Астения означает слабость, возникающую при отсутствии нагрузок, длительно продолжающуюся и не проходящую даже после длительного отдыха. Главным отличием астении от физиологической усталости являются неэффективность сна и хроническое течение. В зарубежной литературе для обозначения астении иногда используется понятие «синдром хронической усталости».
Жалобы на астению предъявляет каждый пятый (10-25%) пациент, обращающийся за медицинской помощью [1]. Во многих случаях удается установить связь астении с воздействием патогенных биологических или психологических факторов. В частности, астения является характерной жалобой пациентов с органическими заболеваниями головного мозга (хроническая недостаточность мозгового кровообращения, посттравматическая энцефалопатия и др.) [1-3]. Такие больные особенно подвержены быстрому психическому истощению. Назначение ноотропных препаратов, нормализуя обменные процессы в центральной нервной системе, улучшает самочувствие таких пациентов.
Во многих случаях астения сопровождается легкими и умеренными когнитивными нарушениями, вегетативной дисфункцией, эмоциональными нарушениями вплоть до выраженной депрессии и тревоги. Так, было показано, что у 28% пациентов с длительно (более 6 мес) текущей астенией развивается выраженный тревожно-депрессивный синдром [3]. По данным одного из многоцентровых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований [4], цитофлавин не только снижал выраженность астении у больных с астеноневротическим синдромом на фоне хронической ишемии головного мозга, но и улучшал когнитивные функции и качество жизни.
По данным исследования Д.И. Ласеева и О.В. Диковой [5], цитофлавин оказывал положительное влияние на эмоциональное состояние у пациентов с экземой. В нашем предыдущем исследовании [6] мы также наблюдали более выраженную положительную динамику у женщин с депрессией на фоне органического заболевания головного мозга, получавших цитофлавин в качестве дополнительной терапии, по сравнению с контрольной группой (исследование готовится к публикации). Кроме того, в этой же группе пациентов мы наблюдали под влиянием цитофлавина нормализацию вегетативных расстройств.
Цитофлавин производства ООО НТФФ «ПОЛИСАН» включает янтарную кислоту, рибоксин, никотинамид и рибофлавин, которые являются важными составляющими нормальных метаболических процессов в головном мозге. Препарат хорошо переносится и применяется при энцефалопатиях разного генеза (токсическая, постгипоксическая), при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения [7, 8]. При острых состояниях цитофлавин применяется внутривенно капельно, а при хронических заболеваниях назначается в таблетированной форме по 2 таблетки 2 раза в день курсом не менее 25 дней [3].
Цель исследования — изучение влияния цитофлавина в качестве дополнительной терапии у пациентов с органическим эмоционально-лабильным (астеническим) расстройством.
Материал и методы
Настоящее исследование было наблюдательным.
В исследование были включены 100 пациентов, 49 мужчин и 51 женщина, с органическим эмоционально-лабильным (астеническим) расстройством (F06.6 по МКБ-10), проходившие стационарное лечение в Научно-практическом центре психоневрологии Департамента здравоохранения Москвы в 2012-2013 гг.
Критериями включения в исследование являлись: выраженные астенические расстройства (75 и более баллов по шкале астенического состояния) длительностью не менее 3 мес как основная причина обращения за медицинской помощью; развитие астенического состояния на фоне органического заболевания головного мозга вследствие выраженной перинатальной патологии с задержкой развития, хронической недостаточности церебрального кровообращения или черепно-мозговой травмы; возраст старше 25 лет и моложе 60 лет; полное среднее или высшее образование; отсутствие нейрометаболической терапии на протяжении 3 мес перед исследованием. Критериями исключения являлись: психотические расстройства или суицидальные намерения; некоррегируемые нарушения зрения или слуха; серьезные неврологические или соматические заболевания; алкоголизм или наркомания; беременность; анамнестические данные об аллергических реакциях или гиперчувствительности к цитофлавину.
Все пациенты были разделены на две группы — основную и контрольную по 50 человек в каждой. Пациенты основной группы в дополнение к базисной терапии получали цитофлавин.
Цитофлавин назначался дважды в сутки по 2 таблетки. Длительность терапии составляла 3-4 нед. Пациенты контрольной группы получали только базисную терапию. Базисная терапия включала антидепрессанты, сосудистые препараты, в некоторых случаях препараты с седативным и/или нейролептическим эффектами. Все пациенты консультировались психологами и психотерапевтами, проходили курсы гидро- и электрофизиопроцедур, получали массаж воротниковой зоны, занимались лечебной физкультурой.
Переносимость цитофлавина оценивалась по данным о побочных эффектах в двух группах пациентов.
