действия анальгетиков и местных анестетиков (в качестве компонента литических смесей); для лечения ожогов, порезов, укусов насекомых (диметиндена малеат); в составе комплексной терапии тревожных расстройств (гидроксизин); при бессоннице, а также ряде других патологических состояний, в частности, при вестибулярных расстройствах, рвоте (в том числе у беременных, включая 1 триместр), мигрени (доксиламин, дименгидринат) и др.

Переносимость

Нельзя не отметить, что Н1‑блокаторы I поколения имеют и существенный недостаток, связанный с не самым высоким профилем безопасности. Побочные эффекты этих препаратов вызваны их проникновением через гематоэнцефалический барьер: на фоне их приёма могут развиваться вялость, сонливость, нарушение координации, головокружение, снижение способности и концентрации внимания. У детей иногда развиваются парадоксальные реакции — перевозбуждение. Возможна тахифилаксия, побочные эффекты со стороны пищеварительной системы — дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, учащение стула.

О чем предупредить клиента?

Отпуская седативные антигистаминные по рецепту врача, важно сообщить о способности этих препаратов снижать концентрацию внимания и оказывать снотворный эффект, а также рекомендовать посетителю избегать вождения автомобиля во время лечения.

Особенности применения и дозировки Н2-гистаминоблокаторов

Препараты этой группы назначаются индивидуально, отталкиваясь от диагноза и степени развитости заболевания.

Дозировка и длительность терапии определяются исходя из того, какая группа Н2-блокаторов оптимальна для лечения.

Попадая в организм при одинаковых условиях, действующие вещества препаратов разных поколений всасываются из желудочно-кишечного тракта в разных количествах.

Кроме того, все компоненты отличаются по показателю эффективности.

По общим рекомендациям Н2-блокаторы противопоказаны людям с гиперчувствительностью. Особо осторожно их следует принимать при хронической сердечной или почечной недостаточности, патологиях кроветворных органов, а также детям младше 16 лет, беременным и кормящим матерям.

доктор медицинских наук профессор Е.Б.Шустов, кандидат медицинских наук А.А.ИхалайненБЛОКАТОРЫ H-2 -РЕЦЕПТОРОВ ГИСТАМИНА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Гистаминовые (Н) рецепторы открыты в 1937 году, вслед за этим появились и первые антигистаминные препараты. Они оказывали противоаллергическое действие, но не уменьшали желудочную секрецию. Лишь в 1972 году были выявлены два типа Н-рецепторов — Н-1 и Н-2 и создан первый Н-2 -блокатор — циметидин. Общая характеристика группы:
Фармакодинамика
Противоязвенная активность этих препаратов обусловлена их ингибирующим влиянием на секрецию соляной кислоты за счет блокады гистаминовых рецепторов 2-го типа париетальных клеток оболочки желудка. Препараты подавляют базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты, уменьшают объем и кислотность желудочного сока, уменьшают выделение пепсина. Кроме того, Н-2 -блокаторы имеют дополнительные механизмы действия, связанные с их способностью частично повышать синтез простагландинов в слизистой желудка, что, в свою очередь, может приводить к:

• активизации кровотока в слизистой желудка;

• повышении синтеза бикарбонатов, нейтрализующих соляную кислоту желудочного сока;

• способствуют восстановлению (регенерации) клеток поврежденного эпителия в зоне эрозии или язвенного дефекта;

• возможно, стимулируют продукцию слизи и повышают тонус нижнего сфинктера пищевода (в частности, ранитидин), что особенно важно для устранения изжоги.

Фармакокинетика
Фармакокинетически Н2-блокаторы различаются по биодоступности, периоду полувыведения и длительности действия, степени печеночного метаболизма. Циметидин наименее гидрофилен, что обуславливает короткий период полувыведения и значимый метаболизм в печени. Он вступает во взаимодействие с микросомальным ферментом — цитохромом Р-450, изменяя скорость печеночного метаболизма ксенобиотиков. Циметидин — универсальный ингибитор печеночного метаболизма многих лекарственных препаратов, в силу чего он может вступать в фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарствами, обычно приводя к их кумуляции и усилению риска развития побочных эффектов. Циметидин лучше других Н-2 -блокаторов способен проникать в ткани, вызывая развитие побочных эффектов. Он способен вытеснять из связи с рецепторами эндогенный тестостерон, обусловливая тем самым нарушение половой функции. Ранитидин и особенно фамотидин, низатидин, роксатидин меньше проникают в органы и ткани, что снижает количество побочных эффектов. Эти препараты не взаимодействуют с андрогенами и практически не вызывают половых расстройств.

