Эсциталопрам

Показания

◊ Рекомендации Минздрава России

F32 Депрессивный эпизод

F33 Рекуррентное депрессивное расстройство

F40.0 Агорафобия

F41.0 Паническое расстройство (эпизодическая пароксизмальная тревожность)

◊ Рекомендации FDA

Большое депрессивное расстройство (у взрослых и детей с 12 лет)
ГТР

◊ Рекомендации UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency

Большой депрессивный эпизод
Паническое расстройство с/без агорафобии
Социофобия
ГТР
ОКР

◊ Использование Off-label

Вазомоторные симптомы при менопаузе
Инсомния
Дисморфофобия
Булимия [5].

Механизм действия и фармакокинетика

Эсциталопрам является S-изомером циталопрама. Селективно ингибирует обратный захват серотонина, повышая концентрацию данного нейромедиатора в синаптической щели. Эсциталопрам, как и другие антидепрессанты из группы СИОЗС, практически не связывается с дофаминовыми (D1 и D2) рецепторами, α-адрено-, м-холинорецепторами, а также с бензодиазепиновыми и опиоидными рецепторами [4]. Длительное использование эсциталопрама приводит к десенситизации соматодендритных 5-HT1A и терминальных ауторецепторов.

Биодоступность – 80%.
Период полувыведения 27-32 часа
Стабильная концентрация в крови сохраняется в течение одной недели
Метаболизируется CYP3A4, CYP2C19; ингибирует CYP2D6

В настоящее время, по результатам анализа, проведенного Организацией экономического сотрудничества и развития (Organization of Economic Cooperation and Development — OECD) в 25 странах мира, наблюдается рост потребления антидепрессантов. Так, в Германии за период с 2012 по 2021 г. отмечено увеличение потребления антидепрессантов в общей популяции на 46%, а в Испании и Португалии — на 20%. По состоянию на 2021 г. лидерами по потреблению данной группы препаратов являются Исландия и США: 10 и 11% населения соответственно. Представленные данные недостаточно полно отражают реальную ситуацию потребления антидепрессантов, так как в анализе ОECD не учитывали несовершеннолетнее население [1].

Одной из наиболее широко используемых групп антидепрессантов являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Препараты данной группы часто назначают пациентам в связи с их относительной безопасностью и простотой схемы применения. Однако на основе данных ряда исследований были описаны такие побочные эффекты СИОЗС, как ограничение диапазона эмоций и безэмоциональность, или апатия [1—8].

В последнее десятилетие в зарубежной литературе появились публикации, характеризующие эмоциональные нарушения, возникающие при применении этой группы антидепрессантов, как обратимый побочный дозозависимый эффект — «синдром апатии при СИОЗС», или «синдром безразличия при СИОЗС» [2].

Широкомасштабные эпидемиологические исследования по данной проблеме в настоящее время отсутствуют. По имеющимся публикациям, распространенность синдрома апатии варьирует от 5 до 20% [9]. M. Bolling и R. Kohlenberg [7] на основе данных полуструктурированного телефонного интервью с пациентами, прошедшими курс терапии депрессии одним из препаратов СИОЗС, установили 29 видов нежелательных эффектов и выявили 20% случаев апатии и 16,1% случаев «потери амбиций». По данным М. Fava [10], каждый 3-й пациент, принимающий СИОЗС, сообщает об апатии, из них 7,7% — о тяжелой и средней степени тяжести; 40% пациентов отмечают потерю мотивации, из них 12% — тяжелой и средней степени тяжести. В педиатрической практике частота синдрома апатии составила 5% у пациентов при лечении флувоксамином [11]. Есть данные, согласно которым эмоциональное притупление (апатия) при терапии антидепрессантами имело место примерно у ½ пациентов, несколько чаще у мужчин (52% случаев), чем у женщин (44%), и было сопряжено с низким качеством ремиссии [12].

Отмечено, что у пациентов с СИОЗС-индуцированной апатией не наблюдали подобную реакцию в ответ на прием ингибиторов моноаминоксидазы или трициклических антидепрессантов (включая кломипрамин) [1], что подтверждает специфичность данной реакции именно на СИОЗС [1, 2]. При лечении венлафаксином рассматриваемый синдром проявлялся не только безразличием, но и многократной ежедневной непроходящей зевотой (до 80 раз в день) [13].

Клиническая характеристика апатии

Апатия широко представлена в структуре психических расстройств. Она может встречаться в виде специфических негативных нарушений в рамках расстройств шизофренического спектра, синдромообразующего аффекта при различных вариантах аффективных расстройств. Апатию часто наблюдают при органических заболеваниях головного мозга: цереброваскулярных расстройствах, болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, болезни Паркинсона, прогрессирующем надъядерном параличе, болезни Гентингтона [14—16].

В психологии апатия определяется как форма исполнительской и познавательной дисфункции. Разработаны диагностические критерии апатического синдрома с выделением структурных составляющих: снижение мотивации, целенаправленного поведения и когнитивной активности, эмоционального реагирования [17].

Согласно определению одного из лидеров изучения апатии R. Marin (1996), она представляет собой первичное снижение мотивации, не связанное с изменениями сознания, когнитивными нарушениями или эмоциональными расстройствами. Манифестация синдрома апатии может быть представлена снижением интереса к окружающему миру, психомоторной заторможенностью и ухудшением восприятия информации [18]. Критериями апатии являются наличие сниженной мотивации и как минимум 2 из следующих симптомов: 1) сниженная инициатива (снижение побуждений к действиям, зависимость от окружающих в создании чего-либо); 2) сниженный интерес (снижение интереса изучать новое или получать новый опыт, ослабление переживаний по поводу личных проблем; 3) сниженная эмоциональность (постоянность аффекта, слабый эмоциональный ответ на позитивные либо негативные события).