Всем пациентам проводилась ЭЭГ для контроля высокоамплитудной пароксизмальной τ-активности в центральных отведениях или наличия эпилептической активности головного мозга.
Влияние цитофлавина на симптомы заболевания оценивалось по динамике показателей астении, результатам выполнения когнитивных проб, изменениям уровня депрессии, тревоги, вегетативных расстройств и качества жизни после курса лечения по сравнению с состоянием пациентов в первые дни пребывания в стационаре в зависимости от приема цитофлавина.
Выраженность симптомов астении оценивалась с использованием опросника астенического состояния. Методика была разработана Л.Д. Малковой и адаптирована Т.Г. Чертовой на базе данных клинико-психологических наблюдений и опросника MMPI. Опросник содержит 30 вопросов, ответы на которые ранжируются от 1 балла (нет, неверно) до 4 баллов (совершенно верно). Показатель 51-74 балла трактуется как слабо выраженная астения, 75-100 баллов — умеренная астения, 101-120 баллов — выраженная астения.
Выраженность депрессии и тревоги оценивали с использованием госпитальной шкалы депрессии и тревоги, а также с помощью опросника депрессии Бека [9]. Госпитальная шкала состоит из 14 пунктов, 7 из которых оценивают симптомы депрессии и 7 — тревоги. Опросник Бека состоит из 21 пункта, оценивающих симптомы депрессии.
Вегетативные нарушения оценивались с использованием шкалы вегетативных нарушений [10]. Шкала состоит из 2 частей. Подшкала объективных вегетативных расстройств состоит из 13 пунктов и заполняется врачом. Подшкала субъективных вегетативных расстройств состоит из 11 пунктов и заполняется пациентом.
Когнитивные функции исследовались с использованием монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСа) [11]. Шкала состоит из 12 заданий, оценивающих внимание и концентрацию, память, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, речевые функции. Максимальное количество баллов — 30.
Качество жизни оценивалось с использованием опросника SF-36 (36-item short form Health Survey) [1, 12]. Опросник содержит 36 пунктов, на основе которых формируются 8 подшкал: физическое функционирование, ролевые ограничения вследствие физических проблем, физические боли, общее здоровье, энергичность, социальное функционирование, ролевые ограничения вследствие эмоциональных проблем, психическое здоровье.
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета программ SPSS17. Оценка динамики психологических и других показателей проводилась с помощью теста Repeated measures ANOVA, в котором группирующим фактором являлось наличие или отсутствие терапии цитофлавином. Поскольку в предыдущем исследовании мы выявили различия в выраженности эффекта цитофлавина у мужчин и женщин [6], в настоящей работе мы включали в анализ пол как второй группирующий фактор. При наличии межгрупповых различий при тестировании базовый уровень выполнения теста также включался в анализ в качестве ковариаты.
Результаты
В таблице
представлена характеристика пациентов, включая среднегрупповые показатели по изучавшимся шкалам.
Распределение мужчин и женщин, средний возраст и уровень образования не отличались в группах пациентов, получавших цитофлавин, и контрольной. Среднегрупповые показатели астении составили: 80,3±2,6 и 82,3±3,8 балла в основной и контрольной группах соответственно. Однако, несмотря на небольшие различия между среднегрупповыми показателями, они являлись достоверными с меньшей выраженностью астении в основной группе. В то же время уровень депрессии по Беку и выраженность вегетативных расстройств по данным опросника, заполнявшегося врачом, были бо`льшими в группе пациентов, получавших цитофлавин. Показатели депрессии и тревоги, выявленные при использовании госпитальной шкалы депрессии и тревоги, а также выраженность субъективных вегетативных расстройств не отличались в основной и контрольной группах.
Частота пароксизмальной активности по данным ЭЭГ-обследования была низкой в обследованной популяции пациентов с астенией органической природы. Так, пароксизмальная τ-активность при поступлении была выявлена у 3 пациентов, получавших цитофлавин, и у 5 пациентов контрольной группы. При повторном обследовании перед выпиской пароксизмальная τ-активность была выявлена у тех же 8 пациентов. Эпилептическая активность не была обнаружена ни в одном случае как при первичном, так и при повторном обследовании.
Переносимость цитофлавина была хорошей; 16 пациентов, получавших цитофлавин, и 15 пациентов контрольной группы отметили умеренные седативные эффекты стандартной терапии антидепрессантами (сонливость, легкая вялость, легкое головокружение). Никаких иных жалоб в группе пациентов, получавших цитофлавин, выявлено не было. Новых случаев эпилептической активности или пароксизмальной высокоамплитудной активности на ЭЭГ зарегистрировано после курса лечения также не было.
