Сравнительная эффективность российских и зарубежных средств для остановки наружных кровотечений на основе минеральных сорбентов

Резюме

Негативные тенденции демографической ситуации в стране, рост числа и тяжести техногенных аварий и катастроф со значительными медико-санитарными потерями, усложнение внутри- и внешнеполитической обстановки в связи с ростом терроризма, выдвигают дополнительные требования по совершенствованию средств и методов организации скорой медицинской помощи в Российской Федерации. В числе приоритетных направлений развития, помимо реформ в организационном, финансовом и нормативно-правовом секторе, — совершенствование материально-технической базы [11].До недавнего времени, в качестве средств остановки угрожающих жизни наружных кровотечений, врачи скорой помощи имели только жгут и давящую повязку [1,2]. Но наука шагнула далеко вперед и теперь стали доступны для использования местные гемостатические средства (МГС) высокой эффективности, которые могут останавливать интенсивные артериальные и венозные кровотечения, просты и удобны в использовании, не требуют специальных условий хранения, обладают минимальными нежелательными эффектами [3,7,9]. Список подобных препаратов, в т. ч. отечественных, расширяется год от года. Широкомасштабное применение МГС, как средств первой помощи при массивных кровотечениях, началось с момента серийного выпуска в США первой модели — препарата QuikClot [9]. Далее этот список прогрессивно расширялся. Специалисты выпускали гемостатические агенты из различных материалов, как органического, так неорганического происхождения (HemCon, WuondStat, TraumaDex, Combat Gauze, Celox и др.) [5]. Наиболее эффективные из них стали использоваться в армиях стран НАТО и вошли в комплекты жизнеобеспечения [12].
В Российской Федерации силами специалистов ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России создан и, с 2010 г. запущен в серийное производство препарат «ГЕМОСТОП»» (Патент РФ на изобретение №20091456-52 от 10.12.2009 г.), являющийся представителем класса синтетических цеолитов и первое МГС на отечественном рынке [3]. В 2011 году препарат был принят на снабжение в ВС РФ [3,6]. Накапливая опыт применения данного средства в клиниках и экспериментальных лабораториях, специалисты пришли к выводу, что отрицательное термическое воздействие ГЕМОСТОП на ткани сильно ограничивает дальнейшее его использование [5,7-10]. Эти предпосылки привели к созданию других МГС модифицированной структуры, зарегистрированные под торговой маркой — «ГЕМОСПАС» и «ГЕМОСПАС М». Оба препарата предназначены для остановки кровотечений средней и высокой интенсивности.

Высокие требования, предъявляемые к оснащению комплектно-табельного имущества служб скорой помощи, предполагает всестороннюю оценку их эффективности и безопасности на биологических моделях. В качестве эталонных препаратов должны быть использованы зарекомендовавшие себя средства с высокой гемостатической эффективностью — QuikClot, Celox и ГЕМОСТОП’.

Из истории гемостатических средств

Не одно столетие известны лекарственные травы, обладающие кровоостанавливающим действием. Пастушья сумка, тысячелистник, листья крапивы использовались древними лекарями в качестве гемостатиков. Давно известны кровоостанавливающие действия настойки горца перечного, отвара коры калины обыкновенной, листьев подорожника. С испокон веков к открытой ране прикладывали сухой мох. Но травы проблему почти не решали, смертность от кровопотери оставалась высокой. Требовались более действенные средства, а дело продвигалось не быстро.
Только в 1883 г научные исследования привели французского биолога G. Hayem к открытию тромбоцита. В 1890 г была доказана роль кальция в свертывании крови. В 1916 г был открыт, а в 1918 — описан гепарин — вещество, препятствующее коагуляции крови. В 1931 г канадский ветеринар случайно открыл варфарин — антикоагулянт непрямого действия. Основной физиологический антикоагулянт — протеин С — открыт и описан в 1976 г. Когда враг выявлен, с ним легче бороться. Последовательное открытие и описание действия трех антикоагулянтов позволило ученым начать разработку новых гемостатических средств. С конца 60-х годов прошлого века постепенно началось производство эффективных кровоостанавливающих препаратов. Сегодня медицина располагает широким разнообразием современных гемостатиков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Основой для разработки экспериментальной модели послужили работы Р. Arnaud, Н. Alam, A. Pusateri, В. Kheirabadi и их коллег, которые для проверки эффективности МГС останавливали с их помощью кровотечение из бедренных сосудов у подопытных животных [12-18]. Простота и наглядность предложенной модели позволили использовать ее многими специалистами, как «золотой стандарт» для испытания гемостатических агентов.

Для эксперимента были отобраны 16 баранов романовской породы с массой тела от 25,4-31,7 кг. Собственно эксперимент выполняли в условиях ветеринарной операционной с соблюдением требований локального этического комитета и Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным. На подготовительном этапе подопытные животные были лишены пищи, но со свободным доступом к воде. В день эксперимента, перед транспортировкой в операционную, для индукции анестезии внутримышечно вводили раствор тилетамина в дозе 5мг/кг. В качестве метода общего обезболивания избран эндотрахеальный наркоз изофлураном. Для инвазивного мониторинга артериального давления в сонную артерию устанавливали интродьюсер 5Fr. Инфузию жидких сред производили через установленный катетер 6Fr в наружную яремную вену животного. В паховой области, непосредственно под паховой складкой выполняли разрез длиной 10-12 см с пересечением мышц и сосудистого пучка, в результате чего возникало интенсивное артериовенозное кровотечение (рисунок 1).

