Раеном

Раеном® (Raenom)

Ивабрадин — лекарственный препарат, замедляющий сердечный ритм.

Механизм действия ивабрадина заключается в избирательном и специфическом ингибировании I

ƒ каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Ивабрадин оказывает избирательное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения, импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин может также взаимодействовать с Ih

каналами сетчатки глаза, сходными по строению с
If
каналами сердца. Они участвуют в механизмах временной адаптации системы зрительного восприятия путем изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения в зоне зрительного поля) частичное ингибирование Ih

каналов ивабрадином приводит к
феномену изменения световосприятия (фотопсиям)
. Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»).

Основной фармакологический эффект ивабрадина — дозозависимое урежение ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы препарата), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин) (см. раздел «Побочное действие»).

При применении препарата в рекомендованных дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд/мин как в покое, так и при физической нагрузке, в результате этого снижается работа сердца и потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательного инотропного эффекта) и процесс реполяризации желудочков. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

В исследованиях у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели лечения. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. Дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд.

Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина также была подтверждена у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.

У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде его терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь).

Не выявлено улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде его терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодипина (через 3-4 часа после приема внутрь) была доказана дополнительная эффективность ивабрадина.

В исследованиях клинической эффективности ивабрадина его терапевтическое действие полностью сохранялось в течение 3-4 месяцев терапии. Во время лечения не было отмечено признаков снижения эффективности, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не наблюдалось.

Антиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина были связаны как с дозозависимым урежением ЧСС, так и со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление) как в покое, так и при физической нагрузке.

Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, которые принимали ивабрадин как минимум в течение 1 года.

Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции. Не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и у пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или ухудшения течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и в подгруппе пациентов с ЧСС не менее 70 уд/мин.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд/мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%.

У пациентов со стенокардией напряжения на фоне применения ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или ухудшения течения ХСН) на 24%.

Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализаций по поводу острого инфаркта миокарда на 42%. Снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд/мин еще более значимо и достигает 73%. В целом, отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4,2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 месяца от начала терапии ивабрадином.

Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70 уд/мин получали стандартную терапию, которая включала бета-адреноблокаторы (89%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или ангиотензина II рецепторов антагонисты (91%), диуретики (83%) и антагонисты альдостерона (60%).

На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYH А.
У пациентов с ЧСС 80 уд/мин отмечено урежение ЧСС в среднем на 15 уд/мин.

Инструкция по применению РАЕНОМ® (RAENOM®)

Отсутствие влияния на клинические исходы у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией

Раеном® показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку он не оказывает положительного влияния на сердечно-сосудистые исходы (например, инфаркт миокарда или смертность от сердечно-сосудистых заболеваний).

Контроль ЧСС

Принимая во внимание вариабельность ЧСС в течение суток, следует рассматривать вопрос о проведении периодических измерений ЧСС, ЭКГ или 24-часового мониторинга при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения препаратом Раеном®, а также у пациентов, получающих лечение ивабрадином, когда необходимо титрование дозы. Это также относится к пациентам с низкой ЧСС, в частности, когда ЧСС менее 50 уд./мин, или при снижении дозы (см. раздел «Режим дозирования»).

Нарушения сердечного ритма

Раеном® неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Высока вероятность снижения его эффективности на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Поэтому Раеном® не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами сердечных аритмий, связанных с функцией синусового узла.

У пациентов, получающих лечение препаратом Раеном®, повышен риск развития фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса. Рекомендуется проводить регулярное клиническое наблюдение пациентов, получающих лечение препаратом Раеном®, на предмет обнаружения фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), которое при наличии клинических показаний также должно включать мониторинг ЭКГ (например, в случае ухудшения течения стенокардии, ощущения сердцебиения, нерегулярного пульса).

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а также должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу в случае появления таких симптомов.

Если во время терапии возникла фибрилляция предсердий, то необходимо произвести оценку соотношения польза-риск дальнейшего лечения препаратом Раеном®.

Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.

AV-блокада II степени

Не рекомендуется назначение препарата Раеном® пациентам с AV-блокадой II степени.

Применение у пациентов с брадикардией

Раеном® не следует назначать пациентам, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин.

Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы брадикардии, прием препарата следует прекратить.

Комбинированная терапия с блокаторами кальциевых каналов

Применение препарата Раеном® в комбинации с блокаторами кальциевых каналов (БКК), урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано. При применении препарата Раеном® в комбинации с нитратами и БКК дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности отмечено не было. Не установлено, что одновременное применение с БКК повышает эффективность ивабрадина.

Хроническая сердечная недостаточность

Рассматривать вопрос о применении препарата Раеном® следует только в случае стабильной ХСН. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Раеном® у пациентов с ХСН IV функционального класса по NYHA из-за ограниченных данных по применению препарата у этой группы пациентов.

Инсульт

Не рекомендуется применение препарата Раеном® непосредственно после перенесенного инсульта, т.к. данные по применению препарата в таких ситуациях отсутствуют.