Клинические проявления апатии можно разделить на 3 основных компонента. Первый характеризуется снижением продуктивности деятельности, ослаблением применяемых к ней усилий, уменьшением продолжительности ее выполнения (заинтересованности каким-либо делом), снижением инициативы, необходимостью внешнего стимулирования активности больного. Второй включает снижение интереса к овладению новыми знаниями, навыками, безразличие к своему здоровью и личным проблемам. Третий проявляется снижением эмоциональных реакций как на положительные, так и на отрицательные стимулы.

R. Marin предлагает различать апатию как симптом и как синдром [18, 19]. Апатия как симптом может быть результатом выраженного снижения настроения при депрессии, значительного снижения когнитивных функций при деменции, изменения уровня бодрствования, например выраженной сонливости, и невозможности концентрации внимания при делирии. Апатия может являться самостоятельным синдромом, при котором снижение мотивации не вторично, как при депрессии или деменции, а первично, и иметь особую патофизиологическую основу.

Обнаружены анатомические корреляты синдрома апатии, в частности неспецифические изменения структуры белого и серого веществ с уменьшением их объема и плотности [20], специфические изменения, локализованные в поясной коре [21, 22], лобных долях [23, 24] и базальных ганглиях [25]. Это позволило рассматривать апатию как мультидименсиональный феномен, вторичный по отношению к дисфункции или поражению префронтальной коры. Н. Lavretsky и соавт. [26] описали нейроанатомические отличия при магнитно-резонансной томографии у пожилых с депрессией, апатией, ангедонией и анергией. Для этих расстройств были характерны неспецифические изменения — увеличение суммарного объема постишемических лакунарных изменений головного мозга, преимущественно в белом веществе и скорлупе полушарий большого мозга. Специфичность изменений касалась их локализации. Так, при ангедонии, анергии и апатии наблюдали уменьшение объема белого вещества, только при анергии и апатии — объема коры головного мозга, а при депрессии отмечены более выраженные постишемические лакунарные изменения в таламусе. Кроме того, у пациентов с анергией и ангедонией повышалось количество очагов гиперинтенсивного МР-сигнала на Т2-ВИ в белом веществе головного мозга. Специфическим нейроанатомическим признаком для апатии являлось снижение объема гиппокампа [26]. В работе А. Grool и соавт. [27] обнаружены снижение плотности серого вещества головного мозга в таламусе, миндалевидном и полосатом теле, а также выраженные сосудистые изменения в лобной доле.

Депрессия и апатия

Считается, что апатия — типичная составляющая депрессии, особенно у лиц пожилого возраста (74,5%) по сравнению с депрессией в молодом возрасте (53,5%) [28].

Sh. Ishii и соавт. [29] выделяют признаки сходства и различий апатии и депрессии. К их общим симптомам относят снижение интересов, психомоторную заторможенность, утомляемость, сонливость. Наиболее характерными для апатии являются уплощенность эмоциональных реакций, безразличие, низкая социальная вовлеченность, безынициативность и снижение продолжительности деятельности. Отличительными признаками депрессии служат такие проявления, как суицидальные мысли, идеи самоуничижения и вины, пессимизм, безнадежность.

В случаях деменции, при которой депрессия и апатия присутствуют одновременно, их проявления оказываются связанными с повреждениями различных областей мозга, что показывает различия патофизиологических механизмов этих синдромов. Так, при болезни Альцгеймера психомоторное возбуждение и нарушения поведения коррелируют с образованием нейрофибриллярных клубочков в нейронах орбитофронтальной коры, тогда как нарастание апатии связано с их большей выраженностью в передней поясной извилине [30, 31].

До настоящего времени остается дискутабельным вопрос о том, является ли возникновение апатии на фоне приема СИОЗС резидуальным симптомом депрессии (апатия как симптом) или представляет собой следствие приема антидепрессанта (апатия как синдром).

В одном из исследований [32] при определении эмоциональных побочных эффектов СИОЗС было установлено, что СИОЗС-индуцированное безразличие/апатия проявляется редукцией интенсивности эмоциональных переживаний («скорее думаю, чем ощущаю», «эмоции ненастоящие, их сложно понять»), в том числе эмоций высшего порядка (совесть, чувство долга, эмоций, связанных с хобби и другими интересами, музыкой, природой, чувством красоты, вдохновения, воображения, творчества), эмоциональным отчуждением.

Структура эмоциональных нарушений на фоне приема СИОЗС представлена на рисунке

Структура и частота (в %) эмоциональных нарушений у пациентов при терапии СИОЗС. [7].

Таким образом, прием СИОЗС ассоциирован с нарушениями по типу снижения активности как в поведенческой (снижение мотивации), так и в эмоциональной (притупление эмоций) сфере. Несмотря на разделение данных симптомов на два отдельных кластера, с клинической точки зрения принято их объединять и описывать как СИОЗС-индуцированную апатию.

К клиническим характеристикам СИОЗС-индуцированного безразличия/апатии (SRI-induced indifference) относят следующие признаки: низкую мотивацию, особенно у детей и подростков; отставленное и медленное начало; предрасположение к развитию синдрома апатии при использовании высоких доз СИОЗС; нивелирование апатии при прекращении терапии СИОЗС или снижении их дозировок[1].

СИОЗС-индуцированная апатия нередко ассоциирована с СИОЗС-индуцированной сексуальной дисфункцией. Так, 80% пациентов с СИОЗС-индуцированной сексуальной дисфункцией имеют клинически значимое притупление эмоций. Результаты обследования по шкале интенсивности эмоций по С. Laukes (LEIS) показали, что в сравнении с группой контроля пациенты с СИОЗС-индуцированной сексуальной дисфункцией отмечали достоверное снижение способности испытывать эротические мечты, сексуальное удовольствие и потерю интереса к сексу [33].