Рис. 1. Внешний вид раны в паховой области с интенсивным артерио-венозным кровотечением
После латентного периода длительностью 45 с, за который животные теряли от 18 до 25% ОЦК, производили ручную остановку кровотечения с применением исследуемых МГС (рисунок 2).

Рис. 2. Засыпание МГС в рану

Выполнение остановки кровотечения путем временного прижатия раны.
Использование средств осуществляли в строгом соответствии с действующей инструкцией. Одновременно с временной остановкой кровотечения производили восполнение объема потерянного ОЦК 5% раствором гидроксиэтилкрахмала и 0,9% раствором натрия хлорида. После 7 мин ручной компрессии давление на рану прекращали и оценивали результат. При возобновлении кровотечения выполняли повторное применение гемостатика по изложенной схеме. Регистрацию АД производили в течение 60 мин. Оценка эффективности МГС осуществлялась по следующим показателям:

• количество животных, у которых удалось добиться первичного гемостаза;
• устойчивость гемостаза (УГ), которую выражали через формулу:

УГ = 1 — общее количество рецидиовов кровотечения (все животные) / общее число применений препарата

• объем кровопотери;
• выживаемость.

Изучаемые местные гемостатические средства. Оценке сравнительной эффективности подвергнуты следующие МГС:

• «ГЕМОСПАС» (ООО «МДК Медика») предназначен для остановки наружного кровотечения различной интенсивности, в том числе при повреждении крупных венозных и артериальных сосудов, в условиях стационара для остановки кровотечения из паренхиматозных органов при неэффективности традиционных методов гемостаза. Может применяться при оказании первой помощи, медицинской помощи вне медицинской организации, а также в амбулаторных, стационарных условиях и в быту. Является производным цеолита NaCaAX, обладающего высокой абсорбирующей способностью. Гемостатический эффект основан на быстром влагопоглощении. При контакте с кровью поглощается большой объем воды относительно массы и объема препарата, что приводит к локальной концентрации клеточных и крупных белковых компонентов крови (в т.ч. факторов свертывания). Это в свою очередь индуцирует формирование кровяного свертка. Кроме того, поверхностный потенциал цеолита способствует активации XII фактора свертываемости крови и тромбоцитов. Для усиления гемостатического эффекта, в состав микрокристаллической решетки, разработчиками добавлен кальций. Последний является кофактором во многих звеньях коагуляционного каскада. Согласно результатам проведенных токсикологических исследований — «Средство перевязочное гемостатическое «ГЕМОСПАС» стерильное» отвечает требованиям, предъявляемым к медицинским изделиям, контактирующим с раневой поверхностью и кровью;
• QuikClot (Z-Medica, Wellington Connecticut, США). Основой данного препарата является цеолит — природный минерал, обладающий высокой способностью к влагопоглощению и большой площадью поверхности [13];
• Celox торговая марка гемостатических препаратов на основе хитозана, производимых MedTrade Products Ltd. Выпускается в различных лекарственных формах, как правило, в виде порошка или геля в шприц-тюбике. По данным производителя, способен останавливать различные по интенсивности кровотечения, в том числе при повреждении крупных артерий [15].
• ГЕМОСТОП (ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России) предназначен для остановки интенсивного наружного кровотечения, в т.ч. при повреждении крупных артерий. Представляет собой материал на основе минерального сорбента — гранулированного цеолита.

Основные противопоказания и побочные эффекты

Гемостатические губки не следует использовать для остановки артериального кровотечения, при повреждении крупных сосудов, а также при индивидуальной непереносимости компонентов и лекарств нитрофуранового ряда, гнойных ранах и пиодермии.

Побочные эффекты могут возникнуть при неправильном или нецелесообразном использовании, особенно в загрязненных альвеолярных пространствах. За редким исключением возможно возникновение аллергии, в этом случае требуется прекратить применение препарата.

Результаты и обсуждение

В ходе проведения эксперимента процедура применения гемостатиков, в целом, оставалось стандартной — засыпание препарата как можно ближе к источнику кровотечения, укладывание поверх раны ватно-марлевой подушки и ручная компрессия в течение 7 мин. При возникновении рецидива осуществляли повторное засыпание МГС, в количестве, необходимом для заполнения всей полости раны (с учетом вымывания части препарата непрекращающимся потоком крови) и повторяли алгоритм действий. После нанесения раны возникало струйное профузное кровотечение. В течение 45 с кровопотеря составляла 347,14±117,26 мл. Среднее АД понижалось с 80-90 до 20-23 мм рт.ст. К 4-6 мин отмечалось некоторое возрастание сАД, связанное с временной остановкой кровотечения, компенсаторными механизмами и проводимой гемодилюцией. После начала инфузионной терапии среднее АД животных, у которых был достигнут гемостаз, стабилизировалось на цифрах не менее 60 мм рт.ст.