Функции зрительного восприятия

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Свидетельства того, что лечение ивабрадином оказывает долгосрочное токсическое воздействие на сетчатку, отсутствуют. В случае возникновения нарушений зрительных функций, не описанных в настоящей инструкции, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Раеном® пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки.

Артериальная гипотензия

Данных о применении у пациентов с легкой или умеренной артериальной гипотензией недостаточно, поэтому при назначении препарата Раеном® таким пациентам следует соблюдать осторожность. Раеном® противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст.).

Фибрилляция предсердий

–
сердечные аритмии
Не было выявлено риска развития выраженной брадикардии на фоне приема ивабрадина при восстановлении синусового ритма путем проведения фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием препарата Раеном® следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

Врожденный синдромом удлиненного интервала QT или лечение препаратами, удлиняющими интервал QT

Следует избегать назначения препарата Раеном® пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT. При необходимости применения такой комбинации следует проводить тщательный мониторинг работы сердца.

Урежение ЧСС, вызванное ивабрадином, может усугубить удлинение интервала QT, что может стать причиной развития тяжелой аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт»

Пациенты с артериальной гипертензией, требующие корректировки гипотензивной терапии

В исследовании SHIFT случаи повышения артериального давления встречались чаще в группе пациентов, принимавших ивабрадин (7.1%), в сравнении с группой плацебо (6.1%). Чаще всего эти случаи отмечались сразу же после изменения гипотензивной терапии, они носили временный характер и не влияли на эффективность ивабрадина. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с ХСН, принимающих ивабрадин, необходим мониторинг АД через соответствующие временные интервалы.

Вспомогательные вещества

Раеном® таблетки, покрытые пленочной оболочкой,

содержат лактозу.

Прием препарата не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальное исследование по оценке влияния ивабрадина на способность управлять автомобилем было проведено с участием здоровых добровольцев. По его результатам способность управлять автомобилем не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде встречались случаи ухудшения способности управлять автотранспортом из-за симптомов, связанных с нарушением зрения. Ивабрадин может вызывать временное изменение световосприятия преимущественно в виде фосфенов. Возможное возникновение подобного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.

Ивабрадин не влияет на способность работать с механизмами.

Раеном таблетки п/о 5 мг №14х4

Наименование

Раеном таб п/плен. об. 5мг в бл. в уп. №14х4

Основное действующее вещество

Ивабрадин

Форма выпуска

Таблетки

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Дозировка 5 мг Действующее вещество: ивабрадин ? 5 мг (в виде ивабрадина гидробромида 5,863 мг); Вспомогательные вещества: лактоза, маннитол (Е421), мальтодекстрин, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный (Е551), магния стеарат. Оболочка таблетки: Опадрай 200F240001 розовый: поливиниловый спирт (Е1203), тальк (Е553b), титана диоксид (Е171), макрогол / PEG 3350 (Е1521), метакриловой кислоты ? этилакрилата сополимер (1:1), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), натрия гидрокарбонат (Е500). Дозировка 7,5 мг Действующее вещество: ивабрадин ? 7,5 мг (в виде ивабрадина гидробромида 8,795 мг); Вспомогательные вещества: лактоза, маннитол (Е421), мальтодекстрин, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный (Е551), магния стеарат. Оболочка таблетки: Опадрай 200F240001 розовый: поливиниловый спирт (Е1203), тальк (Е553Ь), титана диоксид (Е171), макрогол / PEG 3350 (Е1521), метакриловой кислоты ? этилакрилата сополимер (1:1), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), натрия гидрокарбонат (Е500).

Описание

Дозировка 5 мг Светло-оранжевые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с двумя V-образными рисками для деления на боковых сторонах, на одной стороне гравировка «СКЗ», другая сторона без гравировки. Размеры: ~ 8,6 мм х 4,5 мм. Таблетка может быть разделена на две равные дозы. Дозировка 7,5 мг Светло-оранжевые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне гравировка «СК4», другая сторона без гравировки. Диаметр: ~ 6 мм.

