Показания
Минздрав России
G40.0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом
G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками
G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками
G53.0 Невралгия после опоясывающего лишая (B02.2+)
Рекомендации FDA
Парциальные судорожные припадки с или без вторичной генерализации
Невралгия после опоясывающего лишая
Синдром беспокойных ног
Рекомендации UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency
Эпилепсия
Нейропатическая боль
Схема лечения
Дозировка и подбор дозы
- 900-1800 мг/день в три приема
- Невралгия после опоясывающего лишая (немедленное высвобождение вещества): 300 мг в день 1-й; 600 мг в два приема в день 2; 900 мг в три приема в день 3-й.
- Невралгия после опоясывающего лишая (длительное высвобождение вещества): 600 мг утром в день 1-й; 1200 мг в день в два приема в день 4-й.
- Синдром беспокойных ног (длительное высвобождение вещества): 600 мг в день в один прием, около 5 часов вечера.
- Судороги (у взрослых и детей старше 12): начальная доза 900 мг/день в три приема; рекомендуемая доза 1800 мг/день в три приема; временной промежуток между приемами не должен превышать 12 часов.
- Судороги (дети 5-12): начальная доза 10-15 мг/кг в день в три приема; в течение трех дней поднимать до 25-35 мг/кг в день в три приема; максимальная доза 50 мг/кг в день; временной промежуток между приемами не должен превышать 12 часов.
- Судороги (дети 3-4): начальная доза 10-15 мг/кг в день в три приема; в течение трех дней поднимать до 40 мг/кг в день; максимальная доза 50 мг/кг в день; временной промежуток между приемами не должен превышать 12 часов.
- Если габапентин добавляется к другому антиконвульсанту, поднимать дозу габапентина следует медленно, в течение недели.
- Некоторым пациентам с болью или тревожностью подходит прием габапентина с немедленным высвобождением вещества только два раза в день.
- Очень высокие дозы можно делить больше чем на 3 приема в день.
- Отломанную половинку таблетки, не использованную в течение нескольких дней, следует выбросить
- Таблетки габапентина с длительным высвобождением вещества нельзя разламывать или разжевывать
- Таблетки габапентина с длительным высвобождением вещества нужно принимать с едой
- Если появляется очень сильная седация, бОльшую часть суточной дозы можно принимать на ночь
Как быстро действует
Судороги проходят через 2 недели.
Боль проходит через 2 недели или раньше.
Может снижать тревожность при различных расстройствах в течение нескольких недель.
Ожидаемый результат
Исчезновение симптомов.
Если не работает
Если боль не проходит через 6-8 недель, надо повысить дозу или отменить препарат.
Как прекратить прием
Снижать дозу в течение недели как минимум. Если прекратить прием резко, у эпилептиков могут начаться судороги [1].
Лечебные комбинации
- Габапентин сам является средством для аугментации, которое добавляют к другим антиконвульсантам при лечении эпилепсии; к литию, атипичным антипсихотиками и антиконвульсантам при лечении биполярного расстройства.
- При лечении нейропатической боли габапентин добавляют к антидепрессантам
- При лечении тревожности габапентин является средством второй линии выбора, которое добавляют к антидепрессантам или бензодиазепинам [1].
Введение
Грыжа межпозвонкового диска (ГМПД) – распространенное заболевание, являющееся причиной боли в спине и корешкового синдрома, приводящее к значимому ограничению физической активности, выработке болевого стереотипа поведения, что в свою очередь способствует развитию депрессивного синдрома и снижению качества жизни; по оценкам, ежегодно от данного заболевания страдают до 5% взрослого населения [1]. Впервые корешковый синдром бы описан W.E. Dandy в 1929 г. как клинический синдром, связанный с экстрадуральным образованием [2]; к основным факторам, способствующим развитию радикулопатии, относят воспаление нервного корешка и ткани МПД. Mixter и Barr впервые разработали хирургический подход к лечению ГМПД на уровне поясничного отдела в 1934 г.; с тех пор различные хирургические вмешательства по удалению ГМПД для лечения стойкого болевого синдрома были выполнены массе пациентов. Однако в большинстве случаев устранение болевого синдрома при ГМПД возможно с помощью консервативного лечения. Чаще всего назначают традиционные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), иногда в сочетании с миорелаксантами и/или слабыми опиоидами [3, 4]. Сообщается об эффективности габапентина в отношении нейропатической боли [5, 6], включая удовлетворительные результаты клинических исследований эффективности этого препарата для пациентов со стенозом позвоночного канала и/или ГМПД [7, 8]. В некоторых случаях описывается спонтанный регресс ГМПД.
Предполагается, что спонтанный регресс ГМПД поясничного отдела позвоночника связан с воспалительной реакцией с участием макрофагов и молекулярных механизмов фагоцитоза [9]. В научной литературе описано значительное количество случаев регресса больших ГМПД без хирургического вмешательства [10].
В данной статье мы представляем клиническое наблюдение трех пациентов, у которых наблюдался спонтанный регресс ГМПД поясничного отдела позвоночника на фоне физио- и медикаментозной терапии габапентином.
Клинический пример № 1
Пациентка Щ. 41 года обратилась c жалобами на выраженный болевой синдром в поясничной области (5–6 баллов по визуальной аналоговой шкале – ВАШ) с иррадиацией в правую ногу, онемение большого пальца правой ноги. Из анамнеза известно, что боль в пояснице беспокоит в течение 3 лет. Лечилась амбулаторно 2 раза (НПВП, витамины группы В) с положительным эффектом. Настоящее обострение возникло после длительного нахождения за рулем автомобиля. Боль в пояснице усилилась и стала постоянной. Покой и обезболивающие средства (анальгин, баралгин) облегчения не приносили.
Неврологический статус: положение тела вынужденное с наклоном влево и вперед, движения в поясничном отделе резко ограничены во все стороны. Определяется болезненность при пальпации остистых отростков и паравертебральных точек L5–S1. Сухожильные рефлексы с рук равны, с ног S >D. Гипестезия по дерматому L5–S1, гипотония и гипотрофия икроножных мышц справа. Симптомы Ласега, Дежерина, Нери резко положительные.
При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) пояснично-крестцового отдела позвоночника (21.06.2016) выявлена дорзальная правосторонняя медиально-парамедиальная грыжа диска L5/S1 сагиттальным размером до 1,3 см на уровне МПД, дефект фиброзного кольца, через который распространяется секвестрированный фрагмент МПД (размером до 1,1×0,9 см в аксиальной плоскости), сужение позвоночного канала до 8,0 мм (рис. 1).
Пациентка прошла 10 физиотерапевтических процедур (иглорефлексо- и лазеротерапия в проекции ГМПД). В качестве обезболивающей терапии получала габапентин в дозе 900 мг (300 мг 3 раза в сутки; 20 дней), комплекс витаминов группы В (таблетированная форма).
После проведенного лечения болевой синдром полностью регрессировал, что позволило в течение 5 дней постепенно снизить, а затем и отменить габапентин. Онемение большого пальца сохранялось.
При повторных МРТ (18.09.2016, 05.01.2017) не было выявлено существенной динамики в отношении размеров и сигнальных характеристик грыжи и мигрировавшего компонента. В неврологическом статусе сохранялись снижение сухожильных рефлексов справа, гиперстезия по дерматому L4–L5, гипотония и гипотрофия икроножных мышц справа. Симптомы натяжения и болезненность при пальпации остистых отростков менее выражены.