Сравнительная характеристика препаратов

К 1-му поколению относится циметидин, ко 2-му — ранитидин, к 3-му — фамотидин, к 4-му — низатидин, к 5-му — роксатидин. Появились описания применения нового препарата этого класса — эбротидина. Особняком стоит Ранитидин висмута цитрат, который является комплексным соединением (а не простой смесью) ранитидина (основание), трехвалентного висмута и цитрата. Ранитидин и фамотидин обладают большей селективностью, чем циметидин. При использовании в высоких дозах циметидин может оказывать влияние на Н-1 -рецепторы, так как селективность — явление относительное и дозозависимое. Ранитидин и фамотидин более избирательно действуют на Н-2 -рецепторы париетальных клеток. Фамотидин в 40 раз мощнее циметидина и в 8 раз — ранитидина. В клинике различия в силе действия определяются данными об эквивалентности доз разных Н-2 -блокаторов, воздействующих на снижение секреции соляной кислоты. Силой связывания с рецепторами определяется и длительность действия. Препарат, сильно связывающийся с рецептором, медленно диссоциирует, что и обуславливает продолжительный эффект. Фамотидин наиболее длительно воздействует на базальную секрецию. Исследования внутрижелудочной рН показывают, что эффективное снижение базальной секреции поддерживается после приема циметидина в течение 2-5 часов, ранитидина — 7-8 часов, фамотидина — 10 и даже 12 часов. Все Н-2 -блокаторы относятся к гидрофильным лекарственным веществам. Циметидин является наименее гидрофильным и умеренно липофильным среди всех Н-2 -блокаторов. Это определяет его способность проникать в разные органы и, воздействуя на локализованные в них Н-2 -рецепторы, вызывать побочные эффекты. Ранитидин и фамотидин высокогидрофильны, плохо проникают в ткани, оказывают преимущественное действие на Н-2 -рецепторы париетальных клеток. Н-2 -блокаторы различаются по переносимости, особенно в случаях длительного применения. Максимальное количество побочных эффектов вызывает циметидин, ранитидин и фамотидин благодаря измененной химической структуре (циметидин содержит имидазольную группу, ранитидин — фурановую, фамотидин, низатидин — тиазольную, роксатидин — пиперединовую группу) дают меньше побочных эффектов и не воздействуют на активность печеночных метаболизирующих ферментов.
Показания к применению:

• язвенные поражения слизистой пищевода;

• желудочно-пищеводный рефлюкс с эзофагитом и без него;

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

• симптоматические и лекарственные, острые и хронические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;

• хроническая диспепсия с эпигастральными и загрудинными болями;

• синдром Золлингера-Эллисона;

• системный мастоцитоз;

• синдром Мендельсона;

• профилактика стрессовых язв;

• профилактика аспирационных пневмоний;

• кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта;

• панкреатиты.

Режим дозирования :
Однократный прием суточной дозы на ночь также эффективен, как и двухкратный прием половинных доз (утром и вечером). Препараты также могут применяться за 4 часа до начала операции перед общим обезболиванием.

Противопоказания:

• гиперчувствительность к препаратам этой группы;

• цирроз печени с портосистемной энцефалопатией в анамнезе;

• нарушения функции печени и почек;

• беременность;

• лактация;

• детский возраст (до 14 лет).

Меры предосторожности
С осторожностью применяют у больных с нарушением функции почек. Применение препаратов может маскировать симптомы рака желудка (необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами и больными с непостоянной симптоматикой). Быстрорастворимые таблетки содержат натрий, что необходимо учитывать при необходимости ограничения его приема, и аспартам, прием которого нежелателен для больных фенилкетонурией.