Дозировка

5 мг и 7,5 мг

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия Ивабрадин ? лекарственный препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в избирательном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Препарат оказывает избирательное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин может также взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными по строению с If каналами сердца. Они участвуют в механизмах временной адаптации системы зрительного восприятия путем изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. В определенных обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения) ивабрадин частично ингибирует Ih, что иногда у некоторых пациентов приводит к феномену изменения световосприятия. Для таких феноменов изменения световосприятия (фосфенов) характерно кратковременное ощущение повышенной яркости в ограниченной зоне зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»). Фармакодинамические эффекты Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина у человека является специфическое, дозозависимое урежение ЧСС. Анализ урежения ЧСС при дозах до 20 мг два раза в сутки выявил тенденцию к достижению эффекта «плато», что снижает риск развития выраженной брадикардии (менее 40 уд/мин). При применении ивабрадина в рекомендованных дозах степень урежения ЧСС как в покое, так и при физической нагрузке составляет приблизительно 10 уд/мин. Это приводит к снижению нагрузки на сердце и уменьшению потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность (не оказывает отрицательного инотропного эффекта) и процесс реполяризации желудочков: ? клинические электрофизиологические исследования показали, что ивабрадин не влияет на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT; ? у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) от 30 до 45 %) ивабрадин не оказывал негативного воздействия на ФВЛЖ. Клиническая эффективность и безопасность Антиангинальное и противоишемическое действие ивабрадина изучалось в ходе пяти двойных слепых рандомизированных исследований (три в сравнении с плацебо и по одному в сравнении с атенололом и амлодипином). Всего в этих исследованиях принимали участие 4 111 пациентов, страдающих стабильной стенокардией; 2 617 из них получали ивабрадин. Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг два раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб на 3 ? 4 неделе лечения. Также была подтверждена эффективность дозировки 7,5 мг два раза в сутки. В частности, в сравнительном исследовании с использованием атенолола был установлен дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7,5 мг два раза в сутки: время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина также была подтверждена у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность дозировок 5 и 7,5 мг два раза в сутки отмечалась на протяжении всех исследований в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70 %. Применение ивабрадина два раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов. В исследованиях клинической эффективности ивабрадина его терапевтическое действие полностью сохранялось в течение 3 ? 4 месяцев терапии. Признаков развития фармакологической толерантности (потери эффективности) во время лечения или синдрома отмены при внезапном прекращении лечения не наблюдалось. Антиангинальное и противоишемическое действие ивабрадина было связано с дозозависимым урежением ЧСС и значимым уменьшением двойного произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление) как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке. Влияние на артериальное давление и периферическое сосудистое сопротивление было незначительным и не являлось клинически значимым. Стабильное снижение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, которые получали ивабрадин в течение не менее одного года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось. Антиангинальное и противоишемическое действие ивабрадина сохранялось у пациентов с сахарным диабетом, профиль безопасности при этом был аналогичен профилю безопасности в общей популяции.

Фармакокинетика

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер без признаков биоконверсии (по данным исследований in vivo). Было установлено, что основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина. Всасывание и биодоступность Ивабрадин быстро и почти полностью всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 час при приеме натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40 % вследствие «первичного прохождения» через кишечник и печень. Прием пищи замедляет всасывание приблизительно на 1 час и увеличивает концентрацию в плазме крови на 20 – 30 %. Рекомендуется принимать таблетку во время приема пищи, чтобы снизить интраиндивидуальную вариабельность концентрации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение Ивабрадин приблизительно на 70 % связывается с белками плазмы крови, и объем распределения у пациентов в равновесном состоянии близок к 100 л. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови при постоянном применении в рекомендованной дозе 5 мг два раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (CV) = 29 %). Средняя концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV = 38 %). Биотрансформация Ивабрадин преимущественно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), концентрация которого составляет приблизительно 40 % от дозы ивабрадина. В метаболизме этого активного метаболита также участвует изофермент CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством с CYP3A4, с точки зрения клинической значимости он не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4, и, таким образом, маловероятно, что препарат способен изменить метаболизм или концентрацию в плазме крови субстратов изофермента CYP3A4. И наоборот, мощные ингибиторы и индукторы изофермента могут в значительной степени повлиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Выведение Основной период полувыведения ивабрадина из плазмы крови составляет 2 часа (70 ?75 % AUC), а эффективный период полувыведения ? 11 часов. Общий клиренс составляет приблизительно 400 мл/мин, почечный клиренс ? около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и с калом. Около 4 % от пероральной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Линейностъ/нелинейностъ Кинетика ивабрадина является линейной в диапазоне пероральных доз от 0,5 до 24 мг. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пациенты пожилого возраста Фармакокинетические показатели (AUC и Сmax) не имеют различий в группах пациентов пожилого ? 65 лет) или очень пожилого возраста (? 75 лет) и общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек Влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 до 60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина очень ограничено, это связано с низким участием почечного клиренса (около 20 %) в общем выведении ивабрадина и его основного метаболита S 18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и основного активного метаболита была приблизительно на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничены. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Педиатрическая популяция Фармакокинетический профиль ивабрадина у детей с хронической сердечной недостаточностью в возрасте от 6 месяцев до 18 лет схож с фармакокинетикой, описанной у взрослых, когда схема титрования основывается на возрасте и массе тела. Взаимосвязь между фармакокинетикой (ФК) и фармакодинамикой (ФД) Анализ взаимосвязи между ФК и ФД позволил установить, что снижение ЧСС находится почти в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15 ? 20 мг два раза в сутки. При более высоких дозах урежение ЧСС не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. раздел «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Взаимосвязь ФК/ФД ивабрадина у пациентов педиатрической популяции в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью похожа на взаимосвязь параметров ФК/ФД, описанных у взрослых.