В группе, где применяли «ГЕМОСПАС» первичного гемостаза удалось добиться у 2 животных (50%). У 3 и 4 особи дважды отмечался рецидив кровотечения. После повторных подсыпаний средства достигнут окончательный гемостаз. Таким образом, общее число рецидивов кровотечения составило — 4, на 8 применений препарата у всех животных. Интегральный показатель, отражающий устойчивость гемостаза равен 0,5. Все животные выжили в эксперименте. Средний общий объем кровопотери составил 1775,57±202,81 мл.

Во второй экспериментальной группе, где использовали Celox, первичный гемостаз достигнут только у 1 особи (25%). У 2,3 и 4 особи отмечено повторное возобновление кровотечения в виде интенсивного подтекания крови из-под ватно-марлевой прокладки. Только у одного животного гемостаз наступил сразу после повторного применения МГС, у двух оставшихся рецидив наступил еще раз, что потребовало 2-3 подсыпаний гемостатического агента. Общее число рецидивов кровотечения составило — 6, на 10 применений препарата у всех животных. Устойчивость гемостаза равна 0,4. Одно животное скончалось на 30 мин эксперимента

от необратимого снижения АД. Средний общий объем кровопотери составил 1668,0±102,03 мл.

В третьей экспериментальной группе применяли препарат QuikClot. По сути, с ним шло сравнение всех регистрируемых параметров в остальных группах, т. к. эффективность этого средства уже была неоднократно доказана в многочисленных исследованиях и экспериментах на животных. В данной группе животных (п=4) первичный гемостаз достигнут в 1 случае (25%). У 2 и 3 особи отмечено возобновление кровотечения 1 и 2 раза соответственно. Общее число рецидивов кровотечения составило — 3, на 7 применений препарата. Устойчивость гемостаза равна 0,6. Все животные выжили. Средний общий объем кровопотери составил 1536,67±117,86 мл.

В четвертой экспериментальной группе применяли препарат ГЕМОСТОП. При использовании на четырех экспериментальных животных первичный гемостаз достигнут в 2 случаях (50%). У 3 и 4 особи отмечено возобновление кровотечения один и два раза подряд соответственно. Общее число рецидивов кровотечения составило — 3, на 7 применений препарата. Устойчивость гемостаза равна 0,6. Все животные выжили. Средний общий объем кровопотери составил 1632,27±121,85 мл. Сводные данные по проведенному эксперименту и результатам анализа представлены в таблице.

В задачу нашего исследования входило сравнение эффективности двух отечественных (ГЕМОСПАС, ГЕМОСТОП») и двух зарубежных (QuikClot, Celox) средств для локального гемостаза в ране при интенсивных артериовенозных кровотечениях. Как можно было уже убедиться, по всем контрольным точкам статистически значимого различия не получено. Нельзя с уверенностью сказать, что какое-то из представленных средств показало лучший результат.

Сводные данные по эффективности изучаемых МГС

Разработанный нами интегральный показатель «устойчивость гемостаза» хорошо отражает ситуацию с количеством рецидивов и повторных применений МГС. Несмотря, на кажущиеся на первый взгляд различия между группами, не подтвердились. Существенным недостатком в эксперименте является малое количество животных, вызванный недостатками в материально-техническом обеспечении. Желательно использовать не менее 6-8 на каждую группу, тогда статистические данные будут более достоверные. При строгом отборе животных необходимо проведения скрининг исследования системы гемостаза на подготовительном периоде, т.к. существенные различия в показателях могут повлиять на результаты. Некоторые исследователи отмечают не полную адекватность примененной нами модели. Считается, что при полном пересечении сосудов быстро наступает гемостаз за счет защитного сокращении мышечной оболочки артерии и вворачивания оболочек сосуда. По данным L. Littlejohn с соавт., при полном пересечении сосудов тампонада раны и /или надежная давящая повязка не уступают по эффективности МГС [19]. На предложенной учеными альтернативной модели краевого повреждения бедренной артерии даже современное табельное гемостатическое средство НАТО «CombatGauze» обеспечивает выживаемость только 33% животных, а первичный гемостаз вообще ни разу не был отмечен. Авторы указывают, что идеальная экспериментальная модель для будущих исследований должна обеспечивать гемостаз только у 30-50% при использовании «CombatGauze» в качестве стандарта [17]. Утяжеление экспериментальной модели позволит отчетливее проанализировать реальную полезность испытываемого МГС, особенно на этапах апробации и внедрения. Необходим более тщательный отбор животных и их рандомизация по группам. Так же считаем нецелесообразным использовать в эксперименте дополнительное тампонирование раны и наложение тугих давящих повязок поверх ран, т. к. это может серьезно исказить результаты эксперимента. Тем более, что сложно добиться стандартизации наложения повязок от случая к случаю.

Несмотря на указанные выше недостатки и ограничения в данном эксперименте, можно сделать предварительные выводы.