Побочные эффекты

Разные препараты этой группы вызывают побочные эффекты с разной частотой. При применении циметидина она составляет 3,2%, ранитидина — 2,7%, фамотидина — 1,3%. К их числу относятся:

• головная боль, головокружение, сонливость, усталость, тревога, возбуждение, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, обратимые нарушения остроты зрения, непроизвольные движения;

• аритмии (тахикардия, брадикардия, асистолия, AV-блокады, экстрасистолия);

• запор или диарея, тошнота, рвота, боли в животе;

• острый панкреатит;

• изменение функциональных проб печени, гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные гепатиты с желтухой или без нее;

• реакции гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, артралгии, миалгии; мультиформная эритема, ангионевротический отек, анафилактический шок);

• повышение креатинина крови;

• нарушения со стороны крови и кроветворения (панцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипоплазия костного мозга и апластическая анемия, иммунная гемолитическая анемия);

• гинекомастия;

• импотенция;

• снижение либидо;

• алопеция.

Фамотидин оказывает побочное действие преимущественно на желудочно-кишечный тракт — развиваются или диарея, или (реже) запор. Диарея — результат антисекреторного действия. Уменьшение продукции соляной кислоты повышает рН в желудке, что препятствует превращению пепсиногена в пепсин, участвующий в расщеплении белков пищи. Кроме того, уменьшение продукции желудочного сока, а также блокада Н-2 -рецепторов поджелудочной железы становятся причиной снижения выделения пищеварительных ферментов поджелудочной железой и желчи. Все это приводит к нарушению процесса пищеварения и развитию диареи. Однако частота этих осложнений невелика (для фамотидина — 0,03-0,4%) и обычно не требует прекращения лечения. Подобные эффекты свойственны всем Н-2 -блокаторам. Они дозозависимы и их можно ослабить, снизив дозы препарата. Н-2 -блокаторы могут вызывать гематологические побочные эффекты, связанные с идиосинкразией. Возникают они обычно в первые 30 дней лечения, носят обратимый характер и чаще всего проявляются тромбоцитопенией и гранулоцитопенией. При использовании фамотидина их наблюдают у 0,06-0,32% больных. Нарушения деятельности эндокринной системы обусловлены способностью Н-2 -блокаторов вытеснять из связи с рецепторами эндогенный тестостерон, а также лекарственные препараты, содержащие этот гормон, приводя к расстройствам половой сферы (импотенция, гинекомастия). Эти побочные эффекты тоже дозозависимы. Фамотидин вызывает их гораздо реже, чем циметидин и ранитидин. Н-2 -блокаторы могут нарушать функцию сердечно-сосудистой системы, блокируя Н-2 -рецепторы миокарда, сосудистой стенки. У страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и пожилых больных они способны вызывать аритмии, усиливать сердечную недостаточность, провоцировать коронароспазм. Гипотензия иногда наблюдается при внутривенном введении циметидина. Гепатотоксичность Н-2 -блокаторов, проявляющаяся гипертрансаминаземией, гепатитом, нарушением активности цитохрома Р-450, связана с метаболизмом Н2-блокаторов в печени. Это наиболее характерно для циметидина. При применении фамотидина в связи с его незначительным метаболизмом частота подобных осложнений минимальна. Нарушения сознания и психики — результат проникновения Н-2 -блокаторов через гематоэнцефалический барьер. Степень проникновения в центральную нервную систему циметидина равна 0,24, ранитидина — 0,17, фамотидина — 0,12% от содержания препарата в крови. Нейротропные неблагоприятные реакции более часто возникают у пожилых людей и при нарушениях функции печени и почек, а так же при нарушении целостности гематоэнцефалического барьера. Частота их составляет 0,05-0,1%. Н-2 -блокаторы могут ухудшать течение бронхообструктивных заболеваний, приводя к бронхоспазму. Возможны и аллергические реакции по типу крапивницы. Частота появления кожной сыпи после приема фамотидина — 0,1-0,2%. Побочный эффект, свойственный всем Н-2 -блокаторам независимо от их фармакокинетических свойств — развитие синдрома отмены. Поэтому рекомендуется дозы снижать постепенно. Взаимодействия с другими фармакологическими препаратами:Фармакокинетические
Возможные фармакокинетические уровни лекарственных взаимодействий Н-2 -блокаторов:

• всасывание в желудке.