Дагностика апатии

Рассматриваемый побочный эффект СИОЗС зачастую оказывается нераспознанным: пропущен лечащим врачом или расценен как проявление имеющейся у пациента депрессии [34]. Например, ангедония и сниженная активность, наблюдаемые при депрессии и относящиеся к аффективным симптомам, могут быть восприняты как апатия, и наоборот. Неправильная клинико-психопатологическая оценка состояния больного может обусловить повышение доз антидепрессанта, что ведет к усилению апатии. Таким образом, формируется своеобразный «порочный круг»: с одной стороны, прием антидепрессанта из группы СИОЗС может способствовать уменьшению выраженности депрессивной симптоматики и его отмена сопровождаться ее нарастанием, а с другой — апатия, прежде отсутствовавшая у пациента, может усугубляться по мере продолжения терапии и увеличения дозировок препарата.

Другие психотропные препараты также могут вызывать апатию, например антипсихотики. Однако апатия, индуцированная антипсихотиками, отличается от СИОЗС-индуцированной апатии тем, что, помимо эмоционального уплощения и снижения мотивации, у пациентов наблюдаются экстрапирамидные и когнитивные нарушения. Кроме того, при развитии апатии на фоне терапии СИОЗС необходимо проводить дифференциальный диагноз с подобными состояниями в связи с деменцией, гипертиреоидизмом, повреждениями лобной доли, употреблением каннабиноидов, заболеваниями шизофренического спектра [35].

При использовании психометрических инструментов апатия зачастую определяется как один из симптомов депрессии, например при применении шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D). Поэтому в целях дифференцированной оценки апатии предпочтительнее использовать специфичную шкалу — Apathy Evaluation Scale, Clinician version (AES-C). В связи с этим представляют интерес исследования, в которых использовались разные шкалы. Так, в исследовании Е. Aydemir и соавт. [9] было показано, что прием СИОЗС (флуоксетин, эсциталопрам, пароксетин) в течение 6 нед в группе пациентов с большим депрессивным расстройством или тревожным расстройством привел к достоверным положительным изменениям по шкалам депрессии и тревоги Гамильтона (HAM-D и HAM-A), в то же время показатели шкалы AES достоверно увеличились. При этом у пациентов, принимавших селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН; венлафаксин) в течение 6 нед, также было отмечено достоверное положительное изменение результатов по данным шкал HAM-D и HAM-A, но достоверных изменений по шкале AES выявлено не было. Это подтверждает роль СИОЗС как фактора развития апатии.

В 2021 г. была проведена валидизация опросника OQESA (Оксфордский опросник эмоциональных побочных эффектов терапии антидепрессантами) [36]. Было установлено, что этот опросник позволяет достоверно фиксировать эмоциональные побочные эффекты при лечении антидепрессантами, дифференцируя их от симптомов депрессии. Соответствующие данные были получены при обследовании 669 пациентов, принимавших на момент опроса антидепрессанты, 150 были в ремиссии, из них 46% отмечали эмоциональное притупление. Среди последних 37% пациентов негативно оценивали свое состояние, а 38% — позитивно. Мужчины достоверно чаще негативно воспринимали это состояние, чем женщины (p

=0,008).

Возможные механизмы развития СИОЗС-индуцированной апатии

Точного понимания механизмов СИОЗС-индуцированной апатии пока нет, но существует достаточно обоснованное предположение, что причиной ее развития в этих случаях является повышение серотонинергической передачи в определенных нейрональных структурах. Предполагается, что антидепрессанты группы СИОЗС через серотониновую систему влияют на активность в лобной доле или через систему префронтальной коры проецируют изменения в системах среднего мозга [1, 2, 4, 5, 35].

Считают, что СИОЗС могут влиять на активность лобных долей, потенцируя их тормозное влияние. С другой стороны, СИОЗС могут оказывать влияние на серотонинергические системы, которые действуют на дофаминергические проекции среднего мозга, идущие в префронтальную кору. Существует сложное взаимодействие между серотонин-, норадреналин- и дофаминергическими системами, оказывающими влияние друг на друга и на выделение нейромедиаторов. Так, например, 5-HT2C-рецептор играет специфическую роль ингибитора дофаминергических нейронов [37]. При этом известно, что активация дофаминергической системы связана с мотивацией и чувством удовольствия, а эффекты серотонина через 5-HT2C-рецептор могут быть связаны с развитием СИОЗС-индуцированной апатии [38]. Исследование I. Callegari и соавт. [39] позволило получить определенные свидетельства в пользу этого механизма апатии. Было изучено влияние агомелатина на апатию в группе пациентов с лобно-височной деменцией. Агомелатин представляет антидепрессант, стимулирующий рецепторы мелатонина 1-го и 2-го типа и проявляющий антагонистическую активность в отношении 5-HT2C-рецепторов. В ходе исследования в группе обследуемых, принимавших агомелатин, было отмечено достоверное снижение выраженности симптомов апатии по сравнению с группой, принимавшей мелатонин.

Важные данные были получены при использовании однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у пациентов с СИОЗС-индуцированной апатией, которые показали, что изменения в лобных долях являются обратимыми [4].

Обращено внимание на то, что описываемый синдром апатии возникает не у всех пациентов, т. е. в его развитии могут играть роль и другие факторы, а это значительно усложняет понимание его механизмов.

Терапия СИОЗС-индуцированной апатии

Прекращение терапии СИОЗС рассматривается как путь преодоления СИОЗС-индуцированной апатии [40]. При возникновении в этом случае депрессии рекомендуют три основных терапевтических стратегии [2].

Первая стратегия предусматривает снижение (титрацию) дозы СИОЗС (при условии, что снижение дозировки препарата не вызовет обострения имеющихся до лечения симптомов). Подбирают дозировки антидепрессанта, достаточные для коррекции всех или части симптомов депрессии, но меньше критического уровня доз, вызывающих возникновение апатии. Эта стратегия может быть эффективной при применении антидепрессантов с более коротким периодом полувыведения [3]. Если не удается осуществить титрацию доз исходного препарата, возможна замена его на СИОЗС с более коротким периодом полувыведения [5].

Вторая стратегия — аугментация терапии. Например, было показано, что добавление к терапии бупропиона способствовало устранению данного побочного эффекта [41]. Нужно, однако, иметь в виду, что в Российской Федерации бупропион не применяется, препарат расценивается как производное эфедрона и в связи с этим попадает под действие Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю.