Показания к применению

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии Раеном® показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с нормальным синусовым ритмом и ЧСС ? 70 ударов в минуту (уд/мин). Раеном® показан: ? взрослым пациентам, при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов; ? или в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов при неадекватном контроле симптомов стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора. Лечение хронической сердечной недостаточности Раеном® показан при хронической сердечной недостаточности II ? IV функциональных классов по NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) пациентам с систолической дисфункцией и синусовым ритмом при ЧСС ? 75 уд/мин в комбинации со стандартной терапией, включая терапию бета-адреноблокаторами, или в случае непереносимости или наличия противопоказаний к терапии бета-адреноблокаторами.

Противопоказания

? Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав») ? ЧСС в состоянии покоя ниже 70 ударов в минуту до начала лечения ? Кардиогенный шок ? Острый инфаркт миокарда ? Тяжелая артериальная гипотензия (АД

Применение при беременности и в период лактации

? Беременность, период грудного вскармливания, а также применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания») Применение при беременности и в период грудного вскармливания Женщины репродуктивного возраста Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Раеном® (см. раздел «Противопоказания»). Беременность Данные о применении ивабрадина женщинами во время беременности недостаточны или отсутствуют. Исследования на животных указывают на репродуктивную токсичность. Эти исследования выявили эмбриотоксический и тератогенный эффект. Потенциальный риск при применении человеком неизвестен, поэтому прием препарата Раеном® во время беременности противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Грудное вскармливание Опыты на животных показывают, что ивабрадин проникает в грудное молоко Поэтому прием препарата Раеном® противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Женщины, которым необходимо лечение ивабрадином, должны прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка. Фертильность Исследования на крысах не выявили воздействия ни на самцов, ни на самок.

Способ применения и дозы

Способ применения Таблетки необходимо принимать внутрь два раза в сутки, т.е. один раз утром и один раз вечером во время приема пищи. Дозы Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии Рекомендуется, чтобы решение о начале лечения или титровании доз принималось при осуществлении регулярных измерений ЧСС, проведении ЭКГ или 24-часового амбулаторного мониторинга. Начальная доза препарата Раеном® не должна превышать 5 мг два раза в сутки у пациентов в возрасте менее 75 лет. После 3 ? 4 недель лечения, если у пациента все еще наблюдаются клинические проявления стабильной стенокардии, при хорошей переносимости начальной дозы и сохранении ЧСС в покое стабильно более 60 уд/мин, доза может быть увеличена до следующей более высокой дозы у пациентов, получающих 2,5 мг два раза в сутки или 5 мг два раза в сутки. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг два раза в сутки. Если после начала терапии симптомы стенокардии сохраняются в течение 3 месяцев, лечение препаратом Раеном® необходимо прекратить. Кроме того, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Раеном® в случае незначительного симптоматического ответа на фоне отсутствия клинически значимого снижения ЧСС в покое в течение 3 месяцев. Если во время лечения ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд/мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), дозу следует снизить до минимальной эффективной дозы 2,5 мг два раза в сутки (1/2 таблетки 5 мг два раза в сутки). После снижения дозы необходимо продолжать контроль ЧСС (см. раздел «Меры предосторожности»). Если, несмотря на снижение дозы, ЧСС остается менее 50 уд/мин или симптомы брадикардии сохраняются, лечение препаратом Раеном® необходимо прекратить. Лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) Лечение необходимо начинать только у пациентов со стабильной ХСН. Рекомендуется, чтобы лечащий врач обладал опытом лечения ХСН. Обычная рекомендуемая начальная доза препарата Раеном® составляет 5 мг два раза в сутки. После двух недель лечения доза может быть увеличена до 7,5 мг два раза в сутки, если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд/мин, или может быть снижена до 2,5 мг два раза в сутки (1/2 таблетки 5 мг два раза в сутки), если ЧСС в покое стабильно менее 50 уд/мин или в случае проявления симптомов, связанных с брадикардией, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия. Если ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд/мин, следует поддерживать дозу 5 мг два раза в сутки. Если во время лечения ЧСС в покое стабильно менее 50 уд/мин или у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, у пациентов, получающих 7,5 мг два раза в сутки или 5 мг два раза в сутки, дозу необходимо снизить до следующей более низкой дозы. Если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд/мин, у пациентов, получающих 2,5 мг два раза в сутки или 5 мг два раза в сутки можно увеличить дозу до следующей более высокой дозы. Лечение необходимо прекратить, если ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы брадикардии (см. раздел «Меры предосторожности»). Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста У пациентов в возрасте 75 лет и выше следует рассматривать вопрос о применении более низкой начальной дозы (2,5 мг два раза в сутки, т. е. 1/2 таблетки 5 мг два раза в сутки), прежде чем понадобится увеличение дозы. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина выше 15 мл/мин коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Данные для пациентов с клиренсом креатинина ниже 15 мл/мин отсутствуют. Поэтому у таких пациентов ивабрадин следует применять с осторожностью. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Следует проявлять осторожность при применении препарата Раеном® у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Раеном® противопоказан для применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку в данной популяции исследования применения препарата не проводились и предполагается значительное увеличение системного воздействия (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность применения ивабрадина при лечении хронической сердечной недостаточности у детей младше 18 лет не установлены. Доступные данные представлены в разделе «Фармакокинетика», однако нет возможности сформулировать рекомендации относительно дозировки.