Ввиду значительного антисекреторного эффекта Н-2 -блокаторы могут влиять на pH-зависимое всасывание лекарств-электролитов, изменяя их ионизацию и степень диффузии. Так, циметидин снижает всасывание кетоконазола, антипирина, аминазина, препаратов железа. Во избежание возможного нарушения всасывания в желудке другие лекарственные препараты рекомендуется назначать за 1-2 часа до приема Н-2 -блокаторов. Всасывание Н-2 -блокаторов может снижаться до 30% при совместном приеме с алюминийсодержащими антацидами, а также сукральфатом. Антациды целесообразно применять через 2 часа после Н-2 -блокаторов.

• печеночный метаболизм

Н-2 -блокаторы способны взаимодействовать с цитохромом Р-450, главным окислительным ферментом печени. При этом может увеличиваться период полувыведения, пролонгироваться действие и возникнуть передозировка лекарственных препаратов, метаболизирующихся более чем на 74%. Циметидин вступает в реакцию с цитохромом Р-450 в 10 раз сильнее, чем ранитидин. Фамотидин не взаимодействует с ним вовсе. Поэтому при лечении ранитидином или фамотидином нарушение печеночного метаболизма лекарств отсутствует или выражено очень незначительно. Угнетение функции цитохрома Р-450 под влиянием циметидина приводит к нарушению метаболизма препаратов с низким и высоким пе ченочным клиренсом. При этом клиренс препаратов снижается в среднем на 20-40% , что может иметь клиническую значимость. Ранитидин и фамотидин не изменяют их метаболизма.

• скорость печеночного кровотока

Благодаря возможному снижению скорости печеночного кровотока на 15-40%; особенно при внутривенном применении циметидина и ранитидина, может уменьшаться пресистемный метаболизм препаратов с высоким клиренсом. Фамотидин не изменяет скорости портального кровотока.

• канальцевая экскреция почками

Н-2 -блокаторы — слабые основания и экскретируются активной секрецией в канальцах почек. На этом уровне может происходить взаимодействие с другими лекарственными препаратами, экскреция которых осуществляется такими же механизмами. Так, циметидин и ранитидин снижают почечную экскрецию хинидина, новокаинамида, N-ацетилновокаинамида до 35%. Фамотидин не изменяет выведение этих препаратов, возможно, вследствие использования других в отличие от циметидина и ранитидина транспортных систем для экскреции. Кроме того, средние терапевтические дозы фамотидина обеспечивают низкие концентрации в плазме, которые не могут значимо конкурировать с другими препаратами на уровне канальцевой секреции.
Фармакодинамические

Фармакодинамические взаимодействия Н-2 -блокаторов с другими антисекреторными препаратами (например, холиноблокаторами) могут усиливать терапевтическую эффективность. Комбинация Н-2 -блокаторов с препаратами, воздействующими на хеликобактер (препаратами висмута, метронидазолом, тетрациклином, амоксициллином, кларитромицином), ускоряет заживление пептических язв. Неблагоприятное фармакодинамическое взаимодействие наблюдается с препаратами, содержащими тестостерон. Циметидин вытесняет гормон из связи с рецепторами и на 20% увеличивает его концентрацию в плазме крови. Ранитидин и фамотидин не оказывают такого действия.

Расходы на применение
Ранитидин
Цена 21-дневного перорального курса приема ранитидина (по 300 мг в день) колеблется от 30 ( Ранитидин , Hemofarm) до 100 ( Зантак , Glaxo-Wellcome) рублей. Еще дороже обойдется применение растворимых таблеток Зантака . Нижний ценовой диапазон (30-50 рублей) представлен препаратами фирм: Hemofarm, Здоровье (Украина), Мосхимфармпрепараты, Акрихин, Олайнский ХФЗ; средний (50-70) — Jaka-80, Ranbaxy Labs, Torrent, Unique, KRKA, Zdravle; дороже 70 рублей на курс препараты фирм: Glaxo-Wellcome, Вектор, Pharmachim. Разовая доза парентерального ранитидина стоит от 4 ( Ранитидин , Unique) до 23 ( Зантак , Glaxo-Wellcome) рублей, суточная от 11 до 68 рублей, соответственно.