Влияние цитофлавина на уровень астении и когнитивные функции
После стационарного курса лечения уровень астении снизился до 57,3±6,8 балла в основной группе и 58,4±6,8 балла в контрольной группе, при этом положительная динамика данного показателя являлась высокодостоверной (р
<0,001). В то же время величина изменений выраженности симптомов астении в соответствии с показателями опросника астенического состояния не отличалась в двух группах как с использованием базового уровня астении в качестве ковариаты, так и без него.
Результаты выполнения проб Монреальской шкалы когнитивных нарушений также достоверно улучшились в обеих обследованных группах пациентов (р
<0,001). Однако эффекта препарата в общей группе испытуемых выявлено не было (
р
=0,224).
Важно отметить, что у 53 обследованных суммарный балл по Монреальской шкале уже при первичном обследовании достиг «потолочного» значения от 27 до 30 баллов, т.е. какая-либо динамика данного показателя при повторном обследовании была невозможной. Соответственно, мы провели повторный анализ динамики результатов выполнения когнитивных тестов Монреальской шкалы в зависимости от приема препарата в группе из 35 пациентов, выполнивших данные пробы с результатом от 21 до 26 баллов. Достоверное улучшение результатов выполнения когнитивных проб перед выпиской по сравнению с первыми днями госпитализации также было выявлено в этой группе пациентов (р
<0,001). Важно, что пациенты, получавшие цитофлавин (11 больных), продемонстрировали более выраженное улучшение результатов выполнения когнитивных проб при повторном обследовании по сравнению с группой пациентов (24 человека), получавших стандартную терапию (рис. 1).
Рисунок 1. Динамика общего балла по Монреальской шкале когнитивных нарушений в зависимости от приема цитофлавина. Здесь и на рис. 2-4: сплошная линия – основная группа пациентов, пунктирная линия – контрольная группа. При исключении из анализа пациентов, выполнивших пробы Монреальской шкалы на уровне 26 баллов, данная тенденция достигла достоверности (р
=0,009).
Влияние цитофлавина на эмоциональные расстройства
В обеих группах пациентов перед выпиской было зарегистрировано снижение уровня депрессии по шкале Бека (р
<0,001). Более выраженное снижение депрессии было выявлено в группе пациентов, получавших цитофлавин, по сравнению с контрольной группой (
р
=0,004). Однако пациенты, получавшие препарат, достоверно отличались от контрольной группы более высоким уровнем депрессии при госпитализации (
р
=0,011). Так, у 8 пациентов из основной группы депрессия превышала 35 баллов по шкале Бека, при этом в контрольной группе ни у одного пациента не было зарегистрировано столь высокого показателя. Кроме того, у 4 пациентов, характеризовавшихся очень низкими показателями депрессии при поступлении (3-6 баллов), динамика была невозможной. Соответственно, мы повторно проанализировали эффект цитофлавина на выраженность депрессии после исключения 8 пациентов с 40-47 баллами по шкале Бека
(рис. 2)
.
Рисунок 2. Динамика депрессии по шкале Бека в зависимости от приема цитофлавина. Тенденция к более выраженному снижению депрессии у пациентов, получавших цитофлавин, по сравнению с контрольной группой сохранила достоверность и при повторном анализе (р
=0,045). Следует отметить, что положительный эффект цитофлавина на динамику депрессии был больше выражен у мужчин, однако межполовые различия по данному показателю не достигли статистической значимости.
Депрессия и тревога по данным госпитальной шкалы депрессии и тревоги также достоверно уменьшились перед выпиской в обеих группах пациентов (p
<0,001), однако уменьшение уровня тревоги было достоверно бо`льшим в группе, не получавшей цитофлавин (
р
=0,008), по сравнению с пациентами, лечившимися цитофлавином
(рис. 3)
.
Рисунок 3. Динамика депрессии и тревоги по госпитальной шкале депрессии и тревоги в зависимости от приема цитофлавина. Динамика тревоги в зависимости от приема цитофлавина не отличалась у мужчин и женщин, иными словами, более выраженное снижение тревоги у пациентов, не получавших цитофлавин, наблюдалось как в группе мужчин (р
=0,043), так и в группе женщин (
р
=0,079).
Влияние цитофлавина на вегетативные расстройства
Выраженность объективных и субъективных вегетативных расстройств достоверно уменьшилась в обследованной группе пациентов с эмоционально-лабильным расстройством после стационарного курса лечения по сравнению с периодом до лечения (p
<0,001). Пациенты, получавшие цитофлавин, продемонстрировали тенденцию к более выраженной нормализации вегетативных функций по данным соответствующего опросника по сравнению с пациентами, не лечившимися цитофлавином (
р
=0,076). Данная тенденция была выражена в одинаковой степени как в подгруппе мужчин, так и в подгруппе женщин.