Побочное действие

Наиболее частые побочные эффекты ивабрадина, феномен изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были обусловлены механизмом его фармакологического действия. В ходе клинических исследований были зарегистрированы следующие нежелательные реакции, оценка которых основана на следующей частоте возникновения: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100 до

Передозировка

Симптомы Передозировка может привести к выраженной и продолжительной брадикардии. Лечение Лечение выраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с внутривенным введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.

Взаимодействие с другими препаратами

Фармакодинамические взаимодействия Не рекомендуется одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как: ? антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон); ? препараты, не являющиеся антиаритмическими средствами, удлиняющие интервал QT (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения). Следует избегать одновременного применения ивабрадина с антиаритмическими средствами и препаратами, не являющимися антиаритмическими средствами, удлиняющими интервал QT, так как урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости применения такой комбинации следует проводить тщательный мониторинг работы сердца (см. раздел «Меры предосторожности»). Предостережения при одновременном применении Калийнесберегающие диуретики (диуретики группы тиазидов и «петлевые» диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ. Фармакокинетические взаимодействия Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) Ивабрадин метаболизируется с участием изофермента цитохрома CYP3A4. Кроме того препарат является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было показано, что ивабрадин не оказывает влияния на метаболизм и концентрацию в плазме других субстратов изофермента CYP3A4 (слабых, умеренных и мощных ингибиторов). Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. В ходе исследований межлекарственного взаимодействия было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 увеличивают концентрацию ивабрадина в плазме крови, а индукторы ? приводят к ее снижению. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может быть связано с возникновением риска развития выраженной брадикардии (см. раздел «Меры предосторожности»). Противопоказания к одновременному применению Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол); антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин); ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 ? кетоконазол (200 мг один раз в сутки) или джозамицин (1 г два раза в сутки) ? повышали средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7 ? 8 раз. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: специальные исследования взаимодействия, проводившиеся с участием здоровых добровольцев и пациентов, показали, что применение ивабрадина в комбинации с препаратами, урежающими ЧСС, дилтиаземом или верапамилом, сопровождалось увеличением концентрации в плазме крови ивабрадина (увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в 2 ? 3 раза), а также к дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Применение ивабрадина в комбинации с данными лекарственными препаратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Не рекомендуется одновременное применение Грейпфрутовый сок: концентрация ивабрадина в плазме крови увеличивается сразу после одновременного приема с грейпфрутовым соком. В период терапии препаратом Раеном® следует избегать употребление грейпфрутового сока. Предостережения при одновременном применении Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: можно рассматривать вопрос об одновременном применении ивабрадина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) при условии, что ЧСС в состоянии покоя составляет более 70 уд/мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина ? 2,5 мг два раза в сутки, необходим контроль ЧСС. Индукторы изофермента CYP3A4: индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, Hypericum perforatum

зверобой продырявленный

) могут привести к снижению концентрации в плазме крови и снижению активности ивабрадина. Одновременное применение лекарственных препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4, может привести к необходимости коррекции дозы ивабрадина. При применении ивабрадина в дозе 10 мг два раза в сутки в комбинации со зверобоем продырявленным было отмечено двукратное снижение AUC ивабрадина. Следует ограничить прием зверобоя продырявленного во время лечения ивабрадином. Совместное применение с другими лекарственными средствами По результатам специальных исследований межлекарственного взаимодействия следующие лекарственные препараты не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А (ГМГ-КоА) редуктазы (симвастатин), блокаторы кальциевых каналов группы дигидропиридинов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, было выявлено, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику аспирина. В основных клинических исследованиях III фазы нижеперечисленные лекарственные препараты в рамках обычной практики применяли в комбинации с ивабрадином, что не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета- адреноблокаторы, диуретики, антагонисты альдостерона, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, фибраты, ингибиторы протонной помпы, гипогликемические средства для приема внутрь, аспирин и другие антиагрегантные средства. Педиатрическая популяция Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Меры предосторожности