В последующем пациентке выполнен аналогичный комплекс физиотерапевтических процедур: 1 раз в неделю в течение 5 недель. В этот период у нее не было обострений и потери трудоспособности.
При МРТ от 02.02.2017 обнаружено значительное уменьшение секвестрированного компонента. К этому периоду онемение большого пальца полностью отсутствовало.
Последующие МРТ (23.02 и 07.04.2017) показали значительное уменьшение размеров ГМПД. Неврологический статус в норме.
Клинический пример № 2
Пациент А. 39 лет обратился с жалобами на выраженную боль (8–9 баллов по ВАШ) в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, боль и онемение левой ноги. Боль усиливалась в ночное время, при ходьбе (мог пройти не более 100 метров). Из анамнеза известно, что неделю назад после физической нагрузки возник приступ интенсивных болей с иррадиацией по боковой поверхности левой нижней конечности по типу «лампасных болей». Неврологический статус: анталгическая поза (наклон вперед и вправо), резкое ограничение движений поясничного отдела позвоночника, напряжение паравертебральных мышц спины, правосторонний ишиалгический сколиоз, сглажен поясничный лордоз. Болезненность при пальпации остистых отростков и паравертебральных точек на уровне L4–L5. Отсутствие ахиллова рефлекса слева. Симптом Лассега положительный, угол – 15 градусов, положительный симптом «посадки», симптом Сообразе, симптом Ларрея. Чувствительных расстройств и парезов нет, тазовые функции не нарушены.
По данным МРТ (08.12.2016), у пациента выявлена дорзальная медиальная грыжа диска L4/L5 сагиттальным размером до 0,8 см на уровне МПД. По верхнему контуру грыжи определяется дефект фиброзного кольца, через который распространяется вещество МПД (размером до 3,0×1,1 см в аксиальной плоскости). Позвоночный канал на этом уровне сужен до 6 мм в передне-заднем направлении (рис. 2).
Пациент прошел 10 физиотерапевтических процедур (иглорефлексо- и лазеротерапия в проекции ГМПД). В качестве обезболивающей терапии получал габапентин 1200 мг (300 мг 4 раза в сутки; 30 дней), комплекс витаминов группы В (таблетированная форма), а также амитриптилин 25 мг (1 раз в сутки перед сном, 10 дней).
В процессе лечения и наблюдения (16 и 23.12.2016, 14.01.2017) выполнены исследования МРТ, на которых обнаружили усиление МР-сигнала на Т2 ВИ от МПД и секвестрирующегося фрагмента, что могло быть признаком усиления воспалительного процесса. В то же время с 12.01.2017 пациент не получал обезболивающей терапии ввиду отсутствия болевого синдрома. Сохранялись жалобы на скованность в пояснично-крестцовом отделе позвоночника при ходьбе. В неврологическом статусе отмечена положительная динамика в виде незначительного восстановления ахиллового рефлекса слева. Симптомы натяжения и болезненность при пальпации остистых отростков были менее выражены. Обострений и потери трудоспособности пациента в тот период не наблюдалось.
Повторный курс физиотерапии был назначен с 13.01.2017: 1 раз в неделю в течение 5 недель. По данным МРТ (28.01.2017), уменьшение мигрировавшего компонента. На момент снимка жалобы отсутствовали, а через месяц (19.02.2017) – полный регресс грыжи и секвестрированного фрагмента.
Клинический пример № 3
Пациент Н. 53 лет обратился с жалобами на боль в пояснично-крестцовом отделе позвоночника (7–8 баллов по ВАШ) с иррадиацией в левую ногу, чувство онемения по ходу корешка S1. Из анамнеза известно, что периодические боли отмечались в течение последних 5 лет, купировались медикаментозно. Настоящее обострение возникло после интенсивной физической нагрузки, прием НПВП облегчения не приносил. В неврологическом статусе: походка щадящая, движения в поясничном отделе резко ограничены во все стороны. Определялась болезненность при пальпации остистых отростков и паравертебральных точек L5–S1 с обеих сторон. Сухожильные рефлексы с рук и ног S=D. Симптомы Ларрея, Фолькманна–Эриксена резко положительные.
При проведении МРТ (12.07.2016) выявлена дорзальная левосторонняя медиально-парамедиальная грыжа диска L5/S1 сагиттальным размером до 1,4 см с тенденцией к секвестрации, распространяющаяся в левое межпозвонковое отверстие. По заднему контуру грыжевого выпячивания визуализируется дефект фиброзного кольца. Грыжа частично компримирует дуральный мешок и левый нервный корешок (рис. 3).
Пациент прошел 10-дневный курс физиотерапии (акупунктура, лазеротерапия), а также медикаментозной терапии: габапентин 900 мг (300 мг 3 раза в сутки, 17 дней), комплекс витаминов группы В (таблетированная форма). После проведенного курса лечения жалобы на болевой синдром и онемение отсутствовали. В неврологическом статусе отмечена положительная динамика в виде купирования анталгической позы, увеличения объема движений в поясничном отделе, купирования симптома Ларрея. Симптом Фолькманна–Эриксена сохранялся, наблюдалась незначительная болезненная пальпация остистых отростков на уровне L4–L5.
При проведении повторной МРТ (05.08.2016) отмечено увеличение вертикального размера грыжевого выпячивания до 1,55 см (ранее 0,84 см) и изменение его сигнальных характеристик за счет приобретения более гиперинтенсивного МР-сигнала на Т2 ВИ (косвенные признаки усиления воспалительного процесса).
Следующим этапом лечения было повторное прохождение физиотерапевтических процедур 1 раз в неделю (5 раз).
Последующие МРТ (25.08, 27.09 и 20.10.2016) показали последовательное уменьшение грыжевого выпячивания и секвестрирующегося фрагмента до 0,75 см в сагиттальном размере и до 0,6 см в вертикальном направлении.
Обсуждение
В научной литературе описаны случаи спонтанного регресса ГМПД без хирургического вмешательства, однако точный механизм этого феномена неизвестен. Впервые возможность спонтанного регресса грыжи была предположена F.C. Jr Guintaet и соавт. в 1980 г. [11]. В большинстве случаев он наблюдается в течение первого года заболевания, по некоторым данным, может происходить в первые 2–3 месяца [10, 12].
Возможные механизмы спонтанного регресса грыжи диска
Существует несколько гипотез, позволяющих объяснить механизм спонтанного регресса ГМПД. Первая из них предполагает, что дегидратация студенистого ядра приводит к механической ретракции экструдированных тканей в пределы фиброзного кольца, что приводит к спонтанному регрессу грыжи. Вторая гипотеза подразумевает, что МПД с грыжей может подвергаться ретракции обратно в занимаемое им в норме пространство, однако теоретически это может происходить при протрузии диска через фиброзное кольцо без отделения от него [1]. Третий механизм предполагает ферментативное разрушение и фагоцитоз хрящевой ткани в результате воспалительной реакции и неоваскуляризации грыжи диска [9]. Как только студенистое ядро разрушается и вступает в контакт с эпидуральным сосудистым пространством, его ткани распознаются как инородное тело и становятся мишенью аутоиммунной воспалительной реакции, что приводит к неоваскуляризации, ферментативному разрушению и фагоцитозу макрофагами. С другой стороны, образование матриксных протеиназ и повышенный уровень цитокинов также играют роль в процессе спонтанного регресса [13].