Фамотидин

Трехнедельный курс лечения фамотидином обходится от 60 ( Апо-Фамотидин , Apotex) до 140 ( Квамател , Gedeon Richter) рублей. Нижний ценовой диапазон (от 60 до 70 рублей) представлен препаратами: Апо-Фамотидин , Apotex; Гастросидин , Eczacibasi; Фамотидин , Вектор; Фамотидин , Hemofarm; Фамотидин , Norton Healthcare; Ульфамид , KRKA; Фамотидин-Акри , Акрихин; Фамоцид , Sun Pharm., средний (70-80 рублей): Фамосан , Pro.Med.CS. Значительно дороже (больше 90 рублей) стоят курсы Ульцерана , Medochemie и Кваматела , Gedeon Richter. Разовая доза Кваматела для парентерального применения стоит от 22 до 35 рублей, суточная 45-70 рублей.

Циметидин

Курс лечения циметидином стоит от от 43 ( Циметидин , Pharmacia AD) до 260 ( Примамет , Lek) рублей. Циметидин для парентерального применения представлен на рынке препаратами: Гистодил , Gedeon Richter (цена разовой дозы 7,5 руб., суточной 30 рублей); Тагамет , SmithKline Beecham (цена разовой дозы 15 руб., суточной 60 рублей)

На сегодняшний день для пероральной терапии выбирать, по сути, приходится между препаратами Ранитидина (чуть дешевле) и Фамотидина (меньше вероятность развития побочных эффектов). Цена же курса в большей мере зависит от политики фирмы-производителя. Применение препаратов циметидина, при возможности назначения препаратов более старших поколений, не рекомендуется. Из парентеральных препаратов стоит обратить внимание на препараты ранитидина. Системные побочные эффекты при кратковременном применении маловероятны, а местных у фамотидина больше.

Ранитидин
Ranitidine
N-[2-[[[5-[(Диметиламино) метил]-2-фуранил] метил] тио] этил]-N`-метил-2-нитро-1, 1-этендиамин (в виде гидрохлорида) Таблица 1. Препараты ранитидина для перорального применения (в он-лайн версии не приведена)

Таблица 2. Препараты ранитидина для парентерального применения (в он-лайн версии не приведена)

Фармакологическая характеристика

Избирательно блокирует гистаминовые рецепторы 2 типа. Длительность действия дозы 150 мг, принятой внутрь — 12 часов. Быстро всасывается в ЖКТ: максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа. Биодоступность около 50% дозы из-за эффекта первого прохождения через печень. Связывается с белками плазмы на 15%. Проникает через гистогематические барьеры, в том числе через плацентарный, плохо — через гематоэнцефалический. Частично биотрансформируется в печени. Период полувыведения 2-3 часа. С мочой через 24 часа в неизменном виде выводится около 30% перорально и 70% внутривенно введенной дозы. Значимые концентрации определяются в грудном молоке. Скорость и степень элиминации мало зависят от состояния печени и связаны в основном с функцией почек.

Противопоказания

Общие для группы, а также:

• порфирия.

Дозы и схемы применения
Внутрь: 300 мг 1 раз в день (в 19-20 часов) или 150 мг 2 раза в день; при эрозивном эзофагите — по 150 мг 4 раза в сутки; максимально допустимая доза для взрослых — 6 г в сутки. Внутримышечно: в суточной дозе 200 мг, 50 мг каждые 6 часов; Внутривенно медленно: в суточной дозе 200 мг, 50 мг, разведенных в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида (вводить минимум 2 минуты), каждые 6 часов. Детям: внутрь по 2-4 мг/кг 2 раза в сутки при язве желудка и двенадцатиперстной кишки (максимально — 300 мг в сутки), при рефлюкс-эзофагите — 2-8 мг/кг 3 раза в сутки.

Передозировка

Лечение: удаление препарата из желудочно-кишечного тракта; при судорогах — диазепам внутривенно; при брадикардии — атропин; при желудочковых аритмиях — лидокаин.