Отсутствие влияния на клинические исходы у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией Раеном® показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку он не оказывает положительного влияния на сердечно-сосудистые исходы (например, инфаркт миокарда или смертность от сердечно-сосудистых заболеваний). Контроль ЧСС Принимая во внимание вариабельность ЧСС в течение суток, следует рассматривать вопрос о проведении периодических измерений ЧСС, ЭКГ или 24-часового мониторинга при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения препаратом Раеном®, а также у пациентов, получающих лечение ивабрадином, когда необходима титрация дозы. Это также относится к пациентам с низкой ЧСС, в частности, когда ЧСС менее 50 уд/мин, или при снижении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушения сердечного ритма Раеном® неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Высока вероятность снижения его эффективности на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Поэтому Раеном® не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами сердечных аритмий, связанных с функцией синусового узла. У пациентов, получающих лечение препаратом Раеном®, повышен риск развития фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса. Рекомендуется проводить регулярное клиническое наблюдение пациентов, получающих лечение препаратом Раеном®, на предмет обнаружения фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), которое при наличии клинических показаний также должно включать мониторинг ЭКГ (например, в случае ухудшения течения стенокардии, ощущения сердцебиения, нерегулярного пульса). Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а также должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу в случае появления таких симптомов. Если во время терапии возникла фибрилляция предсердий, то необходимо произвести оценку соотношения польза-риск дальнейшего лечения препаратом Раеном®. Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем. АV-блокада II степени Не рекомендуется назначение препарата Раеном® пациентам с AV-блокадой II степени. Применение у пациентов с брадикардией Раеном® не следует назначать пациентам, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд/мин (см. раздел «Противопоказания»). Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд/мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы брадикардии, прием препарата следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинированная терапия с блокаторами кальциевых каналов Применение препарата Раеном® в комбинации с блокаторами кальциевых каналов (БКК), урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При применении препарата Раеном® в комбинации с нитратами и БКК дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности отмечено не было. Не установлено, что одновременное применение с БКК повышает эффективность ивабрадина. Хроническая сердечная недостаточность Рассматривать вопрос о применении препарата Раеном® следует только в случае стабильной ХСН. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Раеном® у пациентов с ХСН IV функционального класса по NYHA из-за ограниченных данных по применению препарата у этой группы пациентов. Инсульт Не рекомендуется применение препарата Раеном® непосредственно после перенесенного инсульта, так как данные по применению препарата в таких ситуациях отсутствуют. Функции зрительного восприятия Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Свидетельства того, что лечение ивабрадином оказывает долгосрочное токсическое воздействие на сетчатку, отсутствуют. В случае возникновения нарушений зрительных функций, не описанных в настоящей инструкции, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Раеном® пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки. Артериальная гипотензия Данных о применении у пациентов с легкой или умеренной артериальной гипотензией недостаточно, поэтому при назначении препарата Раеном® таким пациентам следует соблюдать осторожность. Раеном® противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД

Раеном 5мг 56 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Фармакологическое действие

Антиангинальный препарат, замедляющий сердечный ритм. Механизм действия ивабрадина заключается в избирательном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.
Ивабрадин оказывает избирательное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин может также взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными по строению с If каналами сердца, участвующими в механизмах временной адаптации системы зрительного восприятия путем изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения в зоне зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином приводит к феномену изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля.

Основной фармакологический эффект ивабрадина — дозозависимое урежение ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы препарата), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).

При применении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин как в покое, так и при физической нагрузке, в результате этого снижается работа сердца и потребность миокарда в кислороде.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели лечения. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. Дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7.5 мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин через 1 мес применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза/сут, при этом после дополнительного 3-месячного курса применения ивабрадина внутрь в дозе 7.5 мг 2 раза/сут отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина также была подтверждена у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза/сут обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

Не выявлено улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде его терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодипина (через 3-4 ч после приема внутрь) была доказана дополнительная эффективность ивабрадина.

В исследованиях клинической эффективности ивабрадина его терапевтическое действие полностью сохранялось в течение 3-4 мес терапии. Во время лечения не было отмечено признаков снижения эффективности, а после прекращения лечения синдрома отмены не наблюдалось. Антиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина были связаны как с дозозависимым урежением ЧСС, так и со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС×систолическое АД) как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, которые принимали ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции.

Не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и у пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого жердочка (ФВЛЖ менее 40%), 86.9% которых получали бета-адреноблокаторы и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или ухудшения течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и в подгруппе пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%.

Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73%. В целом, отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV ФК по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4.2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии ивабрадином.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, которая включала бета-адреноблокаторы (89%), ингибиторы АПФ и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II (91%), диуретики (83%) и антагонисты альдостерона (60%).

Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат. На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено урежение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Состав и форма выпуска Раеном 5мг 56 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Таблетки — 1 таб.:

Активное вещество: ивабрадина гидробромид 5.863 мг, что соответствует содержанию ивабрадина 5 мг;
Вспомогательные вещества: лактоза — 44.607 мг, маннитол — 44.53 мг, мальтодекстрин — 3 мг, кроскармеллоза натрия — 1 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.5 мг, магния стеарат — 0.5 мг;
оболочка: Опадрай розовый — 3 мг (поливиниловый спирт — 1.05 мг, тальк — 0.716 мг, титана диоксид — 0.705 мг, макрогол-3350 — 0.36 мг, метакриловой кислоты сополимер (тип С) — 0.12 мг, краситель железа оксид желтый — 0.038 мг, краситель железа оксид красный — 0.007 мг, натрия гидрокарбонат — 0.004 мг).

14 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, с двумя V-образными рисками для деления на боковых сторонах, с гравировкой «СК3» на одной стороне; на поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.