Механизм действия габапентина
Габапентин – противосудорожный и обезболивающий препарат, аналог нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты, все шире применяется для лечения нейропатической боли. Однако характер его действия остается малоизученным [8]. В качестве одного из механизмов действия предполагают связывание с α2δ-субъединицей потенциалзависимого кальциевого канала, которая активно экспрессируется в ганглиях дорсальных корешков [7]. Другой механизм, объясняющий эффект габапентина в отношении снижения стойкого тока натрия, также включает нейроны ганглиев дорсальных корешков [8]. Габапентин продемонстрировал эффективность в отношении уменьшения болевого синдрома, вызванного стенозом позвоночного канала и интраспинальными ГМПД. Препарат также оказывает положительный эффект при остром корешковом синдроме [7].
Также некоторые исследователи отмечали незначительные противовоспалительные свойства габапентина. B.S. Lee и соавт. (2013) продемонстрировали, что габапентин снижает уровень провоспалительных медиаторов (например, фактора некроза опухоли-α, интелейкина-1b и -6), а также повышает уровень противовоспалительного интерлейкина-10 в модели нейропатической боли крыс [14]. В дальнейшем J.M. Dias и соавт. (2014) показали, что габапентин вызывает уменьшение воспалительных реакций в известных моделях воспалительных процессов у мышей [15]. Пока не ясно, связан ли противовоспалительный эффект габапентина с регуляцией кальциевого тока или с другими механизмами (стимуляция эндогенных антиоксидантных систем, подавление NF-κB, блокада NMDA-рецепторов, активация аденозинового А1-рецептора [14–16].
В настоящее время иммуновоспалительная теория резорбции грыжи находит все большее подтверждение в исследованиях, и в этом свете габапентин может стать хорошей лечебной альтернативой, с одной стороны, с точки зрения купирования болевого синдрома, с другой – из-за отсутствия у него прямого противовоспалительного действия, которое теоретически может снижать скорость резорбции грыжи. Таким образом, предполагается, что медикаментозное лечение ГМПД поясничного отдела позвоночника с использованием габапентина в сочетании с физиотерапией может обеспечивать как клиническое улучшение, так и их спонтанный регресс.
Особые группы пациентов
Пациенты с больными почками
Снизить дозировку [1].
Использование габапентина у пациентов с почечной недостаточностью младше 12 лет не изучено.
Пациенты с больной печенью
Применять в обычной дозировке [1].
Пациенты с больным сердцем
Без особых рекомендаций [1].
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов чаще появляются побочные эффекты (атаксия, отеки) [1].
Дети и подростки
- Габапентин одобрен для использования при лечении судорог у детей старше 3 лет [1].
Беременные
- Надлежащих исследований беременных женщин не было [1].
- Следует взвесить и сравнить все риски
- При лечении биполярного расстройства или психозов, отменить габапентин на время беременности; пациентам с биполярным расстройством прекратить принимать габапентин до наступления беременности; возобновить прием можно сразу после родов.
Грудное вскармливание
- Лекарство проникает в грудное молоко.
- Рекомендуется прекратить прием габапентина или перестать кормить грудью
Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (316) 2010 (тематический номер)
Основной причиной пояснично-крестцовой радикулопатии является грыжа межпозвонкового диска, реже (как правило, в более пожилом возрасте) она вызвана сдавлением корешка в области латерального кармана, межпозвонкового отверстия при спондилезе вследствие формирования остеофитов, гипертрофии суставных фасеток, связок или иных причин [2, 4, 5, 25]. Стойкое поддержание болевого синдрома при грыже может быть связано не столько с компрессией корешка, сколько с вторичными нейрофизиологическими и обменными процессами, которые запускаются внедрением диска в эпидуральное пространство и воздействием высвобождаемого из пульпозного ядра материала на нервную ткань [5]. По данным клинико-нейровизуализационных сопоставлений, интенсивность боли не коррелирует со степенью протрузии диска или механической деформацией корешка. Как показывают экспериментальные данные, ключевую роль в развитии корешковой боли могут играть и воспалительные изменения в компримированном корешке и (что особенно важно) в спинномозговом ганглии [27]. Итогом являются ирритация, интра- и экстраневральный отек корешка или блокада проведения по нему. Важную роль играют и изменения нейрофизиологических характеристик нервных волокон, нейронов спинномозговых ганглиев и задних рогов спинного мозга [1, 3, 5].
Клинически пояснично-крестцовая радикулопатия характеризуется стойкой или пароксизмальной интенсивной болью, хотя бы эпизодически иррадиирующей в дистальную зону дерматома (например, при приеме Лассега), выраженным мышечно-тоническим синдромом, нередко сопровождающимся сколиотической деформацией позвоночника, изменением чувствительности (болевой, температурной, вибрационной и др.) в соответствующем дерматоме, снижением или выпадением сухожильных рефлексов, замыкающихся через соответствующий сегмент спинного мозга, гипотонией и слабостью мышц, иннервируемых данным корешком [4, 5].
У большинства пациентов с дискогенной радикулопатией консервативная терапия позволяет добиться существенного ослабления и регрессирования болевого синдрома, и лишь в сравнительно небольшой части случаев неосложненной дискогенной радикулопатии, характеризующихся особенно интенсивным стойким болевым синдромом, резким ограничением подвижности, резистентностью к консервативной терапии, показано оперативное вмешательство. В недавно опубликованном исследовании [20] было отмечено, что, хотя раннее оперативное лечение при дискогенной радикулопатии приводит к более быстрому ослаблению боли, в дальнейшем (спустя полгода, год и 2 года) оно не имеет каких-либо преимуществ перед консервативной терапией и не снижает риск хронизации боли. С другой стороны, более позднее оперативное лечение по эффективности не уступает более раннему [20].
Что касается консервативной терапии дискогенной радикулопатии, то она подвергается обоснованной критике [4, 9, 10]. Дело в том, что традиционно применявшаяся и до сих пор популярная тракция поясничного отдела оказалась неэффективной в контролируемых исследованиях [10]. Было установлено [6], что эпидуральные блокады с кортикостероидами хотя и могут способствовать ослаблению боли, оказывают лишь кратковременный эффект. Оказалась несостоятельной и практика длительного постельного режима: при радикулопатии, как и при других вариантах боли в спине, более быстрое возвращение к повседневной активности предупреждает хронизацию боли [25].
Основой консервативной терапии остаются НПВС, миорелаксанты и некоторые другие нелекарственные методы, главным образом воздействующие на ноцицептивный компонент боли, в том числе массаж, лечебная гимнастика, воздействие на миофасциальный синдром, некоторые приемы мануальной терапии и т.д. [4, 10]. Тем не менее эффективность подобной терапии ограничена и не позволяет в значительном числе случаев достаточно быстро купировать свойственный радикулопатии интенсивный болевой синдром, что может быть условием более быстрого восстановления. Это заставляет искать дополнительные возможности усилить обезболивающий эффект, прежде всего за счет методов, действующих на невропатический компонент боли [7, 21].