Третья стратегия заключается в замене препарата из группы СИОЗС на антидепрессант другой группы, например СИОЗСиН [2]. Так, возможным препаратом выбора может быть Милнаципран (иксел).

Милнаципран — антидепрессант с двойным механизмом действия, наиболее норадренергический (сбалансированный) СИОЗСиН, дозозависимо повышающий уровень cеротонина и норадреналина в гиппокампе, а также уровень серотонина, норадреналина и дофамина в префронтальной коре (исследования in vivo

) [42]. В низких дозах (25—75 мг) несколько преобладает норадренергическое действие, а в дозировке 100 мг/сут эффект становится равным (в соотношении серотонин/норадреналин) [43].

О различиях в клиническом ответе на Милнаципран и СИОЗС можно судить по данным французского двойного слепого сравнительного многоцентрового исследования [44], в котором сравнивали Милнаципран (100 мг) и пароксетин (20 мг). Через 6 нед терапии пациенты, имевшие 3—4 балла по пункту 8 шкалы HADRS (психомоторная заторможенность), в 2 раза чаще достигали ремиссии при лечении Милнаципраном по сравнению с пароксетином (n

=300,
р
<0,05). Эти данные были подтверждены результатами другого сравнительного исследования Милнаципрана (100 мг/сут) и пароксетина (20—50 мг/сут) [45].

С клинической точки зрения, различия в эффектах СИОЗС и Милнаципрана легче понять при оценке действия препаратов по шкале SASS (шкала самооценки социальной адаптации), которая позволяет оценивать активный досуг, взаимоотношения с друзьями, в семье, на работе, общие социальные отношения и самовосприятие. В небольшом японском исследовании [46] в 2 раза больше пациентов достигли ремиссии по шкале SASS при лечении Милнаципраном (средняя доза 83 мг/сут) в сравнении с пароксетином. В исследовании Ю.А. Александровского и соавт. [47] также была показана эффективность Милнаципрана в отношении терапии расстройств адаптации у лиц с нарушенными социальными связями. К этому можно добавить, что Милнаципран способен повышать уровень мотивации пациентов к реабилитации, в частности у пациентов с депрессией после инсульта [48].

Переводить пациента с СИОЗС на Милнаципран можно без периода «отмывания» препарата из-за отсутствия у него метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р-450. Так, в одном из исследований [49] вообще не было отмечено различий при быстром или постепенном переключении с флуоксетина на Милнаципран [50].

В рамках использования второй стратегии преодоления апатии можно использовать комбинации СИОЗС с Милнаципраном, что может в целом улучшить терапевтический ответ на антидепрессивную терапию. Например, сочетание Милнаципрана с флувоксамином привело к выявлению терапевтической реакции у 80% пациентов через 3 нед терапии. При выборе препарата для осуществления перевода с СИОЗС при возникновении СИОЗС-индуцированной апатии важным фактором в пользу Милнаципрана является его способность восстанавливать нарушенную СИОЗС сексуальную функцию, особенно у женщин (либидо, интенсивность оргазма). В исследовании D. Baidwin и соавт. [51] оценивали действие иксела у СИОЗС-нон-респондеров с СИОЗC-опосредованными сексуальными нарушениями при наблюдении 80 больных, из которых было 64 женщины в процессе лечения флуоксетином 20 мг/сут, пароксетином 20 мг/сут и сертралином 100 мг/сут. При переводе на терапию Милнаципраном 100 мг/сут было достигнуто не только повышение эффективности антидепрессивной терапии (через 12 нед 61,3% пациентов продемонстрировали терапевтический ответ не менее 50% редукции симптоматики по HAM-D), но и улучшение показателей по опроснику сексуальной дисункции.

В целом можно констатировать, что Милнаципран — препарат выбора для большинства пациентов с депрессией, так как, являясь сопоставимым с трициклическими антидепрессантами по эффективности, он превосходит их по переносимости, при этом имеет большую, чем СИОЗС, эффективность [52].

Однако при применении Милнаципрана следует учитывать такие особенности действия норадренергических антидепрессантов, как влияние на уровень артериального давления (АД). При наличии повышенного АД требуется предварительная его коррекция. Впрочем, для пациентов с апатией характерен пониженный уровень А.Д. Кроме того, нужно иметь в виду возможное наличие нелеченной аденомы у пожилых мужчин — в этих случаях требуется предварительное назначение альфа-адреноблокатора (тамсулозин или другие).

Таким образом, СИОЗС-индуцированная апатия представляет собой клиническую реальность [53]. Распространенность и причины данного синдрома остаются слабоизученными. Учитывая данные приведенных исследований, можно полагать, что причиной синдрома апатии на фоне терапии СИОЗС является непосредственно прием препарата, а не резидуальная симптоматика депрессии. К сожалению, уровень доказательности данного утверждения недостаточен и требует дальнейшего изучения на больших клинических выборках. С практической точки зрения, для улучшения исходов антидепрессивной терапии СИОЗС следует освещать возможность развития такого побочного эффекта (возникновение безразличия, утраты инициативности) в рамках психообразования и осуществлять активный мониторинг состояния пациентов в процессе психофармакотерапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Петрова Н.Н. — https://orcid.org/0000-0003-4096-6208; e-mail

Маркин А.В. — https://orcid.org/0000-0001-9510-4918; e-mail

Автор, ответственный за переписку:

Петрова Наталия Николаевна — e-mail

Схема лечения

◊ Дозировка и подбор дозы

Оптимальная доза для лечения депрессии, ОКР и ГТР: 10-20 мг/день
Начинать с 10 мг/день, если есть необходимость повышать до 20 мг
Принимать один раз в день, утром или вечером
10 мг эсциталопрама сравнимы с 40 мг циталопрама, но без побочных эффектов
Некоторым пациентам подходит доза 30-40 мг [1]
Для купирования вазомоторных симптомов при менопаузе достаточно 10 мг/день, однако при неэффективности в течение 4 недель возможно увеличение дозы до 20 мг/день
Если в начале лечения или после прерывания лечения появляются тревожность, бессонница, ажитация, акатизия, нужно рассмотреть возможность биполярного расстройства и переключиться на стабилизатор настроения или атипичный антипсихотик

◊ Как быстро действует

Начинает действовать после 2-4 недель
Если нет эффекта через 6-8 недель, надо повысить дозу или перейти на другой препарат
Для предотвращения рецидива можно принимать в течение многих лет.