Способ применения и дозы

При стабильной стенокардии рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут) для пациентов в возрасте менее 75 лет. Через 3-4 недели применения препарата, в зависимости от терапевтического эффекта, суточная доза может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут).

Если на фоне терапии препаратом Раеном ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), дозу препарата Раеном необходимо уменьшить (например, до 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут). Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, прием препарата Раеном следует прекратить.

Если на фоне проводимой терапии симптомы стенокардии сохраняются в течение 3 мес, лечение препаратом необходимо прекратить.

При хронической сердечной недостаточности рекомендуемая начальная доза препарата Раеном составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут) для пациентов в возрасте менее 75 лет. Лечение следует начинать только у пациентов со стабильной ХСН. После 2 недель применения суточная доза препарата Раеном может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин.

В случае если ЧСС стабильно не более 50 уд./мин или в случае появления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут.

Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуется применять препарат Раеном в дозе 5 мг 2 раза/сут.

Если в процессе терапии ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы выраженной брадикардии, для пациентов, принимающих препарат в дозе 5 мг 2 раза/сут или 7.5 мг 2 раза/сут, дозу препарата следует снизить.

Если у пациентов, получающих препарат Раеном в дозе 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата может быть увеличена.

Если ЧСС не более 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата Раеном следует прекратить.

Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата составляет 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата.

У пациентов с нарушением функции почек при КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут). Через 3-4 недели применения препарата, в зависимости от терапевтического эффекта, суточная доза может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут). У пациентов с КК менее 15 мл/мин препарат следует применять с осторожностью (из-за недостаточного количества клинических данных).

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется назначать препарат Раеном в обычной дозе. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут). Через 3-4 недели применения препарата, в зависимости от терапевтического эффекта, суточная доза может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Раеном у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Препарат Раеном противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку нет данных о применении ивабрадина у данной группы пациентов (можно ожидать существенного увеличения концентрации ивабрадина в плазме крови).

Препарат принимают внутрь, утром и вечером, во время приема пищи.

Решение о начале терапии и титровании доз необходимо принимать при регулярном контроле ЧСС, ЭКГ.

Фармакокинетика

Ивабрадин представляет собой S-энантиомер без признаков биоконверсии (по данным исследований in vivo). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина.

Всасывание.

После приема внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Прием пищи увеличивает время всасывания приблизительно на 1 ч и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи.

Распределение.

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Vd в равновесном состоянии — около 100 л. Сmах в плазме крови при длительном применении в рекомендуемой дозе 5 мг 2 раза/сут составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя Css в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38%).

Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0.5 до 24 мг.

Метаболизм.

Ивабрадин преимущественно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием изофермента CYP3A4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит с вовлечением изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. В то же время, одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Выведение.

Т1/2 ивабрадина составляет, в среднем, 2 ч (70-75% AUC), эффективный Т1/2 — 11 ч. Общий клиренс составляет приблизительно 400 мл/мин, почечный клиренс — около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Фармакокинетические показатели (AUC и Сmax) не имеют существенных различий в группах пациентов в возрасте 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов.

Влияние почечной недостаточности (КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют оценить показатели фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на данный момент отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами ивабрадина позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S18982 в плазме крови при применении в дозах до 15-20 мг 2 раза/сут. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Показания к применению Раеном 5мг 56 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Стабильная стенокардия.

Терапия стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом:

При непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле симптомов стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Хроническая сердечная недостаточность:

Для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации в связи с ухудшением течения ХСН) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных компонентов препарата;
брадикардия (ЧСС в покое менее 60 уд./мин (до начала лечения));
кардиогенный шок;
острый инфаркт миокарда;
тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.);
печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
сССУ;
синоатриальная блокада;
наличие искусственного водителя ритма;
нестабильная стенокардия;
AV-блокада III степени;
одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами протеазы ВИЧ (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон;
одновременное применение с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем;
дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности средней степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 15 мл/мин); врожденном удлинении интервала QT; одновременном применении лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT; одновременном применении умеренных ингибиторов и индукторов CYP3A4 и грейпфрутового сока; одновременном применении с калийнесберегающими диуретиками; бессимптомной дисфункции левого желудочка; AV-блокаде II степени; недавно перенесенном инсульте; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA; пигментной дегенерации сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальной гипотензии; пациентам в возрасте старше 75 лет.

Применение Раеном 5мг 56 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой при беременности и кормлении грудью

Применение препарата Раеном противопоказано при беременности. В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина при беременности. В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Раеном.

Применение препарата Раеном противопоказано в период кормления грудью. Сведения о выделении ивабрадина с грудным молоком отсутствуют. В исследованиях на животных было показано, что ивабрадин выделяется с грудным молоком.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность в данной возрастной группе не изучалась).

Особые указания

Нарушение сердечного ритма.

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Препарат Раеном не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

Во время терапии препаратом Раеном следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). По клиническим показаниям (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярный сердечный ритм) в текущий контроль следует включать ЭКГ.