Кровотечение во время оперативного вмешательства или после него является одним из самых значимых осложнений в хирургической практике. В современной хирургии растет количество оперативных вмешательств на органах, которые могут сопровождаться выраженным кровотечением (операции на сердце, сосудах, паренхиматозных органах, печени, поджелудочной железе, почках). Применение традиционных методов гемостаза (механический, термический гемостаз) может не только быть неэффективным, но и приводить к развитию серьезных осложнений.

Растущее число пациентов с сопутствующими заболеваниями и частым применением антикоагулянтов является важным фактором, который способствует высокому риску хирургического кровотечения. Диффузное кровотечение из обширных раневых поверхностей у пациентов с коагулопатией является особенно трудным для гемостаза.

Установлено, что почти 30% операций сопровождается кровотечением, при этом в сердечно-сосудистой хирургии этот показатель приближается к 50% [1]. Профузное кровотечение осложняет хирургическое вмешательство и часто приводит к негативным последствиям, включая более длительное пребывание в больнице, увеличение объема оказываемых при этом медицинских услуг и затрат на лечение.

При массивном кровотечении часто требуется переливание крови, если не удается добиться гемостаза.

Эти процедуры зачастую чреваты значительными рисками, включая бактериальные инфекции [2], замедленную реабилитацию [3] и смерть.

Продолжительность пребывания в стационаре может увеличиваться в 1,5—2,5 раза у пациентов с нарушениями гемостаза/трансфузиями [1]. Эти осложнения — причина более высоких медицинских расходов [4].

Интраоперационные и послеоперационные кровотечения являются потенциальными рисками, сопровождающими все хирургические процедуры, а последствия затянувшегося кровотечения дорогостоящи и зачастую наносят серьезный ущерб здоровью пациентов. Поэтому контроль кровотечения — это ключевая составляющая успешной операции, и важнейшим требованием при проведении всех хирургических вмешательств является достижение и поддержание гемостаза во время операции и после нее.

В недавно проведенном ретроспективном анализе более чем 1,6 млн операций, выполненных в США (Stokes и соавт., 2011), было показано, что средняя частота осложнений, связанных с кровотечениями, составляет 29,9% [1]. На рис. 1 показана

Рис. 1. Частота осложнений в связи с кровотечениями в разных областях хирургии. доля пациентов с геморрагическими осложнениями в зависимости от вида операции. Во всех областях хирургии (кардиохирургия, сосудистая хирургия, торакальная хирургия, хирургия паренхиматозных органов, общая хирургия, эндопротезирование коленного/тазобедренного сустава, хирургия репродуктивных органов и хирургия позвоночника) осложнения, связанные с кровотечением, неизбежно увеличивали время пребывания пациента в отделении интенсивной терапии и затраты на стационарное лечение.

Если хирург обеспечивает своевременный гемостаз, это сокращает продолжительность операции, экспозиции раны, снижает потребность в переливании крови, обеспечивает оптимизацию терапии у больных, получающих антикоагулянтные препараты, и позитивно влияет на заживление операционной раны и послеоперационную реабилитацию [5].

Гемостаз во время операции достигается:

— механическими средствами (оперативное вмешательство с учетом анатомических особенностей зоны операции, лигирование и клипирование сосудов, тампонада);

— использованием устройств для коагуляции, работающих на различных физических принципах (электрокоагуляция, фотокоагуляция, лазерная, ультразвуковая, радиочастотная, микроволновая, аргоноплазменная коагуляция и т. д.);

— химическими способами (аппликационные гемостатические средства, воздействующие на систему свертывания крови).

Существуют возможности влияния на систему свертывания крови посредством переливания компонентов крови, факторов свертывания, ингибиторов фибринолиза. Однако эти средства оказывают системный эффект и не фокусируют свое действие в области кровотечения. В отличие от них местные гемостатики действуют прицельно и могут быть использованы в случаях кровотечений (раневая поверхность паренхиматозного органа, губчатая кость и др.), когда физические и системные методы гемостаза могут быть малоэффективными. Они также особенно ценны, когда имеются трудности хирургического доступа к источнику кровотечения, что предполагает применение топических гемостатических средств, способных «затекать» к месту кровотечения, останавливать его и герметизировать дефект.

Вместе с этим в настоящее время отмечается возрастающая потребность в новых гемостатиках, которые могут улучшить клинические результаты в хирургии и минимизировать экономическую нагрузку на медицинские центры.

Это послужило стимулом к непрекращающимся разработкам новых препаратов, включая окисленную регенерированную целлюлозу (ОРЦ), на основе свиного желатина, бычьего коллагена, полисахаридные порошки и средства на основе тромбина [6].

В последнее время был разработан широкий спектр хирургических гемостатических средств для использования в сосудистой хирургии [7]. Эти средства значительно различаются по механизму действия, составу, применению, адгезии к влажным или сухим тканям, иммуногенности и стоимости. В широком смысле эти вещества можно разделить на три категории: гемостатики, герметики и клеи.

Гемостатики можно разделить на механические, активные и текучие. Герметики подразделяются на фибриновые и синтетические. Применяемые в хирургии клеи классифицируются по составу на цианакрилат и альбумин + глутаральдегид (табл. 1).