◊ Ожидаемый результат

Полная ремиссия.
После исчезновения симптомов депрессии следует продолжать прием 1 год, если это было лечение первого эпизода. Если это лечение повторного эпизода, лечение можно продлить бессрочно.
Использование при лечении тревожности и хронической боли может быть бессрочным.

◊ Если не работает

Изменить дозу, перейти на другое лекарство или добавить вспомогательный препарат;
Подключить психотерапию;
Пересмотреть диагноз, выяснив коморбидные состояния;
У пациентов с недиагностированным биполярным аффективным расстройством эффективность лечения может быть низкой, в таком случае следует перейти на стабилизатор настроения [1].
В острой фазе депрессивного расстройства тяжёлой степени, которое сопровождается психотическими или кататоническими симптомами, а также у пациентов с актуальными суицидальными идеями необходимо рассмотреть возможность проведения электросудорожной терапии [7].

◊ Как прекратить прием

Постепенно снижать обычно не нужно, но чтобы наверняка избежать синдрома отмены можно снижать постепенно. Схема постепенного снижения: доза, уменьшенная на 50 % – 3 дня, еще раз уменьшенная на 50 % – 3 дня, полное прекращение. Если появились симптомы синдрома отмены, поднять дозу, дождаться ухода симптомов синдрома отмены и продолжить снижение [1].

◊ Лечебные комбинации

При бессоннице: тразадон
При усталости, сонливости, потере концентрации: модафинил [3].
Комбинации с другими антидепрессантами могут активировать биполярное расстройство и суицидальные идеи
При биполярной депрессии, психотической депрессии, резистентной депрессии, резистентном тревожном расстройстве: стабилизаторы настроения, атипичные антипсихотики
При тревожном расстройстве: габапентин, тиагабин

Эффективность препарата эсциталопрам (Ципралекс) в лечении панических атак

Эсциталопрам (Ципралекс) – высокоселективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) с доказанной эффективностью в отношении панических расстройств. Антидепрессанты группы СИОЗС вследствие избирательности своего действия обладают значительно меньшим количеством побочных эффектов и степенью их выраженности в сравнении с препаратами предшествующего поколения – трициклическими антидепрессантами. Антидепрессивное действие эсциталопрама было продемонстрировано в клинических испытаниях, в том числе и плацебо-контролируемых, в основном на пациентах с депрессивными расстройствами.

Таблица 1. Популяция пациентов

Таблица 2. Предшествующие диагнозы

Таблица 3. Группы препаратов, использовавшиеся в качестве терапии

Таблица 4. Основные жалобы в приступе ПА

Таблица 5. Оценка первой паники

Таблица 6. С чем, по мнению пациента, связано развитие заболевания

Таблица 7. Характеристика приступов

Таблица 8. Динамика приступов

Рис. 1. Еженедельная самооценка состояния по ВАШ за 10 недель

Таблица 9. Динамика показателей тестов за 10 недель

Таблица 10. Субъективная оценка терапии эсциталопрама больными с ПА

Эсциталопрам представляет собой S-энантиомер СИОЗС циталопрама – рацемического соединения, состоящего из двух изомеров (S- и R-). Установлено, что способность S-изомера ингибировать обратный захват серотонина более чем в 100 раз выше, чем у R-изомера. S-циталопрам был выделен в самостоятельный препарат, который превосходит циталопрам в скорости развития клинического эффекта и степени его выраженности.

Так, в ранее проведенных исследованиях при использовании эсциталопрама с фиксированной дозой 10 мг/сутки наблюдалось такое же улучшение по ключевым параметрам антидепрессивной эффективности, как и при использовании 40 мг циталопрама. Ранний и стойкий антидепрессивный эффект эсциталопрама достигается при использовании доз в интервале 10–20 мг/сут. при исключительно хорошей переносимости [11]. Согласно многоцентровым исследованиям, проведенным в США, в 76% случаев отмечена хорошая переносимость эсциталопрама независимо от дозы. Прекращение приема эсциталопрама вследствие побочных явлений было зафиксировано у 4,2% принимавших препарат в дозе 10 мг/сут. и у 10,4% – в дозе 20 мг/сут. [16]. Тяжесть нежелательных явлений, возникавших при терапии, не превышает 2 баллов по шкале побочных эффектов терапии (UKU), что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на состояние и функционирование больного. Динамика нежелательных явлений имеет регредиентный характер, т. е. к концу 2-й недели лечения большинство проявлений слабо выражено и утрачивает как объективную, так и субъективную значимость [3].

Панические атаки (ПА) – наиболее выраженная форма тревожных расстройств, приводящих к тяжелой дезадаптации [14], имеющая хроническое течение с обострениями и ремиссиями [4]. ПА представляют собой дискретные периоды, в которых имеет место внезапно начинающееся сильное беспокойство, страх или ужас, часто ассоциирующиеся с чувством неминуемой гибели. Эти приступы характеризуются такими симптомами, как одышка, пульсация, боль или дискомфорт в грудной клетке, ощущение удушья и страх «сойти с ума» или «потерять контроль» [5]. Диагностическими критериями для панической атаки (ПА) являются пароксизмальность, полисистемность вегетативных симптомов, наличие эмоциональных расстройств, выраженность которых может колебаться от «ощущения дискомфорта» до «паники».