Как отмечалось выше, вегетативные нарушения по данным осмотра врачом были значительно более выраженными в группе пациентов, получавших цитофлавин. Тем не менее, как это видно на рис. 4
, межгрупповых различий в динамике объективных симптомов вегетативной дисфункции в зависимости от приема цитофлавина выявлено не было (
р
=0,24).
Рисунок 4. Динамика вегетативных расстройств по данным опросника А.М. Вейна в зависимости от приема цитофлавина.
Влияние цитофлавина на качество жизни
Среднегрупповые показатели по всем 8 подшкалам SF-36 улучшились при повторном обследовании по сравнению с обследованием на момент поступления (p
<0,001), но указанные изменения не зависели от приема цитофлавина.
Цитофлавин
Метаболический препарат. Фармакологические эффекты обусловлены комплексным действием компонентов, входящих в состав препарата Цитофлавин®.
Янтарная кислота — эндогенный внутриклеточный метаболит цикла Кребса, выполняющий в клетках организма универсальную энергосинтезирующую функцию. При участии кофермента флавинадениндинуклеотида (ФАД) янтарная кислота митохондриальным ферментом сукцинатдегидрогеназой быстро трансформируется в фумаровую кислоту и далее в другие метаболиты цикла трикарбоновых кислот. Стимулирует аэробный гликолиз и синтез АТФ в клетках. Конечным продуктом метаболизма янтарной кислоты в цикле Кребса является двуокись углерода и вода. Янтарная кислота улучшает тканевое дыхание за счет активации транспорта электронов в митохондриях.
Инозин является производным пурина, предшественником АТФ. Обладает способностью активировать ряд ферментов цикла Кребса, стимулируя синтез ключевых ферментов-нуклеотидов — ФАД и НАД.
Никотинамид (витамин РР), амид никотиновой кислоты. Никотинамид в клетках, путем каскада биохимических реакций, трансформируется в форму никотинамидадениннуклеотида (НАД) и его фосфата (НАДФ), активируя никотинамид-зависимые ферменты цикла Кребса, необходимых для клеточного дыхания и стимуляции синтеза АТФ.
Рибофлавин (витамин В2) является флавиновым коферментом (ФАД), активирующим сукцинатдегидрогеназу и другие окислительно-восстановительные реакции цикла Кребса.
Таким образом, все компоненты препарата Цитофлавин® являются естественными метаболитами организма и стимулируют тканевое дыхание. Метаболическая энергокоррекция, антигипоксическая и антиоксидантная активность препарата, определяющие фармакологические свойства и лечебную эффективность составляющих, обусловлена взаимодополняющим действием янтарной кислоты, инозина, никотинамида и рибофлавина.
Фармакокинетика
Цитофлавин® обладает высокой биодоступностью.
Янтарная кислота при приеме внутрь абсорбируется из ЖКТ, поступает в кровь и ткани, участвуя в реакциях энергетического обмена, и полностью распадается до конечных продуктов обмена (двуокись углерода и воду) через 30 мин.
Инозин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Tmax в крови составляет 5 ч, среднее время удержания в крови — 5.5 ч, Vd в равновесном состоянии — около 20 л. Инозин метаболизируется в печени с образованием инозинмонофосфата с последующим его окислением до мочевой кислоты. В незначительном количестве выводится почками.
Никотинамид быстро распределяется во всех тканях (Vd в равновесном состоянии — около 500 л). Tmax в крови составляет 2 ч, среднее время удержания в крови — 4.5 ч. Метаболизируется в печени с образованием N-метилникотинамида. Выводится почками. Никотинамид проникает через плацентарный барьер. Проникает в грудное молоко.
Рибофлавин быстро абсорбируется из ЖКТ, распределяется неравномерно (наибольшее количество в миокарде, печени, почках), трансформируется во флавинаденинмононуклеотид (ФМН) и ФАД в митохондриях. Проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком. Выводится почками, преимущественно в виде метаболитов.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что цитофлавин в дозе 4 таблетки в день (в 2 приема) оказывает положительный эффект на когнитивные функции у пациентов на фоне органического поражения головного мозга. Были подтверждены данные предыдущего исследования [6], касающиеся положительного эффекта цитофлавина на симптомы депрессии у пациентов с выраженной астенией. В то же время в отличие от многоцентрового исследования, включавшего пациентов с цереброваскулярной болезнью [4], мы не выявили дополнительного эффекта цитофлавина на общую положительную динамику астенических симптомов у пациентов с эмоционально-лабильным расстройством. Мы наблюдали выраженный регресс симптомов астении вне зависимости от приема цитофлавина. Следует отметить, что средний возраст обследованных пациентов был существенно ниже по сравнению с указанным мультицентровым исследованием [6], включавшим пациентов с цереброваскулярной болезнью и продемонстрировавшим более выраженное снижение астении на фоне лечения цитофлавином. Можно предположить, что эффективность цитофлавина проявляется преимущественно у пациентов со сниженным нейротрофическим ресурсом. Косвенным подтверждением данной гипотезы является более выраженное улучшение когнитивного статуса на фоне приема цитофлавина у пациентов с когнитивными нарушениями по сравнению с контрольной группой в нашем исследовании.