Учитывая смешанный характер болевого синдрома при дискогенной радикулопатии, включающего ноцицептивный, невропатический, а часто и психогенный компонент, воздействие на невропатический компонент боли представляется весьма перспективным [7, 8, 13]. Тем не менее до сих пор эффективность средств, традиционно применяемых при невропатической боли (антиконвульсанты, антидепрессанты и другие), у пациентов с болью в спине остается недостаточно доказанной [10].
В частности, предметом дискуссий остается целесообразность применения антиконвульсантов у больных с радикулопатией и болью в спине в целом. Антиконвульсанты проявили себя как действенное средство лечения болевого синдрома при краниальных невралгиях, постгерпетической невралгии, полиневропатии. Однако данные исследований их эффективности у больных с болью в спине противоречивы. Такая противоречивость результатов во многом предопределяется гетерогенностью и многообразием вариантов боли в спине, вариабельностью их механизмов и, возможно, различными сроками начала лечения.
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности широко применяемого в последнее десятилетие для лечения болевых синдромов антиконвульсанта габапентина у пациентов с дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатией в зависимости от сроков начала лечения.
Материал и методы
В исследование были включены 25 пациентов (14 женщин и 11 мужчин) с дискогенной радикулопатией.
Диагноз радикулопатии устанавливался при наличии корешкового болевого синдрома (иррадиация боли в дистальную часть дерматома: спонтанная и/или при приеме Лассега) плюс как минимум один симптом выпадения: снижение (выпадение) соответствующего сухожильного рефлекса, снижение болевой, температурной (холодовой), тактильной или вибрационной чувствительности в зоне дерматома либо слабость мышц, иннервируемых данным корешком.
Наличие грыжи диска соответствующей локализации устанавливалось при помощи КТ или МРТ пояснично-крестцового отдела. В исследование вошли 14 пациентов с радикулопатией L5 и 11 пациентов с радикулопатией S1. Средний возраст больных составил 46,8 ± 9,1 года. Выраженность болевого синдрома при оценке по ВАШ колебалась от 5 до 9 баллов (в среднем 7,5 балла).
Критериями исключения были наличие опухолевого, инфекционно-воспалительного или иного заболевания позвоночника, требующего специфического лечения, выраженная деформация позвоночника, компрессия спинного мозга, другие сопутствующие неврологические заболевания, психиатрические заболевания, серьезные или нестабильные соматические заболевания (тяжелые заболевания печени, сердечно-сосудистой системы, легких или почек, декомпенсированный сахарный диабет, онкологические заболевания).
Больные были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошли 12 пациентов с длительностью обострения болевого синдрома не более 1 мес., во 2-ю группу — 13 пациентов с длительностью обострения более 1 мес. Соответственно, в 1-й группе лечение габапентином было начато в течение 1-го месяца обострения, во 2-й группе — спустя 1 мес. и более от начала обострения.
С 1-го по 12-й день Габапентин назначался в возрастающей дозе. Начиная с 13-го дня пациенты принимали препарат в дозе 1800 мг. В отсутствие улучшения в течение последующих 2 нед. доза могла быть увеличена до 3600 мг в сутки. Общая длительность исследования составила 8 нед. В обеих группах пациентам, помимо габапентина, была назначена стандартная терапия, включавшая НПВС, ЛФК, физиотерапию и массаж. В течение предшествующей недели и в ходе всего исследования пациентам не назначались миорелаксанты, витамины группы В, антидепрессанты, другие антиконвульсанты, лечебные блокады.
Между группами не было значимых различий по полу, возрасту, проводимой терапии, включая дозу НПВС.
Ни один из пациентов ранее не подвергался оперативному вмешательству. Средняя доза габапентина в 1-й группе оказалась 2110 ± 370 мг в сутки, во 2-й группе — 2200 ± 395 мг/сутки.
Для оценки эффективности габапентина использовалась шкала общего клинического впечатления (CGI), предусматривавшая следующие градации: ухудшение, отсутствие изменений, минимальное улучшение, умеренное улучшение, значительное улучшение.
Шкала боли в спине (ШБС), устроенная по принципу визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), предусматривала оценку больными следующих симптомов: спонтанной боли в спине, в ногах, боли при движении в спине и ногах, ограничение подвижности при наклоне вперед и при разгибании, ограничение способности сидеть, стоять, ограничение способности передвижения и повседневной активности; больной оценивал выраженность каждого из этих симптомов, отметив ее точкой на отрезке в 100 мм, при этом 0 на этом отрезке соответствовал отсутствию нарушений, а противоположный конец — максимально возможной выраженности симптома; общая оценка по этой шкале определялась суммированием длины 10 отрезков (в мм) и могла колебаться от 0 до 1000 [3].
Шкала вертебрального синдрома, представляющая собой модификацию шкалы G. Waddel и соавт. [3, 25], предусматривала оценку по 4-балльной системе (от 0 до 3 баллов) 10 показателей: угла сгибания и разгибания поясничного отдела, угла бокового наклона вправо и влево, угла подъема выпрямленной правой и левой ноги, напряжения паравертебральных мышц и выраженности сколиоза, способности удерживать на весу обе выпрямленные ноги, усаживания в постели из положения лежа; суммарная оценка колебалась от 0 до 30 баллов.
Шкала невропатической боли (NPS) [12], позволяющая оценивать выраженность 10 характеристик болевого синдрома: интенсивность, остроту, выраженность жгучей, тупой, холодящей и зудящей боли, чувствительность кожи в зоне боли, переносимость боли, интенсивность поверхностной и глубинной боли.
Оценка состояния больных проводилась в момент включения в исследование (МО), на 4-й (М4) и 8-й неделе (М8). Первичной конечной точкой явилась динамика болевого синдрома и ограничения подвижности, оцениваемых с помощью ШБС, по отношению к исходному уровню. Дополнительно оценивались динамика вертебрального синдрома, невропатических характеристик боли, степень улучшения по шкале CGI, а также различия в динамике симптомов в зависимости от сроков начала терапии габапентином.
Статистическая обработка проводилась с использованием дискриптивных методов и модели ANOVA. Оценка изменения показателей в сравнении с исходным уровнем и контрольной группой проводилась с помощью t-теста (уровень достоверности р < 0,05). Статистическая обработка осуществлялась с помощью стандартного программного пакета Statistica 6.
Результаты
К концу исследования оценка по ШБС достоверно снизилась в обеих группах (табл. 1). К 4-й неделе суммарная оценка по ШБС в 1-й группе снизилась в среднем на 25 %, во второй группе — на 23 %, к концу 8-й недели суммарная оценка по ШБС снизилась в 1-й группе на 44 % по сравнению с исходным уровнем, а во 2-й группе — на 37 %. В первые 4 нед. применения габапентина в группе с более ранним назначением препарата отмечена более быстрая положительная динамика боли в спине (как спонтанной, так и при движении) и степени ограничения способности к передвижению. К концу 8-й недели исследования в обеих группах достоверная положительная динамика отмечена по следующим показателям ШБС: спонтанная боль в спине и ногах, боль в спине и ногах при движении, ограничение разгибания и способности сидеть, ограничение способности к передвижению и повседневной активности.
Отмечалась тенденция к более высокой эффективности раннего назначения габапентина (в течение 1-го месяца после начала обострения) в сравнении с его поздним назначением. В результате показатели 2-й группы, которые исходно были ниже, чем показатели 1-й группы, к концу 8-й недели с ними сравнялись (рис. 1).