Цель исследования

Оценивались эффективность и переносимость 10-недельного курса эсциталопрама (фирма Lundbeck) в дозе 5–10 мг/сут. в лечении панических расстройств по данным динамики клинических характеристик и психометрических показателей, а также выделение предикторов эффективности терапии. Основная оценка эффективности производилась по частоте панических атак на 10-й неделе лечения по сравнению с фоновыми показателями (до начала лечения) и влиянию препарата на коморбидные состояния. Эффективность эсциталопрама верифицировалась статистически значимым урежением панических атак, снижением уровня тревоги, депрессии.

Материал исследования

Сорок амбулаторных пациентов, удовлетворяющие критериям DSM-IV (1994) и МКБ-10 (1995) [13, 17] для панического расстройства с агорафобией или без нее. Все обследованные имели типичные ПА – индекс типичности равен 0,68 [3]. Среди обследованных пациентов были 27 (67,5%) женщин и 13 (32,5%) мужчин. Средний возраст больных в целом по группе на момент обращения – 35,9 ± 9,1 лет (от 24 лет до 61 года). Средний возраст дебюта ПА составил 33,8 ± 8,1 года (от 23 до 57 лет), при этом 33,3% находились в рамках возрастного предела 25–35 лет, 33,3% – в пределах 35–40 лет и 14,8% – в пределах 30–35 лет. Т. е. все обследованные лица были активного, трудоспособного возраста. Длительность заболевания в среднем по группе составила 1,1 ± 1,1 года (от 1 месяца до 4 лет). Популяция пациентов представлена в таблице 1.

Среди обследованных пациентов 29,6% страдали агорафобией. Эти пациенты были не в состоянии самостоятельно ездить в метро, водить собственную машину (только в сопровождении близких). 25,9% имели ограничительное поведение, которое включало в себя плохую переносимость гипермаркетов, рынков, других общественных мест, провоцирующих приступы ПА из-за «мелькания перед глазами людей и множества товаров». Среди наблюдаемых пациентов 11 являются автовладельцами, но из-за приступов ПА они были вынуждены отказаться от самостоятельного вождения машины. В процессе терапии пациенты вновь стали водить машину без каких-либо субъективных затруднений, что свидетельствует в пользу хорошей переносимости эсциталопрама на фоне выраженного эффекта повышения концентрации внимания.

Профессиональная представленность

В группах пациентов были представители разных профессий, среди них 81,5% имели постоянную работу (менеджер, начальник эксплуатации стройки, администратор фирмы, врач, зам. гендиректора предприятия, ведущий специалист по региональным поставкам, бухгалтер, директор фирмы, экономист, банковский служащий, бизнесмен, провизор, продавец супермаркета, дизайнер по шторам, личный повар) и 18,5% не работали (домохозяйка, пенсионер). Только одна пациентка ушла с работы из-за начавшегося у нее заболевания, остальные – в связи с соматическими заболеваниями или возрастом. Высшее образование имели 51,8%, среднее специальное – 48,2%. Как видно из перечня профессий, подавляющее большинство исследуемых пациентов занимают руководящие и ответственные посты, требующие максимального внутреннего напряжения.

Оказалось, что более чем у половины больных наблюдалось сочетание клинических синдромов: вегетативной дисфункции, алгических проявлений, мотивационных и инсомнических нарушений.

В 30% случаев наблюдались головные боли. Характеристика головной боли у больных ПА имела отчасти признаки головной боли напряжения (локализация в лобно-теменно-височной области, давящего характера, средняя интенсивность по ВАШ достигала 4–5 баллов) и отличилась от последней сопровождающими симптомами: ощущением «тяжести в голове», «ухудшением слуха», ощущением того, что «слышится биение сердца», «что-то натянуто в голове». Поскольку головные боли возникали только в сопровождении других симптомов, данные характеристики могут свидетельствовать в пользу того, что головная боль была составной частью психо-вегетативного комплекса.

Большая часть пациентов (63%), обратившихся за помощью, имели предшествующие диагнозы, которые или отражали несостоятельность в соматической сфере, или не имели четкой нозологической направленности; 37,5% не имели никакого диагноза вообще и только 15% имели соответствующий диагноз – ПА (таблица 2). Полученные данные свидетельствуют о гиподиагностике панического расстройства в общесоматической практике.

Предшествующее лечение

Все пациенты безуспешно или недостаточно эффективно (эффект сохранялся несколько дней или, реже, 1 месяц) принимали ряд препаратов, не получая должного терапевтического воздействия.

Дизайн и методы исследования

Обследование больных проводилось в фоне, на 2, 4, 6 и 10-й неделях непрерывной терапии эсциталопрамом. Для оценки статуса пациентов были использованы следующие методы:

клинико-неврологическое обследование согласно протоколу опроса для больных ПА с оценкой индекса типичности панической атаки [5];
психометрическое тестирование с использованием шкалы тревоги Шихана (Sheehan, 1983), опросников депрессии Бека (Beck, 1961) [2] и качества жизни при панических атаках [5], шкалы жизненных событий Holmes T.M. [18], 10-балльной визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) для самооценки общего самочувствия (где 0 баллов – наихудшие, 10 баллов – наилучше представление о состоянии здоровья) (по S. Walker, R. Roser, 1993) [2];
субъективная оценка эффективности терапии эсциталопрамом по 5-балльной шкале (где 0 баллов – отсутствие эффекта, 5 баллов – выраженный эффект).

Фоновые показатели

При первичном осмотре пациенты исследуемой группы предъявляли жалобы на учащенное сердцебиение, колебания артериального давления, нарушение дыхания (гипервентиляция, «приступы удушья», «несостоятельности вдоха», «ком в горле»), головные боли по типу головных болей напряжения, повышенную тревожность и внутреннюю дрожь, фиксацию на состояние своего здоровья, снижение работоспособности и ощущение беспомощности, липотимию («потемнение перед глазами»), нарушение сна (трудности засыпания, ранние пробуждения), «звон в ушах». В приступе у каждого из пациентов имелось несколько симптомов. Основные симптомы, сопровождающие приступ, представлены в таблице 4.