Фамотидин
Famotidine
3-[[[2-[(Аминоиминометил) амино]-4-тиазолил] метил]тио]-N-(аминосульфонил) пропанимидамид Таблица 3. Препараты фамотидина для перорального применения (в он-лайн версии не приведена)

Таблица 4. Препараты фамотидина для парентерального применения (в он-лайн версии не приведена)

Фармакологическая характеристика

Избирательно блокирует H-2 -рецепторы, препарат 3 поколения. Несмотря на высокую антисекреторную активность, фамотидин существенно не изменяет уровень гастрина в сыворотке крови, что дает ему важные преимущества перед блокаторами протонного насоса. Из желудочно-кишечного тракта абсорбируется не полностью, биодоступность составляет 40-45%, повышается под влиянием пищи и уменьшается при применении антацидов. Связывание с белками плазмы — 15-20%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-3 часа. 30-35% метаболизируется в печени и выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. 25-30% дозы, принятой внутрь, и 65-70% введенной внутривенно обнаруживается в моче в неизменном виде. Период полувыведения — 2,5-3 часа, у пациентов с почечной недостаточностью он возрастает. После приема внутрь действие начинается через 1 час, достигает максимума в течении 3 часов и продолжается 10-12 часов. В условиях внутривенного введения максимальный эффект развивается через 30 минут. Однократная доза (10 и 20 мг) подавляет секрецию на 10-12 часов.

Побочные эффекты

Общие для группы, а также:

• сухость во рту;

• шум в ушах;

• коньюнктивит;

• бронхоспазм;

• раздражение в месте инъекции.

Дозы и применение
Внутрь: 40 мг 1 раз в день (в 19-20 часов) или 20 мг 2 раза в день, длительность курса 4-8 недель. С целью профилактики обострений — по 20 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 6 месяцев. При рефлюкс-эзофагите — 6-12 недель. При заболеваниях, сопровождающихся выраженным гиперсекреторным состоянием желудка (синдром Золлингера-Эллисона, системный мастоцитоз, полиэндокринный аденоматоз) суточная доза может быть увеличена до 160 мг и более, кратность приема — 4 раза. Для профилактики аспирации желудочного содержимого перед общей анестезией 20 мг в день операции, не менее чем за 2 часа до ее начала. Внутривенно медленно : порошок (20 мг) разводят в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида, вводят каждые 8 часов. Внутривенно капельно: порошок (20 мг) разводят в 100 мл 5% раствора глюкозы, вводят каждые 8 часов.

Особые указания

Раствор для инъекций готовят непосредственно перед применением.

Низатидин
Nizatidine
N-[2-[[[[2-[(Диметиламино) метил]-4-тиадазолил] метил]тио]этил]-N`-метил-2-нитро-1, 1-этендиамин В ыпускается под названием Аксид фирмой Eli Lilly, Швейцария. Форма выпуска : капсулы 150 и 300 мг низатидина, ампулы с содержанием в 1 мл 25 мг низатидина.
Фармакологическая характеристика
H-2 -блокатор 4-го поколения. При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасывается. Биодоступность составляет около 70%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-3 часа. 35% содержащегося в плазме препарата связывается с белками плазмы. Период полувыведения составляет 1-2 часа. Около 60% принятой дозы выделяется с мочой в неизменном виде, менее 6% выделяется с фекалиями.

Дозы и схемы применения

Внутрь: при язве двенадцатиперстной кишки в фазе обострения и язве желудка 150 мг 2 раза в день или по 300 мг 1 раз в день, вечером; для профилактики обострений — 150 мг 1 раз в сутки, вечером. Внутривенно: разводят 300 мг в 150 мл совместимого раствора для внутривен ного введения, скорость введения 10 мг в час или болюсно, без разведения — 100 м г (4 мл) 3 раза в день. Суточная доза не должна превышать 480 мг. Пациентам с нарушением функции почек режим дозирования необходимо корректировать с учетом клиренса креатинина.

Взаимодействие

На фоне больших доз аспирина повышает уровень салициловой кислоты в крови. Антациды уменьшают всасывание низатидина.

Передозировка

Симптомы: слезотечение, повышенное слюноотделение, рвота, диарея, миоз.

Роксатидин
Roxatidine
2-Гидрокси-N-[3-[3-(1-пиперидинилметил) фенокси] пропил] ацетамид (и в виде ацетата или ацетата гидрохлорида) Выпускается под торговым названием Роксан (Roxane) фирмой Hoechst Marion Roussel (Германия). Форма выпуска: таблетка пролонгированного высвобождения, покрытая оболочкой, содержит роксатидина 75 или 150 мг; в упаковке 100 или 14 штук соответственно.