У пациентов, лечившихся цитофлавином, были установлены достоверно более выраженное снижение показателя депрессии по шкале Бека и нормализация вегетативной регуляции по сравнению с контрольной группой. Интересно, что в нашем предыдущем исследовании, включавшем пациентов с органической депрессией, сходный эффект цитофлавина наблюдался только в подгруппе женщин. В настоящем исследовании эффект цитофлавина был более выраженным в подгруппе мужчин с эмоционально-лабильным расстройством по сравнению с подгруппой женщин. Наши данные соответствуют результатам предыдущих экспериментальных и клинических исследований, продемонстрировавших антидепрессантный эффект ноотропов [13-15]. В многочисленных нейровизуализационных и экспериментальных исследованиях был выявлен дефицит нейротрофических процессов у больных с хронической депрессией, приводящий к гипотрофическим изменениям в лобной коре и других структурах головного мозга у таких больных [16-18]. Таким образом, эффективность назначения цитофлавина как дополнительного метода лечения депрессии представляется патогенетически обоснованной.
Из клинической практики хорошо известно, что большинство ноотропных препаратов оказывают стимулирующее влияние на функции центральной нервной системы. Вероятно, стимулирующий эффект цитофлавина являлся причиной меньшего регресса симптомов тревоги в группе пациентов, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой. Соответственно, возможности и ограничения ноотропной терапии у пациентов с тревожными расстройствами требуют дальнейших исследований.
Таким образом, данные настоящего наблюдательного исследования свидетельствуют, что цитофлавин хорошо переносится пациентами с органическим эмоционально-лабильным (астеническим) расстройством и способствует нормализации когнитивных функций, настроения и вегетативной регуляции у таких больных. Эффективность цитофлавина как средства при лечении астении у пациентов молодого возраста требует дальнейших исследований.
Повышение эффективности медицинской помощи детям разного возраста, в том числе и самого младшего, представляет собой одну из наиболее актуальных медико-социальных задач. Особого внимания в области неонатальной и педиатрической патологии требуют гипоксически-ишемические и инфекционные поражения ЦНC. Проблемы перинатальной патологии актуальны как в связи с их высокой частотой среди заболеваний новорожденных и детей первого года жизни (по данным ряда авторов, от 60% до 80% с тенденцией к дальнейшему росту), так и из-за наличия нерешенных вопросов диагностики и терапии. К этому следует добавить, что перинатальные поражения ЦНС способствуют развитию ранней психоневрологической инвалидизации (ранняя инвалидность среди детей встречается в 60—70% случаев) [1—4].
Гипоксически-ишемические поражения ЦНС
Одним из наиболее значимых патогенетических факторов перинатальных повреждений ЦНС новорожденных является гипоксия. Гипоксия плода, часто развивающаяся вследствие патологического протекания беременности, способствует появлению на свет недоношенного ребенка с нарушением дыхательной функции. Недоношенные, и особенно глубоко недоношенные, дети отличаются выраженными физиологическими отклонениями. К их числу относятся гиперкатехоламинемия, карнитиновая недостаточность, рассыпной тип коронарных артерий, что в свою очередь приводит к значительному ингибированию синтеза макроэргов в митохондриях кардиомиоцитов и преобладанию углеводного компонента обмена, в результате чего запускает каскад патобиохимических и патобиологических нарушений. Все это приводит к формированию респираторного ацидоза с вторичным развитием тканевой гипоксии и метаболического ацидоза. Гиперкатехоламинемия способствует стимуляции сосудодвигательного центра и сердечной деятельности, повышению тонуса артериол и гипертензии, приводя в дальнейшем к аритмии, снижению чувствительности адреналовых рецепторов и в конечном итоге — к выраженной сердечной недостаточности. В итоге у глубоко недоношенных детей утрачивается способность адекватно отвечать на послеродовую перестройку кровообращения, что в свою очередь приводит к выраженному функциональному напряжению сердечно-сосудистой системы.