В дебюте у 9 пациентов были настолько сильно выражена тревога и страх смерти, что приходилось вызывать «скорую помощь» или неоднократно имела место госпитализация. Оценка «первой паники» представлена в таблице 5.

Неврологический статус

У подавляющего большинства больных в неврологическом статусе были выявлены следующие особенности: оживление сухожильных рефлексов с рук и ног с расширением рефлексогенных зон, с непостоянными патологическими кистевыми знаками (р. Россолимо, р. Гоффмана), диссоциация рефлексов по оси (с ног живее, чем с рук), симптом Хвостека I–II степени, влажность кистей, нистагм в крайних отведениях, легкая асимметрия (сглаженность) носогубных складок.

Анализ мнений пациентов по поводу провоцирующего фактора развития заболевания показал, что большинство пациентов (37,5%) указали на стрессовые ситуации дома и/или на работе как на основные факторы, спровоцировавшие развитие первого приступа ПА (таблица 6). Но следует заметить, что нередко имело место сочетание нескольких факторов.

Результаты лечения

Результаты исследования показали, что из 40 пациентов 33 (82,5%) прошли полный 10-недельный курс терапии эсциталопрамом. Субъективно существенно снизились частота (от 14 до 0–1 приступов в неделю) и интенсивность приступов (от высокой, с вызовом скорой помощи, до полного отсутствия), длительность одного эпизода (от 24 ч до нескольких минут), количество симптомов в приступе (от 13 до 1) в конце курса терапии.

На начальном этапе лишь у незначительной части пациентов использовались корректоры терапии: анаприлин, сонопакс, альпразолам, флюанксол.

Эффективность терапии оценивалась нами по качественным характеристикам приступа и их динамики, по объективным оценочным шкалам, сравнивалась эффективность в группах пациентов, ранее принимавших и не принимавших антидепрессанты (таблица 3). В таблице 7 представлены качественные характеристики приступа.

Обращает на себя внимание большая длительность приступа, которая у некоторых пациентов достигала нескольких часов. Это обстоятельство связано тем, что за длительность приступа пациенты принимали сочетание событий, включавших в себя собственно приступ, постприступное состояние в виде астенизации, тревожности, раздражительности, головных болей и пр., или серию приступов с короткими временными промежутками.

Все пациенты (100%) до начала терапии имели ежедневные как развернутые, так и абортивные приступы. В процессе приема препарата имелась следующая динамика: постепенное урежение приступов и укорочение их длительности, снижение интенсивности до полного прекращения, повышение самоконтроля в приступе. Динамика приступов представлена в таблице 8.

В фоновом исследовании все пациенты (100%) имели как спонтанные, так и ситуационные (100%) приступы ПА. В конце терапии спонтанные приступы ни у одного пациента отмечены не были, ситуационные сохранялись у 6 пациентов и носили абортивный характер (единичный моносимптомный приступ незначительной интенсивности, быстро разрешающийся). В связи с указанным обстоятельством эти пациенты продолжили прием эсциталопрама после проведенного 10-недельного курса терапии.

Схемы назначения препарата у тех пациентов (n=33), которые прошли полный курс терапии, были следующими:

Начальная доза 1,25 мг/сут. в течение 10 дней, последующие 10 дней по 2,5 мг/с, оставшиеся дни по 5 мг/сут. (n=1);
Начальная доза 2,5 мг/сут. в течение 2–3 недель с последующим переходом на дозу 5 мг/сут. (n=3);
Начальная доза 5 мг/сут. в течение 3 недель с последующим переходом на 10 мг/сут. (n=2);
Начальная доза 5 мг/сут. в течение 1 недели с последующим переходом на 10 мг/сут. (n=27).

Большинство пациентов использовали 4-ю схему лечения при хорошей переносимости препарата. Однако при назначении эсциталопрама следует учитывать, что некоторым пациентам необходима определенная индивидуальная схема терапии 1, 2 или 3.

Причины, по которым были назначены нестандартные схемы лечения, следующие. У пациентки, лечившейся по схеме 1 после однократного приема 5 мг наблюдались выраженная слабость, расширение зрачков, подъем артериального давления – доза была снижена до 2,5 мг, что также привело к усилению симптомов паники. Было принято решение о дальнейшем снижении дозы до 1,25 мг, которая хорошо переносилась пациенткой. Последующее повышение дозы не вызвало каких-либо побочных явлений. Пациенты, переведенные на схему 2, также оказались чувствительны к дозе в 5 мг, доза 2,5 мг переносилась ими хорошо. Пациентка, принимавшая препарат по схеме 3, после недельного курса не смогла перейти на дозу 10 мг, ей потребовался более длительный адаптационный период.

Переносимость препарата в целом оценена пациентами как хорошая. Субъективно в течение 2 недель отмечено: урежение приступов и снижение их интенсивности, повышение самооценки общего самочувствия по ВАШ (рис. 1), улучшение настроения, нормализация сна. Объективно все показатели тестов достоверно изменились в лучшую сторону (таблица 9).

Данные субъективной оценки (по 5-балльной шкале) терапии эсциталопрамом пациентами, прошедшими 10-недельный курс лечения, представлены в таблице 10. Большинство пациентов оценили препарат на 5 баллов. Средний суммационный балл составил 4,57 .

Переносимость препарата включала в себя побочные эффекты, парадоксальные реакции, отказ от препарата. Почти все пациенты в 1–3 сутки сообщали о наличии побочных эффектов разной степени выраженности: головокружении, «сонливости», снижении концентрации внимания, усилении тревожности. Парадоксальные реакции развивались, как правило, в течение первой недели (на 3-5-7 день терапии в дозе 5 мг/сут. или при переходе на дозу в 10 мг/сут.): выраженная слабость, подъем артериального давления, резкое усугубление всех симптомов ПА, нарушение сна (инсомнии, сонливость), судороги в ногах. Это послужило причиной отказа от терапии эсциталопрамом у 7 (17,5%) пациентов (5 женщин, 2 мужчин). Большинством пациентов в последующие дни препарат переносился хорошо.