Таблица 1. Местные гемостатики, используемые в сосудистой хирургии

В частности, категорию текучих гемостатиков можно подразделить на два дополнительных класса: препараты из свиного желатина, способные сочетаться с любым из трех видов тромбина (бычий, плазменный тромбин человека или рекомбинантный), и материалы из бычьего коллагена с добавлением тромбина плазмы человека. В литературе текучие гемостатики определяют как текучие герметики на основе желатин-тромбиновой матрицы.

Рассмотрим подробнее матрицу Floseal, которая представляет собой текучую гемостатическую матрицу, используемую в качестве дополнительного инструмента в достижении гемостаза в ситуациях, когда попытки остановить кровотечение лигированием сосуда и/или другими традиционными методами не приводят к успеху или практически невыполнимы. Средство можно использовать при любом характере кровотечения и во всех областях хирургии и типах хирургических вмешательств, за исключением офтальмологических операций. Два ключевых компонента Floseal, желатиновая матрица и тромбин, работают в синергии, ускоряя формирование стабилизированного сгустка [8]. Floseal — гемостатическое средство, способное быстро и эффективно остановить кровотечение в диапазоне от капиллярного паренхиматозного до профузного пульсирующего артериального [9, 10].

Количественные показатели гемотаза при применении матрицы Floseal:

— останавливает кровотечение в пределах 2 мин (или быстрее, указана медиана) [11];

— в 97% случаев останавливает любое кровотечение за 6—10 мин [11];

— механизм действия реализуется как в начале, так и в конце коагуляционного каскада [9];

— эффективный гемостаз достигается и у пациентов с коагулопатиями [10].

Сочетание желатиновых гранул и тромбина в гемостатической матрице Floseal способствует формированию механически устойчивого сгустка по всей поверхности раны. Впоследствии сгусток полностью рассасывается по мере заживления раны в физиологическом режиме в течение 6—8 нед.

На сегодняшний день это гемостатик, доказавший клиническую эффективность во всем спектре интенсивности кровотечения, начиная от диффузной кровоточивости раны до пульсирующего артериального кровотечения.

Применение Floseal (текучая гемостатическая матрица) в хирургии

В сердечно-сосудистой [12—16] и торакальной хирургии [17] Floseal обеспечивает успешный и более быстрый гемостаз при вмешательствах на сердце и сосудах по сравнению с другими средствами, равно как и в случае обширной резекции легких, по сравнению со стандартными процедурами. Кроме того, применение Floseal снижает количество послеоперационных осложнений. G. Nasso и соавт. [46] провели ретроспективное исследование эффективности Floseal в сердечно-сосудистой хирургии, в котором его сравнивали с другими гемостатиками. Floseal продемонстрировал достоверно более высокую частоту достижения успешного гемостаза. Эффективный гемостаз способствовал снижению количества пациентов, которым потребовалось переливание крови, а в случае необходимости гемотрансфузии она выполнялась в значительно меньших объемах [47].

В спинальной хирургии [18—20] и нейрохирургии [21—24] применение Floseal обеспечивает более быстрый гемостаз, снижение кровопотери, менее выраженное падение гематокрита, снижает потребность в переливании компонентов крови и укорачивает время операции при спинальных и нейрохирургических вмешательствах по сравнению с другими средствами (Surgiflo, Gelfoam+тромбин) или механическими приемами. Исследования в области нейрохирургии показали, что применение Floseal приводило к быстрому достижению гемостаза в 94—100% случаев в ходе нейрохирургического вмешательства [48].

Общая хирургия — применение Floseal сокращает время кровотечения и кровопотерю, что повышает вероятность выписать пациента из стационара в день операции, например после геморроидопексии [25], обеспечивает успешный гемостаз и снижает кровопотерю, а соответственно и потребность в переливаниях крови при резекции печени [26], снижает число конверсий при лапароскопических вмешательствах [27] и является незаменимым методом для лечения травматических повреждений селезенки, обеспечивая гемостаз в экстренной хирургии [28], сокращая время операции и продолжительность дренирования операционной раны, а также количество койко-дней [29].

В гинекологии [30—37] применение Floseal снижает интра- и послеоперационную кровопотерю, потребность в гемотрансфузиях, укорачивает период госпитализации после миомэктомии, иссечения эндометриомы, останавливает послеродовое кровотечение из плацентарной площадки, дает дополнительные преимущества в плане сохранения овариального резерва в ходе удаления кист яичника.

В урологии [38—44] применение Floseal в ходе радикальной простатэктомии, резекции почки и других урологических операций приводит к снижению кровопотери и/или потребности в переливаниях крови, снижает количество послеоперационных осложнений и длительность госпитализации по сравнению с традиционными техниками гемостаза. Применение Floseal позволяет не прибегать к клипированию почечной артерии с целью снижения интенсивности кровотечения, уменьшая риск развития почечной недостаточности вследствие временного прерывания кровоснабжения почки[45].

Проведенные исследования [49] продемонстрировали аналогичные результаты и в других областях хирургии, таких как ортопедическая хирургия, хирургия печени, почек, гинекологические операции и тиреоидэктомия, носовые кровотечения.