Как известно, кровообращение плода имеет особенности, заключающиеся прежде всего в том, что легкие не осуществляют дыхательную функцию, в связи с чем не функционирует малый круг кровообращения, при этом кислород поступает из плаценты по пупочной вене и проходит по нижней полой вене в правое предсердие. Для того чтобы насыщенная кислородом кровь могла попасть в большой круг кровообращения, у плода функционируют основные фетальные протоки: аранциев проток между пупочной веной и нижней полой веной, соединяющий правое и левое предсердия, и артериальный проток между аортой и легочным стволом. После рождения в норме они должны закрыться, чего у глубоко недоношенных детей часто не происходит.
Следствием метаболического ацидоза является усугубление нарушения кровообращения во всех тканях организма, в том числе нарушение кровообращения тканей головного мозга. Возникающая нестабильность ауторегуляции кровотока головного мозга в связи с морфофункциональной незрелостью основных ее компонентов сопровождается высокой частотой ишемических и геморрагических поражений головного мозга новорожденных, которые в свою очередь ведут к тем или иным разной степени выраженности отклонениям в нервно-психическом развитии и ранней детской инвалидизации.
Согласно данным ряда авторов [4—7], 85% всех перинатальных поражений ЦНС у недоношенных детей проявляются в течение первой недели их жизни.
Анализ патофизиологических механизмов постгипоксического поражения головного мозга недоношенных детей обусловил понимание необходимости его ранней фармакологической коррекции. Такая коррекция призвана предотвратить или по крайне мере в значительной мере уменьшить выраженность повреждений головного мозга, повысить терапевтический и реабилитационный потенциал и улучшить прогноз заболевания [4, 8—10].
При рассмотрении проблемы ранней фармакологической коррекции следует иметь в виду, что существуют расхождения взглядов на продолжительность так называемого «терапевтического окна», в рамках которого фармакологическая нейроцитопротективная коррекция при гипоксических и ишемических нарушениях может быть признана эффективной. В литературе [7, 10] можно встретить следующий диапазон данного «терапевтического окна» — от 2 до 48 ч после развития гипоксически-ишемических нарушений. Подобные рамки «терапевтического окна» связаны с постулатом, что наиболее значительные клеточные потери нервной ткани развиваются спустя 2, 6 и 48 ч после рождения ребенка вследствие оксидантного стресса, который сопровождает реперфузию головного мозга, когда фаза дефицита перфузии переходит в фазу реперфузии высокооксигенированной кровью, что в свою очередь сопровождается избыточной продукцией высокореакционных свободных радикалов или продуктов, их генерирующих [11]. В подобной ситуации в первые часы и сутки жизни детей, перенесших анте- и интранатальную гипоксию и ишемию, возникает выраженный дисбаланс регуляции и распределения мозгового кровообращения, что способствует, особенно у недоношенных детей, частому развитию ишемических и геморрагических нарушений тканей головного мозга в раннем неонатальном периоде [4, 12].
Наиболее перспективными направлениями медикаментозной коррекции гипоксических и ишемических поражений структур головного мозга как у взрослых, так и у детей в настоящее время рассматривается [7, 13] использование регулирующих внутриклеточный метаболизм антигипоксантов, в состав которых входят естественные метаболиты, которые в то же время активизируют продукцию макроэргов в условиях дефицита кислорода и обладают антиоксидантной активностью [14].
К отвечающим указанным требованиям лекарственным средствам можно с уверенностью отнести препарат цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург). Данный препарат является одним из немногих нейроцитопротекторов, эффективность и безопасность которого были оценены с позиций доказательной медицины.
Цитофлавин оказывает нейроцитопротективное, антигипоксическое, антиоксидантное действие, положительно влияя на процессы энергообразования в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты [15]. Так, в биофармацевтических исследованиях [16, 17] было установлено, что цитофлавин улучшает окислительный метаболизм в условиях ишемии, препятствуя резкому снижению уровня АТФ, стимулирует активность аденилатциклазы, что позволяет осуществлять анаэробный метаболизм глюкозы без образования лактата. Данный препарат стимулирует также репаративные процессы и ограничивает зону ишемического повреждения [18]. Кроме того, цитофлавин улучшает оксигенацию крови и активизирует клеточное дыхание, а также транспорт ионов и синтез белков. Препарат, сохраняя аппарат рибосом, активирует внутриклеточный синтез нуклеиновых кислот, ферментативные процессы цикла Кребса, способствует утилизации глюкозы и синтезу и внутриклеточному накоплению АТФ и других макроэргов [19]. Важно также, что при терапии пациентов с гипоксией и ишемией головного мозга цитофлавин способствует ресинтезу γ-аминомасляной кислоты в нейронах [20, 21].