Фармакологическая характеристика

Блокатор гистаминовых Н-2 -рецепторов. Выражено подавляет продукцию соляной кислоты обкладочными клетками желудка. Подавление утренней секреции кислоты желудочного сока составляет при вечернем приеме 75 мг роксатидина 88%, а при приеме 150 мг роксатидина — почти 100%. Дневная секреция снижается при вечернем приеме тех же доз на 35% и 44% соответственно. Роксатидин быстро метаболизируется с образованием активного деацетил-роксатидина. Связывание с белками плазмы основных метаболитов составляет 6-7%. Две трети активного вещества выводится через почки, а остальная треть биотрансформируется в печени в другие метаболиты, экскретирующиеся также почками. Период полувыведения составляет около 5 часов.

Дозы и схемы применения

Для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки назначают по 75 мг препарата утром и вечером или 150 мг вечером. Пациентам с нарушением функции почек режим дозирования устанавливают с учетом значений клиренса креатинина (КК). При КК от 20 до 50 мл/мин назначают 75 мг препарата 1 раз/сут, вечером. При КК менее 20 мл/мин назначают 75 мг препарата один раз в 2 дня, вечером. Для профилактики язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки назначают в дозе 75 мг вечером. Длительность лечения устанавливают индивидуально. При обострении язвенной болезни длительность применения препарата составляет в среднем 4 недели, при эзофагите — 6 недель. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая большим количеством воды.

Взаимодействие

Сопутствующий прием пищи или антацидных средств не влияет на абсорбцию Роксана . Поскольку Роксан подавляет секрецию кислоты в желудке, то абсорбция других лекарственных средств может измениться, а их эффекты могут быть ослаблены (например, кетоконазол) или усилены (например, мидазолам).

Циметидин

В Российский формулярный справочник (Федеральное руководство для врачей) не включен.
Cimetidine
N-Циано-N`-метил-N«-[2-[[(5-метил-1H-имидазол-4-ил) метил] тио] этил] гуанидин (и виде гидрохлорида) Таблица 5. Препараты циметидина для перорального применения (в он-лайн версии не приведена)

Таблица 6. Препараты циметидина для парентерального применения (в он-лайн версии не приведена)

Дозы и схемы применения

Внутрь: после еды 0,8-1,0 г в сутки на 4 приема, курс 4-8 недель, поддерживающая терапия — по 0,4 г на ночь в течение нескольких месяцев; отмена лечения -постепенно. Внутривенно: по 0,2 г через 4-6 часов, капельно 0,2 г в течение 2 часов, максимальная скорость инфузии — 0,15 г/ч, возможно развитие нарушений сердечного ритма и гипотензии.

Взаимодействие

Общее для группы, а также:

• Антациды и метоклопрамид уменьшают всасывание;

• Увеличивает риск развития нейтропении в сочетании с цитостатиками;

• Снижает эффект андрогенов, барбитуратов (взаимно);

• Увеличивает выраженность побочных эффектов наркотических анальгетиков;

• Замедляет абсорбцию аминазина.

Ранитидин висмута цитратRanitidine bismuth citrate
N-[2-[[[5-[(Диметиламино) метил]-2-фуранил] метил]тио]этил]-N`-метил-2-нитро-1, 1-этендиамин висмута цитрат Под фирменным названием Пилорид (Pylorid) выпускается фирмой Glaxo-Wellcome (Великобритания). Форма выпуска: таблетка, покрытые оболочкой, содержит ранитидина висмута цитрата 400 мг; в упаковке 14 и 28 таблеток.