Помимо времени наступления гемостаза, в комплексную оценку эффективности местного гемостатика должны быть включены и другие показатели, такие как изменение сроков госпитализации, число повторных вмешательств по поводу кровотечения, продолжительность пребывания в операционной, влияние на количество интра- и послеоперационных осложнений, экономическая эффективность.

Сроки госпитализации

Применение Floseal позволяет сократить сроки госпитализации, избежать осложнений, трансфузий и уменьшить расходы на лечение по сравнению с Surgiflo у пациентов кардиохирургического [50], общехирургического, спинального [51] и нейрохирургического профиля.

Применение Floseal в урологии снижало боль и дискомфорт у пациентов, позволяло в более ранние сроки удалять трансуретральные катетеры, сокращало длительность госпитализации после чрескожной нефролитотомии, снижало необходимость в использовании нефростомического катетера [52].

В общей хирургии Floseal снижал кровопотерю и/или необходимость в гемотрансфузиях, создавая условия для выписки пациента из стационара в день выполнения геморроидопексии [53]. Также применение Floseal снижало частоту конверсий лапароскопических операций по поводу острого холецистита [54].

Повторные вмешательства по поводу кровотечения

Применение Floseal снижало потребность в хирургических ревизиях по поводу кровотечения [55].

В исследованиях [56—60], анализирующих клинические исходы в кардиохирургии, применение Floseal сопровождалось снижением частоты повторных вмешательств по поводу кровотечения по сравнению с Surgiflo и другими средствами для гемостаза (Surgicel Nu-Knit, Gelfoam, окисленная регенерированная целлюлоза).

Еще одно аналогичное исследование [61] также продемонстрировало снижение частоты повторных вмешательств по поводу кровотечений в спинальной хирургии.

Время пребывания в операционной

Использование Floseal [62—68] сокращает продолжительность сердечно-сосудистых, спинальных, нейро- и общехирургических вмешательств.

Согласно базе данных Premier (США), применение Floseal [69] в большей степени сокращает время пребывания пациента кардиохирургического профиля в операционной, чем Surgiflo.

Количество интра- и послеоперационных осложнений

Floseal снижает количество осложнений, в основном в сердечно-сосудистой, торакальной, общей хирургии и урологии. Floseal продемонстрировал снижение числа осложнений по сравнению с Surgiflo [70].

В урологии применение Floseal снижало стоимость каждого случая радикальной простатэктомии на $315 вследствие снижения частоты развития лимфоцеле [71]. Применение Floseal позволяет сократить интра- и послеоперационные расходы в сердечно-сосудистой, спинальной, гинекологической, урологической, общей хирургии и нейрохирургии. В сердечно-сосудистой и торакальной хирургии Floseal демонстрирует успешное достижение гемостаза в укороченные сроки, снижает частоту кровотечений de novo

и повторных кровотечений, что обеспечивает снижение потребности в гемотрансфузиях, интра- и послеоперационных расходов по сравнению с другими гемостатическими средствами, включая Surgiflo [72—76].

Стоимость лечения

Применение Floseal в ходе оперативного вмешательства приводит к снижению затрат во всем периоде стационарного лечения.

Floseal снижает госпитальные затраты, а также стоимость лечения в целом по сравнению с другими средствами у пациентов кардио-, нейрохирургического и спинального профиля.

Снижение потребления ресурсов обеспечивает экономию затрат на лечение.

Применение Floseal зачастую снижает потребность в переливании крови, что потенциально экономит от $522 до $1183 за единицу объема продукта крови в больницах США и Европы [77]. Проведенные исследования показали, что использование других гемостатических средств во время операции увеличивало затраты на лечение в пределах от 14,5 до 69% по сравнению с применением Floseal [78, 79].

Сравнительные клинические исследования применения floseal и Surgiflo

В приведенных далее исследованиях представлен сравнительный анализ, который свидетельствует, что применение Floseal позволяет снизить потребность в гемотрансфузиях, укорачивает время операции по сравнению с Surgiflo, а главное, эти преимущества достигаются использованием меньшего количества препарата [80, 81].

В первом экономическом исследовании (Ramirez и соавт., 2018) было показано, что применение Floseal в изолированном виде позволяет снизить затраты (время операции, длительность госпитализации, объем гемотрансфузий, меньшее количество необходимого гемостатика) по сравнению с использованием Floseal + губка желатин/тромбин в размере $317 959 в больнице со средним потоком пациентов (130 спинальных вмешательств в год). Следует отметить, что размер экономии варьирует в зависимости от годового количества вмешательств.

В случае высокого потока пациентов и значительного количества операций, например 300 спинальных вмешательств в год, размер сэкономленных средств приблизится к ¾ млн долларов ($733 752) в год, а при 50 спинальных операциях за год размер ежегодной экономии составит $122 292. Анализ результатов позволяет заключить, что экономия средств при использовании Floseal по сравнению с Floseal + губка желатин/тромбин в спинальной хирургии имеет место по всему диапазону клинических исходов и затрат ресурсов.