Цитофлавин представляет собой гармоничную комбинацию янтарной кислоты, рибоксина, никотинамида (витамин РР) и рибофлавина мононуклеотида (витамин В2). Янтарная кислота является центральным субстратом цикла Кребса и может включаться в данный цикл в ионизированной форме, преодолевая клеточные и митохондриальные мембраны. Рибоксин способствует ингибированию фермента ксантаноксидазы и подавлению свободнорадикальных процессов, тем самым обеспечивая антиоксидантное действие. Рибофлавин, являющийся профактором основных коферментов дыхательной цепи флавинмононуклеотида и флавинадениндинуклеотида, обладает прямым антигипоксическим действием, которое связано с активированием флавинредуктаз и восстановлением уровня АТФ, а также антиоксидантными свойствами, обусловленными восстановлением глутатиона. Никотинамид активирует антиоксидантные системы убихиноновых оксиредуктаз, которые оказывают защитное действие в отношении клеточных мембран.
Таким образом, все компоненты цитофлавина являются индукторами клеточных метаболических путей и активаторами процессов образования энергии, что в свою очередь способствует утилизации свободного кислорода и соответственно снижает уровень перекисных процессов. Немаловажным преимуществом данного препарата является наличие в его составе метилглюкамина — трансмембранного переносчика, который переносит связанные с ним соединения через клеточные мембраны во внутренние структуры клетки, где и происходят все основные патохимические нарушения при гипоксии и ишемии.
Необходимо отметить, что важную роль в развитии и созревании структур детского головного мозга играют тиреоидные гормоны. Неонатальный транзиторный гипотиреоз оказывает неблагоприятное влияние на развитие детей (физическое, речевое, психическое), а также на уровень их социальной адаптации [22, 23]. В свою очередь основными патогенетическими механизмами развития перинатальных поражений как нервной системы, так и щитовидной железы являются гипоксия и соответственно недостаточная тканевая перфузия, что способствует нарастанию энергетического дефицита и нарушению внутриклеточного гомеостаза. Учитывая описанные выше нарушения, становится понятным важность применения при перинатальных поражениях ЦНС и щитовидной железы антигипоксантов, обладающих мембраностабилизирующим действием [7, 10], к которым может быть отнесен и цитофлавин. Его эффективность была установлена в ряде исследований.
В исследовании В.И. Струкова и соавт. [24] анализировалась эффективность базовой терапии и терапии с включением в схему лечения детей в возрасте от 7 сут до 1 мес, родившихся при сроке беременности от 37 до 42 нед и страдающих ишемией головного мозга и транзиторным гипотиреозом, цитофлавина. В группе пациентов, получавших цитофлавин, на 5—6-е сутки терапии наблюдалось статистически значимое уменьшение степени выраженности ишемии тканей головного мозга по сравнению с группой пациентов, не получавших цитофлавин. Также было выявлено статистически значимое более быстрое снижение уровня ТТГ в сыворотке крови пациентов, лечившихся цитофлавином. Результаты проведенного исследования показали также эффективность цитофлавина при терапии детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела с постгипоксическими повреждениями миокарада и значительными нарушениями метаболизма. У них отмечалась нормализация показателей кислотно-щелочного равновесия в течение суток от начала лечения без повышения риска развития внутрижелудочковых кровоизлияний. Анализируя среднюю продолжительность симптомов перинатального поражения ЦНС, авторы исследования пришли к выводу о значительно меньшей их продолжительности (в 1,5—2 раза) в группе получавших цитофлавин больных. К таким симптомам относили нарушение двигательной активности, вегетовисцеральную дисфункцию, расстройство сна, снижение аппетита и нарушение прибавки массы тела.
Интересными и полезными с практической точки зрения оказались результаты исследования, проведенного С.О. Рогаткиным и соавт. [25], которые изучали эффективность цитофлавина при постгипоксических поражениях ЦНС у недоношенных новорожденных. Было подтверждено церебропротективное действие данного препарата. Так, среди новорожденных, получавших цитофлавин, по сравнению с теми, кто не получал данный препарат, был выявлен статистически значимый уровень снижения частоты развития и тяжести ишемических и геморрагических поражений ЦНС. Этому соответствовал более низкий уровень концентрации нейроспецифических белков в крови, что в первую очередь связано с более быстрой нормализацией показателей кислотно-щелочного равновесия, парциального давления кислорода и углекислого газа, а также устранением лактат-ацидоза.
Благоприятное действие цитофлавина при ишемии головного мозга у недоношенных новорожденных установили также А.Г. Антонов и соавт. [26]. Ими было констатировано, что при применении цитофлавина происходило более быстрое и полное психомоторное развитие детей в течение первого года жизни.
Важно отметить, что, по результатам приведенных исследований, цитофлавин хорошо переносился детьми и у них отсутствовали побочные явления.