Фармакологическая характеристика

Комплекс, состоящий из ранитидина (основание), трехвалентного висмута и цитрата в весовом соотношении 81:64:55. В желудке препарат диссоциирует на отдельные компоненты. Проявляет комбинированное противоязвенное действие: ранитидин блокирует H-2 -рецепторы обкладочных клеток желудка; висмута цитрат оказывает защитное (вяжущее) действие на слизистую оболочку желудка и бактерициден в отношении Helicobacter pylori. Как и другие препараты висмута, Пилорид предупреждает развитие антибиотико-резистентных штаммов при лечении. Скорость и степень всасывания ранитидина пропорциональны дозе (в диапазоне до 1600 мг). Максимальная концентрация ранитидина в плазме достигается через 0,5-5 часов. Абсорбция висмута вариабельна (составляет менее 1% от введенной дозы) — она снижается на 50% (быстрота) и 25% (полнота) при приеме за 30 минут до еды и увеличивается с повышением (выше 6) внутрижелудочного pH. Максимальная концентрация определяется через 15-60 минут, не меняется в интервале доз 400-800 мг и не пропорционально увеличивается при дозах выше 800 мг. Висмут кумулируется в плазме, равновесная концентрация достигается после 4 недель лечения. Период полувыведения висмута 11-28 суток, связь с белками — 98%, с мочой выводится менее 1% дозы, с фекалиями — 28% за 6 дней. Элиминация обоих компонентов определяется функцией почек и не зависит от состояния печени. Показано равноценное ингибирование уровня желудочной секреции при использовании ранитидина гидрохлорида в дозе 150 мг и Пилорида в дозе 391 мг. Эти дозы содержат эквивалентное количество ранитидина. При лечении язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, комбинация Пилорида с антибиотиками вызывает максимальную эрадикацию инфекции, что способствует быстрому заживлению язвенного дефекта, пролонгирует ремиссию заболевания.

Показания :

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

• эрадикация Helicobacter pylori;

• профилактика рецидивов язвенной болезни, обусловленных Helicobacter pylori (в сочетании с кларитромицином или амоксициллином).

Режим дозирования
В первые 2 недели — 400 мг 2 раза в день в сочетании с кларитромицином (500 м г 2 раза в день), следующие 2 недели — ранитидин висмута цитрат по 400 мг 2 раза в день независимо от приема пищи.

Взаимодействие

Пенициллины (амоксициллин) и макролиды (кларитромицин) усиливают (взаимно) бактерицидный эффект висмута (в отношении Helicobacter pylori). Кларитромицин повышает абсорбцию ранитидина. Применение Пилорида может усиливать бактерицидную активность кларитромицина по отношению к штаммам Helicobacter pylori, уже резистентных к антибиотикам. Пища вызывает уменьшение абсорбции висмута, что не влияет на клинику, и Пилорид можно принимать как с пищей, так и независимо от еды.

Передозировка

Симптомы: проявления нейро- или нефротоксичности висмута. Лечение: удаление неабсорбированных количеств из желудочно-кишечного тракта, симптоматическая терапия. Ранитидин и висмут удаляются из крови гемодиализом.

Особые указания

Под влиянием висмута происходит временное потемнение языка и почернение фекалий.

Таблица 7. Блокаторы Н-2 рецепторов гистамина, представленные на фармацевтическом рынке, с учетом стоимости в розничных ценах (в он-лайн версии не приведена)

Роль гистамина в аллергической реакции

Гистамин – это биологически активное вещество, вырабатываемое организмом для регулирования жизненно важных функций (кровообращения, дыхания, пищеварения). Он концентрируется в мастоцитах – белых кровяных клетках, являющихся частью иммунной системы.

В нормальных условиях в теле человека гистамина немного, и он неактивен. Но при попадании в организм некоторых веществ начинается его активная выработка. Когда аллерген связывается с иммунноглобулином, происходит дегрануляция мастоцитов (выделение веществ, вызывающих воспалительную реакцию). Гистамин высвобождается, выходит за пределы клеток, и организм попадает под его воздействие. Это вызывает:

• крапивницу;
• отеки слизистых оболочек;
• спазмы бронхов;
• снижение артериального давления;
• расстройства пищеварения;
• спутанность сознания;
• замедление проведения нервных импульсов.

Первые три реакции являются аллергическими. Они являются ответом иммунной системы на контакт с раздражителем. Большинство аллергических реакций развиваются незамедлительно.

Симптомы аллергической реакции

Известен широкий спектр симптомов, однако это не значит, что при контакте со всеми аллергенами имеет место одна и та же клиническая картина. В зависимости от типа гиперчувствительности, организм реагирует по-разному:

• атопический: ринит, конъюнктивит, дерматит, астма, отек Квинке;
• реагиновый: воспаление слизистых оболочек, вегетативные расстройства;
• цитотоксический иммунный: повреждение клеток и тканей (иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.);
• иммунокомплексный: воспаление суставов, почек, кожные проявления.

Существуют также реакции замедленного типа, которые не дают о себе знать сразу же при контакте с раздражителем. Через двое суток аллерген соединяется с лимфоцитами, что приводит к развитию инфекционно-аллергического заболевания, например, хронического нейродермита.