Представленные цифры согласуются с результатами других аналогичных исследований, анализирующих фармакоэкономические показатели применения гемостатиков (см. табл. 3).

Таблица 3. Результаты применения гемостатиков в обеих группах Примечание. СС — скорректированное среднее; ДИ — доверительный интервал; N/A – неприменимо; * — отношения шансов из логистических регрессий для всех переменных бинарных исходов.

Таблица 2. Сравнение экономических показателей при применении Floseal

Второе исследование (Makhija и соавт., 2017) сравнивает применение Floseal и Surgiflo с тромбином в спинальной хирургии. Показано, что экономия составляет не менее $61 251 в год (по $151 на каждую операцию и по $547 на каждое обширное вмешательство) для среднестатистической больницы (182 радикальных вмешательства и 59 обширных спинальных операций в год). Эта экономия достигается за счет снижения потребности в переливании крови и сокращения проведенного в операционной времени на 27 ч.

В третьем исследовании (Tackett и соавт., 2014) сравнивали Floseal с нетекучими локальными гемостатическими тампонами или губками (Surgicel Nu-Knit и Gelfoam) в сердечно-сосудистой хирургии. Полученные результаты указывают на ежегодную экономию до $5,38 млн (по $8960 на каждый случай) при использовании Floseal в ходе 600 разных кардиохирургических операций (включая операции на коронарных сосудах, клапанном аппарате, сочетанные операции на коронарных сосудах и клапанах сердца, операции на аорте), когда именно предотвращенные осложнения (33 тяжелых и 76 малых осложнений) внесли вклад в снижение стоимости лечения.

В четвертом исследовании (Makhija и соавт., 2017), сравнивающем применение Floseal и Surgiflo в кардиохирургии, авторы пришли к выводу, что первый позволил избежать 11 серьезных, 31 малое осложнение, 9 хирургических ревизий, 79 переливаний продуктов крови и совокупно сэкономить 260,3 ч в операционной по сравнению с Surgiflo. Итого, констатирована годовая экономия в $1,5 млн (т.е., по $6256 на каждое вмешательство) для среднего специализированного стационара, выполняющего 245 кардиохирургических операций в год.

Известно, что применение локальных гемостатических средств на основе желатиновой матрицы и тромбина в дополнение к традиционным методам помогает эффективно останавливать кровотечение при кардиохирургических операциях. В проспективном рандомизированном исследовании (Nasso и соавт., 2009) сравнили Floseal с традиционными местными гемостатиками в смешанной когорте плановых операций на сердце и грудной аорте [86]. Группа Floseal включала 209 пациентов, группа альтернативных локальных гемостатиков (группа сравнения) — 206 пациентов. Гемостатики в группе сравнения включали гемостатические тампоны или губки, состоящие из окисленной регенерированной целлюлозы или очищенного желатина из свиной кожи. В исследовании использовали следующие конечные точки: частота достижения интраоперационного гемостаза, время достижения гемостаза, общее число послеоперационных кровотечений, частота переливания компонентов крови, частота повторных вмешательств по поводу кровотечения, частота послеоперационных осложнений, длительность пребывания в отделении интенсивной терапии.

В группе Floseal отмечали достоверно более высокую частоту успешных гемостазов, достигаемых за более короткий промежуток времени (p

<0,001). Частота послеоперационных кровотечений и переливания компонентов крови была значимо ниже в группе Floseal (
p
<0,001). Статистически значимой разницы по частоте ревизий по поводу кровотечений и частоте малых осложнений не выявили, но таковых было значительно меньше в группе Floseal среди пациентов с явным интраоперационным кровотечением. Преимущества от применения Floseal распространялись и на пациентов, оперируемых в условиях системной гипотермии. Авторами был сделан вывод, что применение локального гемостатика Floseal в дополнение к традиционным хирургическим методам остановки кровотечения позволяло эффективно купировать эпизоды интраоперационного кровотечения. Разумное использование этого гемостатика снижает потребность в переливании компонентов крови и частоту повторных вмешательств по поводу кровотечения.

С начала 2000-х годов значительное количество проспективных рандомизированных клинических исследований показывает преимущества текучих гемостатиков (гемостатическая матица Floseal Matrix) по сравнению с нетекучими [87—89]. S. Tackett и соавт. анализировали результаты клинического применения текучих гемостатических матриц в кардиохирургии. Ретроспективный анализ включал больных кардиохирургического профиля с 2006 по 2012 г. Данные для анализа были взяты из базы проспективных исследований Premier (США), содержащей сведения примерно о 25% всех пациентов, получивших стационарную помощь. База данных была создана для определения эталонных показателей по качеству помощи и расходованию ресурсов. В анализ были включены операции аортокоронарного шунтирования (АКШ), вмешательства на аорте, клапанном аппарате или сочетанные операции на клапанах с АКШ с использованием Floseal или Surgiflo.

В зависимости от используемой гемостатической матрицы были сформированы 3 группы: (А) Floseal или surgiflo; (В) Floseal или Surgiflo с применением дополнительных герметиков (фибриновых, порошковых); © Floseal или Surgiflo с одновременным применением нетекучих гемостатиков с тромбином или без него. Авторы оценивали частоту осложнений, гемотрансфузий, повторных вмешательств по поводу кровотечений, смертность, продолжительность госпитализации и время хирургического вмешательства.