Оценка симптомов невропатической боли с помощью шкалы NPS (табл. 2) показала, что при лечении габапентином в обеих группах отмечена положительная динамика таких параметров боли, как ее острота, интенсивность, в том числе жгучей, поверхностной и глубинной боли, а также переносимость боли. При этом, если исходно в первой группе показатели невропатической боли были выше (достоверная разница отмечена только по общей интенсивности боли), то к концу 4-й и особенно 8-й недели показатели в обеих группах сравнивались, что свидетельствует о более быстром регрессировании боли в 1-й группе.
Выраженность вертебрального синдрома к концу 8-й недели снизилась в обеих группах примерно в равной степени (табл. 3). Тем не менее и по данным показателям тенденция к более высоким оценкам в 1-й группе к концу исследования нивелировалась, и соответствующие показатели в обеих группах оказались близки (рис. 2).
По данным шкалы CGI, при раннем применении габапентина к концу 8-й недели исследования значительный эффект отмечен у 3 пациентов (25 % пациентов, вошедших в исследование), удовлетворительный (умеренный эффект) — у 4 (34 %), минимальное улучшение — у 2 (16 %), отсутствие улучшения — у 3 (25 %). При позднем начале лечения габапентином значительный эффект отмечен у 2 (17 %) больных, удовлетворительный — у 4 (34 %), минимальное улучшение — у 4 (34 %), отсутствие эффекта — у 3 (26 %). Таким образом, при раннем применении габапентина клинически значимый результат отмечен у 59 % пациентов, тогда как при более позднем его назначении — у 51 % пациентов. На эффективность терапии не влияют возраст, исходная интенсивность боли, наличие симптомов выпадения, выраженность вертебрального синдрома.
В ходе исследования отмечена хорошая переносимость габапентина. Сонливость отмечена у 2 (8 %) пациентов, головокружение — у 2 (8 %), легкая отечность ног — у 1 (4 %). Показатели переносимости габапентина были сходны в обеих группах.
Обсуждение
Полученные результаты подтверждают эффективность и безопасность габапентина в лечении невропатического компонента боли у больных с дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатией. Более того, они свидетельствуют в пользу целесообразности возможно более раннего назначения габапентина после развития болевого эпизода.
Исходное состояние пациентов с длительностью болевого эпизода более 1 мес. по целому ряду параметров (выраженности болевого синдрома, степени ограничения подвижности) было более благоприятным, чем у пациентов с относительно недавним развитием болевого синдрома, что, вероятно, отражает частичное регрессирование симптомов под влиянием предшествовавшей консервативной терапии или естественного хода событий. Однако к концу исследования по большинству оценивавшихся параметров состояние пациентов обеих групп сравнялось, что может отражать более быстрое последующее регрессирование симптомов при раннем начале лечения габапентином. Вряд ли это можно объяснить тенденцией к спонтанному восстановлению, свойственной определенной части случаев радикулопатии, поскольку в этом случае более благоприятное течение скорее можно было бы ожидать у пациентов с большей длительностью обострения.
Применение средств, воздействующих на α2δ-субъединицу кальциевых каналов, прежде всего габапентина, у больных с радикулопатией представляется особенно перспективным в свете экспериментальных данных, которые показывают, что при повреждении нерва (перевязке или пересечении спинномозговых корешков или седалищного нерва) у крыс в результате up-регуляции развивается гиперэкспрессия α2δ-субъединицы кальциевых каналов в клетках спинного мозга и спинномозговых ганглиев, что коррелирует с явлениями аллодинии [18]. Можно предполагать, что аналогичный процесс происходит и вследствие сдавления спинномозгового корешка грыжей диска. Селективно связываясь с α2δ-субъединицей кальциевых каналов, габапентин тормозит высвобождение возбуждающих нейромедиаторов и тем самым блокирует передачу болевых импульсов на уровне задних рогов, а возможно, и на более высоких уровнях ЦНС [8, 22]. В силу этого более раннее применение габапентина может противодействовать развитию центральной сенситизации и формированию «болевой памяти», поддерживающих болевой синдром, и тем самым способствовать его регрессированию [8].
К настоящему времени проведен ряд клинических исследований эффективности габапентина при боли в спине. Так, Н. Hansen [14] в открытом исследовании, включавшем 80 пациентов с болью в спине, отметил при назначении габапентина в дозе от 900 до 2400 мг в сутки уменьшение болевого синдрома в среднем на 46 %. J. Rosenberg и соавт. [22] также установили положительное влияние габапентина на невропатические болевые синдромы. По данным М. Saracoglu и соавт. [23], габапентин был полезен у пациентов с болями в спине, сохраняющимися после операционного лечения, обеспечивая стойкое ослабление болевого синдрома. Но G. МсCleane [19] в плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 62 пациента с люмбоишиалгией, отметив на фоне приема габапентина в дозе до 1200 мг в сутки в течение 6 нед. уменьшение иррадиации боли в ногу и боли при движении, не установил ослабления боли в пояснице, улучшения подвижности или снижения потребности в анальгетиках. К. Yildrim и соавт. [26] в 2-месячном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 50 пациентов с хронической радикулопатией, показали, что прием габапентина в дозе 900–3600 мг в сутки способствует уменьшению интенсивности и иррадиации боли, ограничения сгибания и нарушений чувствительности. Таким образом, результаты К. Yildrim и соавт. (2003) наиболее близки к полученным нами данным.
Что касается других антиконвульсантов, то их эффективность при боли в спине изучена недостаточно. Так, в одном из исследований [16] показано, что топирамат (в средней дозе 200 мг в сутки) способствует уменьшению боли при хронической радикулопатии на 20 %, но ценой высокой частоты побочных эффектов (86 %), в результате закончили исследование лишь 16 (26 %) пациентов из 42, вступивших в него. В небольшом открытом исследовании [11] показан пороговый терапевтический эффект ламотриджина при боли в спине, однако и в этом исследовании отмечена высокая частота побочных явлений. Лишь в одном небольшом открытом исследовании [17] у пациентов с ишиалгией исследована эффективность карбамазепина. На сегодняшний день нет также доказательных исследований, подтверждающих эффективность прегабалина, окскарбазепина, вальпроевой кислоты при пояснично-крестцовой радикулопатии или других вариантах боли в спине [10].
Вариабельность результатов упомянутых исследований эффективности антиконвульсантов при боли в спине может объясняться, по крайней мере частично, гетерогенностью исследуемых групп больных и различными сроками назначения препаратов после появления или обострения болевого синдрома. Особенностью проведенного нами исследования являются относительная гомогенность исследуемой популяции больных (включались только пациенты с клиническими и нейровизуализационными признаками дискогенной радикулопатии, несомненно имеющие невропатический компонент боли), комплексность в оценке эффективности препарата и, что представляется особенно важным, оценка влияния времени назначения препарата на его эффективность.