Заключение

В ходе исследования показана высокая эффективность Эсциталопрама в терапии панического расстройства за 10-недельный курс. Пациенты, прошедшие курс лечения полностью, субъективно высоко оценили как эффективность препарата, так и его переносимость.

Антипанический эффект проявляется на 2–3-й недели терапии, в первую очередь регрессу подвергаются развернутые атаки. Бесспорным достоинством Эсциталопрама является его эффективность в отношении сопутствующих агорафобических и депрессивных нарушений. Динамика обратного развития депрессивных симптомов и симптомов агорафобии соответствует регрессу панических атак. Симптомы агорафобии оказались наиболее устойчивыми к лечению. У пролеченных пациентов, сохранивших ПА к окончанию курса лечения, наблюдались только ситуационные ПА (маркер агорафобии). При наличии выраженной агорафобии и тяжелого панического расстройства могут быть рекомендованы более продолжительные курсы лечения – от 3 до 5 месяцев.

Таким образом, можно рекомендовать эсциталопрам в качестве монотерапии или базисного препарата при политерапии для лечения панического расстройства.

Особые группы пациентов

◊ Пациенты с больными почками

С осторожностью, если у пациента болезнь почек тяжелой степени [1].

◊ Пациенты с больной печенью

Рекомендованная доза 10 мг/день [1].

◊ Пациенты с больным сердцем

Нет систематических данных о применении эсциталопрама у людей с патологией сердечно-сосудистой системы. Предположительно, безопасен. Полезен при восстановлении после инфаркта [1].

◊ Пожилые пациенты

Пожилым пациентам рекомендуется доза 10 мг [1].

◊ Дети и подростки

Рекомендуется для лечения депрессии в возрасте 12-17 лет
Необходимо регулярно и лично проверять состояние пациента, в особенности первые недели лечения.
Использовать с осторожностью, имея в виду риск проявления недиагностированного биполярного аффективного расстройства и суицидальных наклонностей.
Проинформировать взрослых о рисках.

◊ Беременные

Надлежащих исследований беременных женщин не было [1].
Не рекомендуется беременным, в особенности в первом триместре
Следует взвесить и сравнить все риски
При родах можно ожидать кровотечение

◊ Грудное вскармливание

Лекарство проникает в грудное молоко.
Если младенец показывает признаки раздражения или седации, следует прекратить кормление или прием эсциталопрама
Однако лечение после родов может быть необходимым, поэтому следует взвесить все риски.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

C осторожностью следует применять при циррозе печени.

Применение при нарушениях функции почек

C осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин).

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 15лет.

Применение у пожилых пациентов

C осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста.

Особые указания

C осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин), гипоманей, манией, при фармакологически неконтролируемой эпилепсии, при депрессии с суицидальными попытками, сахарном диабете, у пациентов пожилого возраста, при циррозе печени, при склонности к кровотечениям, одновременно с приемом лекарственных средств, снижающих порог судорожной готовности, вызывающих гипонатриемию, с этанолом, с препаратами, метаболизирующимися с участием изоферментов системы CYP2C19.

Эсциталопрам следует назначать только через 2 нед. после отмены необратимых ингибиторов МАО и через 24 ч после прекращения терапии обратимым ингибитором МАО. Неселективные ингибиторы МАО можно назначать не ранее чем через 7 дней после отмены эсциталопрама.

У некоторых пациентов с паническим расстройством в начале лечения эсциталопрамом может наблюдаться усиление тревоги, которая исчезает обычно в течение последующих 2 нед. лечения. Чтобы уменьшить вероятность возникновения тревоги, рекомендуется использовать низкие начальные дозы.

Следует отменить эсциталопрам в случае развития эпилептических припадков или их учащении при фармакологически неконтролируемой эпилепсии.

При развитии маниакального состояния эсциталопрам следует отменить.

Эсциталопрам способен повышать концентрацию глюкозы в крови при сахарном диабете, что может потребовать коррекции доз гипогликемических препаратов.

Клинический опыт применения эсциталопрама свидетельствует о возможном увеличении риска реализации суицидальных попыток в первые недели терапии, в связи с чем очень важно осуществлять тщательное наблюдение за пациентами в этот период.

Гипонатриемия, связанная со снижением секреции АДГ, на фоне приема эсциталопрама возникает редко и обычно исчезает при его отмене.

При развитии серотонинового синдрома эсциталопрам следует немедленно отменить и назначить симптоматическое лечение.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Побочные эффекты и другие риски

◊ Механизм появления побочных эффектов

Побочные эффекты вызваны повышением серотонина. Большинство побочных эффектов возникают сразу после начала лечения и со временем уходят.

◊ Побочные эффекты

Гастроэнтерологические (сниженный аппетит, тошнота, понос, запор)
Бессонница, седация, ажитация, тремор
Потливость
Нарушение мочеиспускания
Сухость во рту
Опасные побочные эффекты: судороги, мания, суицидальные идеи
Набор веса: очень редко
Седация: очень редко
Сексуальная дисфункция: да

◊ Что делать с побочными эффектами

Ждать
Перейти на другой антидепрессант [1].

◊ Длительное использование

Безопасно

◊ Привыкание

Нет.

◊ Передозировка

Очень мало сообщений о передозировке.
Очень редкие случаи фатальных передозировок.
Рвота, седация, нарушение сердечного ритма, головокружение, тремор.

Советы эксперта

Лучший антидепрессант по переносимости
Самое слабое воздействие на сексуальную сферу в сравнении с другими СИОЗС
Отсутствие ответа на эсциталопрам у пожилых пациентов может говорить о болезни Альцгеймера
В постменопаузе эсциталопрам действует лучше в комбинации с эстрогеном [1]
Эсциталопрам и флуоксетин демонстрируют сходный эффект при лечении депрессии. Единственная отмеченная разница – эсциталопрам значительно улучшает показатели микровоспаления в организме пациента [6].