Риск развития фибрилляции предсердий может быть выше у пациентов с ХСН, принимающих препарат Раеном. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса. Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под контролем.

Применение у пациентов с брадикардией.

Ивабрадин противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 60 уд./мин. Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), дозу препарата следует уменьшить. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то прием препарата Раеном следует прекратить.

Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии.

Применение препарата Раеном совместно с БМКК, урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано. При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК, производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что комбинированное применение с БМКК повышает эффективность ивабрадина.

Инсульт.

Не рекомендуется назначать препарат Раеном сразу после перенесенного инсульта, т.к. данные по применению препарата в этот период отсутствуют.

Функции зрительного восприятия.

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. До настоящего времени не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза. Однако данных о влиянии ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) нет. При возникновении нарушений зрительных функций, не описанных в настоящей инструкции, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Раеном. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат Раеном следует принимать с осторожностью.

Артериальная гипотензия.

Раеном следует назначать с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией (из-за недостаточного количества клинических данных).

Раеном противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.).

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) — сердечные аритмии.

Увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне применения ивабрадина при проведении фармакологической кардиоверсии с целью восстановления синусового ритма не было доказано. Однако, вследствие недостаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием препарата Раеном следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QТ или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QТ.

Препарат Раеном не следует применять при врожденным синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, способными удлинять интервал QT. При необходимости одновременного применения таких препаратов необходим строгий контроль ЭКГ. Урежение ЧСС вследствие применения препарата Раеном может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется переход на другой антигипертензивный препарат.

При изменении гипотензивной терапии у пациентов с ХСН, принимающих препарат Раеном, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени.

Хроническая сердечная недостаточность.

Перед решением вопроса о применении препарата Раеном течение сердечной недостаточности должно быть стабильным. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Раеном у пациентов с ХСН IV функционального класса по классификации NYHA из-за ограниченных данных по применению препарата у этой категории пациентов.

Печеночная недостаточность средней степени.

При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию препаратом Раеном следует проводить с осторожностью.

Почечная недостаточность тяжелой степени.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 15 мл/мин) терапию препаратом Раеном следует проводить с осторожностью.

Вспомогательные вещества.

Препарат Раеном содержит лактозу, поэтому не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы и синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Ивабрадин не влияет на способность к управлению транспортными средствами и выполнению работ, требующих высокой скорости психомоторных реакций. Однако следует помнить о возможности появления фотопсии при резком изменении интенсивности освещения, особенно при управлении транспортными средствами в ночное время.

Передозировка

Симптомы: передозировка ивабрадина может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии.

Лечение: терапия выраженной брадикардии — симптоматическая, проводится в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.

Побочные действия Раеном 5мг 56 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Со стороны органов чувств: очень часто — изменения световосприятия (фотопсия); часто — нечеткость зрения; нечасто — вертиго; неуточненной частоты — диплопия, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, AV-блокада I степени, желудочковая экстрасистолия, кратковременное повышение АД; нечасто — ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия; очень редко — фибрилляция предсердий, AV-блокада II и III степени, СССУ; неуточненной частоты — выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — тошнота, запор, диарея.

Со стороны ЦНС: часто — головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно связанное с брадикардией; неуточненной частоты — обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка.

Лекарственное взаимодействие

Нежелательные комбинации.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT:

Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных препаратов, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения данных препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ.

Изофермент CYP3A4.

Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии.

Противопоказанные комбинации.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол); антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин); ингибиторы протеазы ВИЧ (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 — кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (по 1 г 2 раза/сут) — повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.

Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (препаратов, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Применение данных комбинаций противопоказано.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности.

Применение ивабрадина в комбинации с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 60 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина — 2.5 мг 2 раза/сут. Необходим контроль ЧСС.

Одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к снижению концентрации в плазме крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двукратное снижение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом Раеном следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих зверобой продырявленный.

Следует с осторожностью применять препарат одновременно с калийнесберегающими диуретиками (диуретики группы тиазидов и «петлевые» диуретики), т.к. гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.

Комбинированное применение с другими лекарственными препаратами.

Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих лекарственных средств: ингибиторов протоновой помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторов ФДЭ5 (например, силденафил), ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин), БМКК — производных дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

Ивабрадин применялся в комбинации с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протоновой помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами. Применение вышеперечисленных лекарственных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Прочие виды взаимодействия, требующие осторожности при совместном применении.

На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось двукратное повышение концентрации ивабрадина в плазме крови. В период терапии препаратом Раеном по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Ивабрадин оказывает избирательное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Основной фармакологический эффект ивабрадина — дозозависимое урежение ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы препарата), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4.2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии ивабрадином.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено урежение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Фармакокинетика

Всасывание

Распределение

Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0.5 до 24 мг.

Метаболизм

Выведение

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами ивабрадина позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазме крови при применении в дозах до 15-20 мг 2 раза/сут. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.