Таким образом, данные ряда исследований убедительно демонстрируют нейро- (церебро-)протективное действие цитофлавина при терапии детей с гипоксическими и ишемическими поражениями ЦНС, а также кардио- и тиреопротективное действие данного препарата у обсуждаемой категории пациентов, что, безусловно, дает основание для его использования для лечения детей первых месяцев жизни с расстройствами нейрометаболизма в рамках комплексного лечения перинатальных поражений ЦНС.
Инфекционные поражения ЦНС
Известно, что инфекционные поражения ЦНС занимают одно из ведущих мест среди всех инфекционных заболеваний. Они отличаются тяжелым течением и высоким уровнем летальности (8—36%). Частота остаточного поражения нервной системы составляет 26—75% [27]. Признаки и проявления стойкого органического поражения ЦНС в резидуальном периоде отмечаются практически у 50% детей, перенесших инфекционное поражение нервной системы [27], в связи с чем повышение эффективности терапии детей с инфекционными заболеваниями, и прежде всего с бактериальными гнойными менингитами и вирусными энцефалитами, является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем.
Одним из основных проявлений инфекционных процессов в ЦНС является поражение сосудистого русла и нарушение системы гемостаза. Сосудистые поражения, развивающиеся на фоне инфекционных заболеваний, включают в себя окклюзию и стенозы сосудов, развитие которых в свою очередь связано с нарушением реологических свойств крови. При инфекционных поражениях ЦНС наиболее часто встречается генерализованное поражение сосудов, вовлекающее в патологический процесс сосуды головного мозга. Их поражение характеризуется повреждением эндотелия, нарушением нейрососудистой регуляции и коагуляции, что диктует необходимость своевременного применения различных вазоактивных и нейроцитопротективных препаратов.
При лечении инфекционной патологии в педиатрии предпочтение отдается комплексным препаратам [27], обладающим мультимодальным и многофакторным действием, каковым является и рассматриваемый в данной статье цитофлавин. Он был объектом изучения в ряде работ.
Н.В. Скрипченко и Е.С. Егорова [27] оценивали эффективность терапии пациентов в возрасте от 1 мес до 18 лет, перенесших бактериальный гнойный менингит и вирусный энцефалит. Все пациенты получали стандартную терапию (антибактериальные или противовирусные препараты и дегидратационные средства) и были разделены на две группы — получавшие и не получавшие цитофлавин на фоне базовой терапии. Авторами был сделан вывод, что применение цитофлавина в течение острого периода бактериального гнойного менингита и вирусного энцефалита способствует сокращению длительности основных клинических симптомов заболевания. Авторы эти изменения связали с мультимодальным и многофакторным действием данного препарата, а именно со способностью цитофлавина благоприятно влиять как на улучшение кровообращения головного мозга, так и на стимуляцию и активизацию нейрометаболических процессов. Кроме того, результаты рассматриваемого исследования свидетельствовали о нормализации под влиянием цитофлавина клинических показателей крови и противовоспалительном действии данного препарата. Было высказано предположение [18, 28], что это связано с активацией метаболических процессов и ингибирования синтеза провоспалительных цитокинов. Кроме того, применение цитофлавина способствовало быстрой нормализации показателей циркулирующих эндотелиоцитов и D-димера. Было отмечено также благоприятное влияние цитофлавина на реологические свойства крови.
Таким образом, применение препарата цитофлавин у детей в качестве патогенетической терапии в острой стадии бактериального гнойного менингита и вирусного энцефалита является эффективным. Кроме того, установлены хорошая переносимость и безопасность цитофлавина. Цитофлавин не только оказывает противовоспалительное и нейропротективное действие, но и улучшает реологические свойства крови. Благодаря совершенствованию лечения пациентов детского возраста, перенесших бактериальный гнойный менингит и вирусный энцефалит, с помощью цитофлавина были достигнуты снижение среднего койко-дня, а также значительное уменьшение риска возникновения резидуального неврологического дефицита — с 35 до 15%.
Сказанное выше повышает возможность терапии поражений ЦНС гипоксически-ишемической и инфекционной этиологии. Следует подчеркнуть, что эффективность данной терапии зависит от комплексного комбинированного и многофакторного подхода к ее проведению. Из представленного обзора литературы видно, что проведение протекции в настоящее время возможно с помощью своевременного назначения энергокорригирующего антиоксиданта и антигипоксанта цитофлавина, применение которого при терапии данной категории пациентов является оправданным с точки зрения эффективности и безопасности и может быть рекомендовано для использования в практической неонатологии и педиатрии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail; https://orcid.org/0000-0002-1004-2162