Вместе с тем следует предостеречь от экстраполяции полученных результатов на всю группу пациентов с болью в спине, у большинства из которых невропатический компонент боли отсутствует (так называемая «аксиальная боль в спине»). В последние годы некоторые авторы, основываясь на результатах, полученных с помощью специальных опросников, высказывают мнение о том, что невропатический компонент может быть представлен более широко, чем это считалось ранее, в том числе в тех случаях хронической боли в спине, где нет признаков вовлечения спинномозговых корешков. Между тем опросники для выявления невропатической боли следует рассматривать лишь как скрининговый инструмент, в силу недостаточной специфичности они не могут считаться методом окончательной диагностики невропатической боли, которая, в соответствии с современными, более строгими критериями, требует клинического и/или инструментального подтверждения поражения невральных структур, в данном случае — спинномозговых корешков или ганглиев (например, снижение болевой, температурной, особенно холодовой, тактильной или вибрационной чувствительности в соответствующем дерматоме либо электрофизиологических признаков вовлечения корешка) [15, 24].
В заключение следует подчеркнуть, что наше исследование следует рассматривать как предварительное, поскольку небольшое число пациентов и открытый характер ограничивают доказательность его результатов. Тем не менее полученные данные могут свидетельствовать о перспективности раннего применения габапентина при дискогенной радикулопатии.
Побочные эффекты и другие риски
Механизм появления побочных эффектов
Побочные эффекты вызваны блокадой потенциалозависимых кальциевых каналов.
Побочные эффекты
- Седация, головокружение
- Атаксия, усталость, нистагм, тремор
- Отеки
- Затуманенное зрение
- Тошнота, понос, запор, сухость во рту, диспепсия
- У детей до 12: эмоциональная неустойчивость, повышенная подвижность, нарушение мышления
- Опасные побочные эффекты: анафилаксия и ангионевротический отек, суицидальные идеи
- Набор веса: да
- Седация: да, часто; особенно сильная на высоких дозах
Что делать с побочными эффектами
- Ждать;
- При седации принимать на ночь;
- Снизить дозу;
- Перейти на другой препарат [1].
Длительное использование
Безопасно
Привыкание
Нет.
Передозировка
Спутанность речи, седация, понос, нарушение зрения
Побочные эффекты препарата Габапентин
Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД. Со стороны ЖКТ: диспепсия, редко — тошнота, рвота, боль в животе, крайне редко — сухость во рту или глотке, запор, диарея, метеоризм, анорексия, гингивит, панкреатит и повышение активности печеночных трансаминаз. При назначении с другими противоэпилептическими средствами — повышение аппетита. Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — миалгия, артралгия. При назначении с другими противоэпилептическими средствами — боль в спине. Со стороны нервной системы: cонливость, головокружение, атаксия, нистагм (дозозависимый), усталость, тремор, дизартрия, повышенная нервная возбудимость, редко — головная боль, амнезия, депрессия, крайне редко — нарушение мышления, спутанность сознания, тики, парестезии (дозозависимые), астения, недомогание, гиперкинезия; усиление, гипо- или арефлексии, тревожность, враждебность. При назначении одновременно с другими противоэпилептическими средствами — бессоница. Со стороны дыхательной системы: редко — ринит, фарингит. При назначении совместно с другими противоэпилептическими средствами — кашель. Со стороны мочеполовой системы: крайне редко — недержание мочи. При назначении одновременно с другими противоэпилептическими средствами — снижение потенции. Со стороны органов чувств: нарушение зрения (диплопия, амблиопия), звон в ушах. Со стороны органов кроветворения: крайне редко — лейкопения. Аллергические реакции: крайне редко — кожная сыпь, зуд, лихорадка, мультиформная экссудативная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса – Джонсона). Прочие: пурпура, увеличение массы тела, крайне редко — периферические отеки, изменения окраски зубов, акне, отек лица, колебания гликемии у больных сахарным диабетом. При назначении одновременно с другими противоэпилептическими средствами — повышенная ломкость костей.
Советы эксперта
Хорошо изучен как средство против судорог и невралгии после опоясывающего лишая, но чаще всего используется офф-лейбл;
Оправдано офф-лейбл использование как средство первой линии при нейропатической боли, средство второй линии при тревожности;
Не достаточно доказательств для офф-лейбл использования при биполярном расстройстве, у ламотриджина доказательная база сильнее;
Не достаточно доказательств для офф-лейбл использования при шизофрении [1].
Прегабалин при лечении спондилогенной радикулопатии
Основными причинами радикулопатии являются стеноз позвоночного канала, грыжа межпозвонкового диска, спондилез с формированием остеофитов, гипертрофия суставных фасеток, связок, реже – опоясывающий герпес, сахарный диабет, невриномы или иные причины. Известно, что интенсивность боли не коррелирует со степенью протрузии диска или выраженностью компрессии корешка. Присутствие нейропатического компонента боли значительно усугубляет течение болевого синдрома в спине, способствует его хронизации и быстрой дезадаптации больных, нарушает качество их жизни, повышает расходы на лечение [10–12], способствует развитию инсомнии, тревоги, депрессии [13–15]. Для многих врачей лечение пациентов с хронической нейропатической болью остается сложной проблемой [16]. Традиционно для лечения боли в спине большинство врачей используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [10–12], которые хорошо купируют ноцицептивную боль, но неэффективны при нейропатической боли, возникающей при радикулопатиях. Неверный выбор тактики лечения больных с спондилогенными радикулопатиями способствует снижению ее эффективности и существенному увеличению продолжительности [18–20]. Результаты недавних систематических обзоров свидетельствуют, что среди используемых для лечения нейропатической боли антидепрессантов, опиоидов и антиконвульсантов наиболее благоприятным соотношением эффективность/переносимость обладают габапентин и прегабалин, что делает их в настоящее время препаратами первого выбора для лечения боли с нейропатическим компонентом [16]. Прегабалин является современным антиконвульсантом и зарекомендовал себя как эффективный препарат для лечения любой нейропатической боли, фибромиалгии, тревоги и судорожного синдрома. Он является аналогом g-аминомасляной кислоты с высокой селективностью в отношении α-2-дельта-субъединицы потенциалзависимого кальциевого канала нейрона. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях прегабалин продемонстрировал не только высокую анальгетическую активность, но и эффективность в отношении сопутствующих аффективных расстройств и инсомнии у пациентов с периферической диабетической полиневропатией [23–26], постгерпетической невралгией [27–29], спинальной центральной нейропатической болью [30]. В условиях реальной клинической практики («real world») проведено исследование эффективности прегабалина у пациентов с шейной и поясничной радикулопатией [49]. В этом исследовании показано, что уменьшение боли более чем в 2 раза наблюдалось у 63% пациентов, получавших монотерапию прегабалином, и у 56% больных, получавших прегабалин как дополнение к традиционной терапии, включавшей НПВП, габапентин, транквилизаторы, амитриптилин и фентанил [49] (рис. 1). В отечественном исследовании также была продемонстрирована высокая эффективность прегабалина при лечении нейропатических болей, связанных со спондилогенными пояснично-крестцовыми радикулопатиями [50]. По данным авторов, у отдельных пациентов даже при наличии очевидных признаков радикулопатии нейропатический компонент не является доминирующим в структуре болевого синдрома, в связи с чем они рекомендуют обязательное использование опросника DN-4 для дифференциальной диагностики ноцицептивных и нейропатических болей в структуре спондилогенного болевого синдрома. Эти данные подтверждают ранее полученные результаты рандомизированных контролируемых исследований, в которых эффективность прегабалина была зафиксирована у 39–48% больных с диабетической полиневропатией [23–26], у 28–50% – с постгерпетической невралгией (27–29%) и у 22% пациентов с центральной нейропатической болью, связанной с повреждением спинного мозга [30]. Ранее было показано, что коррекция сопутствующих нейропатической боли аффективных расстройств и инсомнии позволяет значительно уменьшить как прямые, так и косвенные затраты на лечение пациентов с нейропатической болью и повысить качество их жизни [47]. Учитывая частое сочетание хронической боли с вышеперечисленными расстройствами, роль прегабалина в их коррекции представляется весьма полезной, особенно принимая во внимание данные о том, что опиоиды, эффективные в отношении лечения нейропатической боли [16, 21], не улучшают в долгосрочном плане эмоциональные расстройства и качество жизни больных [45, 46], а трициклические антидепрессанты обладают рядом психотропных побочных эффектов и холинолитическим действием, существенно ограничивающими их применение у большой категории больных. В одном из ранее проведенных исследований было показано позитивное влияние прегабалина на сопутствующие расстройства сна, депрессию и тревогу у больных с шейной и пояснично-крестцовой радикулопатией [49]. Особый интерес представляет обсуждение эффективной средней суточной дозы прегабалина для лечения нейропатической боли. В рандомизированных клинических испытаниях с применением гибкой схемы дозирования было установлено, что эффективный терапевтический диапазон прегабалина при различных нейропатических болевых синдромах колеблется от 150 до 600 мг/сут. [26]. Однако в ряде исследований, проведенных в условиях реальной клинической практики, была продемонстрирована высокая анальгетическая активность прегабалина и в более низких суточных дозах [20, 43]. Например, у больных с поясничной и шейной радикулопатиями для уменьшения боли в 2 раза и более, по сравнению с исходным периодом, требовалось в среднем 190 мг прегабалина в сутки, в то время как для получения аналогичного результата при лечении постгерпетической невралгии и диабетической полиневропатии требовалась доза почти в 2 раза больше [26]. Можно ли для реальной клинической практики рекомендовать более низкие дозы прегабалина, остается неясным. В настоящее время наиболее эффективным и безопасным представляется индивидуальный подбор дозы прегабалина. Появление в последнее время лекарственной формы, содержащей 25 мг препарата, делает возможным применение весьма гибкой схемы дозирования. Важно понимать, что не следует спешить с негативной оценкой эффективности лечения нейропатической боли и отказываться от применения прегабалина, если его доза не была повышена до индивидуально максимальной и хорошо переносимой. Ориентиром может служить доза 150–300 мг/сут., указанная в аннотации по применению препарата. В случаях недостаточной эффективности и хорошей переносимости препарата к нему можно добавить второе средство из другого класса. Показано, что совместное применение габапентина и прегабалина с антидепрессантами значительно повышает эффективность лечения пациентов с хронической болью и депрессией [16, 21]. Совместное применение антиконвульсанта и антидепрессанта у ряда пациентов позволяет уменьшить среднюю суточную дозу каждого из них и риск развития побочных эффектов [21]. Особый интерес для обсуждения представляет вопрос возможности и целесообразности сочетания антиконвульсанта и НПВП у больных с спондилогенной болью в спине и радикулопатией. Теоретическая обоснованность такой комбинации не вызывает сомнений, поскольку патогенез большинства болевых синдромов в спине предполагает наличие как ноцицептивного, так и нейропатического механизмов боли. Существуют свидетельства того, что совместное применение прегабалина и целекоксиба оказалось более эффективным, чем монотерапия каждым из препаратов у пациентов с хронической болью в спине [48]. В этом исследовании комбинация прегабалина и целекоксиба уменьшала интенсивность хронической боли в спине на 38,2%, в то время как монотерапия прегабалином уменьшала боль на 10,4%, а целекоксибом – на 12,4%. Эффективность лечения боли в спине во многом зависела от представленности в клинической картине нейропатического компонента боли, который выявляли и оценивали с помощью диагностического опросника LANSS. Подробней: si-sv.com У пациентов с выраженным нейропатическим компонентом боли (LANSS >12 баллов) максимальное уменьшение боли по сравнению с исходным периодом (на 51,8%) удалось получить только при использовании комбинации прегабалина и целекоксиба (рис. 2). Таким образом, в настоящее время существуют свидетельства того, что монотерапия прегабалином, и особенно его комбинация с НПВП, эффективны для лечения пациентов с хронической болью в спине и радикулопатией. Включение прегабалина в схему лечения больных с данной патологией не только способствует более эффективному купированию боли, но и уменьшает симптомы тревоги и инсомнии, часто сопутствующие хронической боли.
Литература 1. Verhaak P.F., Kerssens J.J., Dekker J. et al. Prevalence of chronic benign pain disorder among adults: a review of the literature // Pain. 1998. Vol. 77(3). P. 231–239. doi: 10.1016/S0304–3959(98)00117–1. 2. Lawrence R.C., Helmick C.G., Arnett F.C. et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States // Arthritis. Rheum. 1998. Vol. 41(5). P. 778–799. 3. Bressler H.B., Keyes W.J., Rochon P.A., Badley E. The prevalence of low back pain in the elderly. A systematic review of the literature // Spine. 1999. Vol. 24(17). P. 1813–1819. 4. Elliott A.M., Smith B.H., Penny K.I. et al. The epidemiology of chronic pain in the community // Lancet. 1999. Vol. 354(9186). P. 1248–1252. 5. Donk J., Schouten J.S.A.G., Passchier J. et al. The association of neck pain with radiological abnormalities of the cervical spine and personality traits in a general population // J. Rheumatol. 1991. Vol. 18. P. 1884–1889. 6. Cote P., Cassidy J.D., Carroll L. The Saskatchewan Health and Back Pain Survey. The prevalence of neck pain and related disability in Saskatchewan adult // Spine. 1998. Vol. 23(15). P. 1689–1698. 7. Webb R., Brammah T., Lunt M. et al. Prevalence and predictors of intense, chronic, and disabling neck and back pain in the UK general population // Spine. 2003. Vol. 28(11). P. 1195–1202. 8. Carey T.S., Evans A.T., Hadler N.M. et al. Acute severe low back pain. A population-based study of prevalence and care-seeking // Spine. 1996. Vol. 21(3). P. 339–344. 9. Loney P.L., Stratford P.W. The prevalence of low back pain in adults: a methodological review of the literature // Phys. Ther. 1999. Vol. 79(4). P. 384–396. 10. Berger A., Dukes E.M., Oster G. Clinical characteristics and economic costs of patients with painful neuropathic disorders // J. Pain. 2004. Vol. 5(3). P. 143–149. 11. McDermott A.M., Toelle T.R., Rowbotham D.J. et al. The burden of neuropathic pain: results from a cross-sectional survey // Eur. J. Pain. 2006. Vol. 10(2). P. 127–135. 12. Lachaine J., Gordon A., Choiniere M. et al. Painful neuropathic disorders: an analysis of the Regie de l’Assurance Maladie du Quebec database // Pain Res. Manag. 2007. Vol. 12(1). P. 31–37. 13. Smith M.T., Haythornthwaite J.A. How do sleep disturbance and chronic pain inter-relate? Insights from the longitudinal and cognitive-behavioral clinical trials literature // Sleep. Med. Rev. 2004. Vol. 8(2). P. 119–132. 14. Rush A.J., Polatin P., Gatchel R.J. Depression and chronic low back pain: establishing priorities in treatment // Spine. 2000. Vol. 25(20). P. 2566–2571. 15. McWilliams L.A., Goodwin R.D., Cox B.J. Depression and anxiety associated with three pain conditions: results from a nationally representative sample // Pain. 2004. Vol. 111(1–2). P. 77–83. 16. Finnerup N.B., Otto M., McQuay H.J. et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal // Pain. 2005. Vol. 118(3). P. 289–305. 17. Harden N., Cohen M. Unmet needs in the management of neuropathic pain // J. Pain Symptom Manage. 2003. Vol. 25(Suppl. 5).S.12–S17. 18. Tolle T., Xu X., Sadosky A.B. Painful diabetic neuropathy: a cross-sectional survey of health state impairment and treatment patterns // J. Diabetes Complications. 2006. Vol. 20(1). P. 26–33. 19. Tolle T., Dukes E., Sadosky A. Patient burden of trigeminal neuralgia: results from a cross-sectional survey of health state impairment and treatment patterns in six European countries // Pain Pract. 2006. Vol. 6(3). P. 153–160. 20. Seventer R., Sadosky A., Lucero M., Dukes E. A cross-sectional survey of health state impairment and treatment patterns in patients with postherpetic neuralgia // Age Ageing. 2006. Vol. 35(2). P. 132–137. 21. Argoff C.E. The coexistence of neuropathic pain, sleep, and psychiatric disorders: a novel treatment approach // Clin. J. Pain. 2007. Vol. 23(1). P. 15–22. 22. Tassone D.M., Boyce E., Guyer J., Nuzum D. Pregabalin: a novel gamma-aminobutyric acid analogue in the treatment of neuropathic pain, partial-onset seizures, and anxiety disorders // Clin. Ther. 2007. Vol. 29(1). P. 26–48. 23. Rosenstock J., Tuchman M., LaMoreaux L., Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial // Pain. 2004. Vol. 110(3). P. 628–638. 24. Lesser H., Sharma U., LaMoreaux L., Poole R.M. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trialm // Neurol. 2004. Vol. 63(11). P. 2104–2110. 25. Richter R.W., Portenoy R., Sharma U. et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebo-controlled trial // J. Pain. 2005. Vol. 6(4). P. 253–260. 26. Freynhagen R., Strojek K., Griesing T. et al. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens // Pain. 2005. Vol. 115(3). P. 254–263. 27. Dworkin R.H., Corbin A.E., Young J.P. Jr et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial // Neurol. 2003. Vol. 60(8). P. 1274–1283. 28. Sabatowski R., Galvez R., Cherry D.A. et al. 1008–045 Study Group Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial // Pain. 2004. Vol. 109(1–2). P. 26–35. 29. Seventer R., Feister H.A., Young J.P. Jr et al. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial // Curr. Med. Res. Opin. 2006. Vol. 22(2). P. 375–384. 30. Siddall P.J., Cousins M.J., Otte A. et al. Pregabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial // Neurol. 2006. Vol. 67(10). P. 1792–1800. 31. Saldaña M.T., Navarro A., Pérez C. et al. Health, non-health resources utilization and costs of treating refractory painful Radiculopathy in Primary Care Settings (PCS) under routine medical practice in Spain // Value Health. 2007.10:A464. Abstract. 32. Bouhassira D., Attal N., Fermanian J. et al. Development and validation of the Neuropathic Pain Symptom Inventory // Pain. 2004. Vol.108(3). P. 248–257. 33. Bouhassira D., Attal N., Alchaar H. et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4) // Pain. 2005. Vol.114(1–2). P. 29–36. 34. Perez C., Galvez R., Huelbes S. et al. Validity and reliability of the Spanish version of the DN4 (Douleur Neuropathique 4 questions) questionnaire for differential diagnosis of pain syndromes associated to a neuropathic or somatic component // Health Qual. Life Outcomes. 2007. Vol. 5. P. 66. 35. Melzack R. The short-form McGill Pain Questionnaire // Pain. 1987. Vol. 30(2). P. 191–197. 36. Sheehan D.V., Harnett-Sheehan K., Raj B.A. The measurement of disability // Int. Clin. Psychopharmacol. 1996. Vol. 11(Suppl. 3). P. 89–95. 37. Hays R.D., Stewart A.L. Sleep measures /Stewart A.L., Ware J.E., ed. Measuring functioning and well-being: The Medical Outcomes Study approach. – Durham, NC: Duke University Press; 1992. P. 235–259. 38. Rejas J., Ribera M.V., Ruiz M., Masrramon X. Psychometric properties of the MOS (Medical Outcomes Study) Sleep Scale in patients with neuropathic pain // Eur. J. Pain. 2007. Vol. 11(3). P. 329–340. 39. Zigmond A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale // Acta Psychiatr. Scand. 1983. Vol. 67(6). P. 361–370. 40. TheEuroQol Group EuroQol – a new facility for the measurement of health-related quality of life // Health Policy. 1990. Vol. 16(3). P. 199–208. 41. Kazis L.E., Anderson J.J., Meenan R.F. Effect sizes for interpreting changes in health status // Med. Care. 1989. Vol. 27. S.178–S189. 42. Brooks R. EuroQoL: the current state of play // Health. Policy. 1996. Vol. 37. P. 53. 43. Gore M., Dukes E., Rowbotham D.J. et al. Clinical characteristics and pain management among patients with painful peripheral neuropathic disorders in general practice settings // Eur. J. Pain. 2007. Vol. 11(6). P. 652–664. 44. Rodriguez M.J., Garcia A.J. A Registry of the Aetiology and Costs of Neuropathic Pain in Pain Clinics: Results of the Registry of Etiologies and Costs (REC) in Neuropathic Pain Disorders Study // Clin. Drug. Investig. 2007. Vol. 27(11). P. 771–782. 45. Watson C.P., Moulin D., Watt-Watson J. et al. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy // Pain. 2003. Vol. 105(1–2). P. 71–78. 46. Gimbel J.S., Richards P., Portenoy R.K. Controlled-release oxycodone for pain in diabetic neuropathy: a randomized controlled trial // Neurol. 2003. Vol. 60(6). P. 927–934. 47. Ritzwoller D.P., Crounse L., Shetterly S., Rublee D. The association of comorbidities, utilization and costs for patients identified with low back pain // BMC Musculoskelet. Disord. 2006. Vol. 7. P. 72. 48. Romano C.L., Romano D., Bonora C., Mineo G. Pregabalin, celecoxib, and their combination for treatment of chronic low-back pain // J. Orthop. Traumatol. 2009. Vol. 10 (4). P. 185–191. 49. Saldana M.T., Navarro A., Perez C. et al. Patient-reported-outcomes in subjects with painful lumbar or cervical radiculopathy treated with pregabalin: evidence from medical practice in primary care settings // Rheumatol. Int. 2010. Vol. 30 (8). P. 1005–1015. 50. Хабиров Ф.А., Есин Р.Г., Кочергина О.С. Прегабалин при лечении вертеброгенной корешковой боли // Consilium Medicum (прил. «Неврология»). 2011. № 15. С. 36–41.