В группу A были включены 4480 случаев применения Floseal и 326 случаев Surgiflo (табл. 3). Получен-ные результаты указывают на то, что случаи применения Surgiflo сопровождались повышенным риском множественных неблагоприятных исходов, включая серьезные и малые осложнения, хирургические ревизии, переливания разных компонентов крови, а также более продолжительное время хирургического вмешательства в целом по сравнению с группой Floseal. Не отмечено существенной разницы между группами по показателям смертности и длительности стационарного лечения.

Авторы показали преимущество Floseal перед Surgiflo ввиду значительного снижения частоты любых осложнений в группе хирургических больных. Данное исследование является первым и крупнейшим из известных анализов эффективности двух гемостатических матриц в масштабной выборке хирургических пациентов (из 314 415 кардиохирургических операций критериям включения соответствовали 4806 случаев для группы A, 8376 для группы B и 10 916 случаев для группы C). Обращение к госпитальной базе данных Premier (США) позволило авторам проанализировать исходы вмешательств, включая осложнения и случаи гемотрансфузий в кардиохирургической практике.

S. Tackett и соавт. [90] изучили роль улучшения клинических исходов в экономии больничных ресурсов. В то время как эффективность локальных гемостатиков в кардиохирургии достаточно широко освещена, оценка их экономических преимуществ пока ограничена. В данном исследовании дается количественная оценка снижения госпитальных затрат при улучшении клинических исходов в результате использования текучей матрицы по сравнению с нетекучими локальными гемостатическими средствами в кардиохирургии.

Взяв за основу клинические исходы из проспективных РКИ, авторы применили подход «затраты—следствие» для моделирования экономических последствий использования различных препаратов. Клинические исходы после применения текучей гемостатической матрицы (Floseal, «Baxter Healthcare Corporation») сравнивали с таковыми при использовании нетекучих локальных гемостатиков (Surgiflo Nu-Knit, Ethicon-Johnson & Johnson). В группе сравнения Surgiflo Nu-Knit применялся в 60,2% случаев, GELFOAM — в 39,8%. Авторы проанализировали затраты на лечение осложнений, гемотрансфузии, повторные вмешательства, время пребывания в операционной. Стоимость кардиохирургического вмешательства оценили в $2012, исходя из опубликованных данных клинической практики в США. Вариабельность дополнительных затрат (или экономии) для гемостатиков группы сравнения оценивали в пересчете на год. Основные исходные клинические данные были взяты из баз проспективных РКИ или напрямую от клинических исследователей [91]. Результаты применения гемостатиков представлены в табл. 4.

Таблица 4. Конечные точки исследования, исходы и осложнения у пациентов с интраоперационным кровотечением [92] Примечание. * — время достижения гемостаза включало время от момента деканюляции до момента ушивания грудины, NS — различия недостоверны.

Результаты свидетельствуют, что использование только текучей гемостатической матрицы при 600 разных кардиохирургических вмешательствах в год приводит к снижению количества серьезных осложнений на 33 эпизода, малых осложнений — на 76, повторных вмешательств по поводу кровотечения — на 54, гемотрансфузий — на 194, а также сокращает время пребывания в операционной на 242 ч. Эти улучшения клинических исходов эквивалентны ежегодному сокращению расходов (экономии) в сумме $538 млн, преимущественно за счет предотвращения осложнений.

Оценка динамики затрат в модели «затраты—следствия» на примере 600 кардиохирургических операций показывает снижение частоты осложнений (серьезных осложнений, малых осложнений, повторных вмешательств по поводу кровотечения, переливаний крови и времени пребывания в операционной) и экономических затрат (табл. 5).

Таблица 5. Клинические и экономические последствия в пересчете на 1 год для одного кардиохирургического центра, выполняющего 600 операций в год Примечание. * — разница в частоте серьезных осложнений между группой FLOSEAL и группой сравнения была статистически незначимой. Однако снижение числа серьезных осложнений не было статистически значимым.

Результаты анализа подтверждают положение о том, что рутинное использование текучих матричных гемостатиков в кардиохирургии вместо нетекучих позволяет добиться значительного снижения стоимости лечения.

Ретроспективное сравнительное исследование D. Makhija и соавт. [93] выявило, что применение гемостатической матрицы Floseal в кардиохирургии сопровождалось значительным снижением риска осложнений, частоты гемотрансфузий, повторных вмешательств и продолжительности операции по сравнению с матрицей SURGIFLO. Данные преимущества закономерно приводят к экономии ресурсов в кардиохирургической практике.

Авторы оценивали соотношение затраты/следствие при использовании двух текучих гемостатических матриц (Floseal или Surgiflo) в кардиохирургии в американских клиниках.

Анализ включал продолжительность хирургического вмешательства, частоту серьезных и малых осложнений, повторные вмешательства и переливания компонентов крови. Стоимость вышеперечисленных процедур и вмешательств была взята из базы данных «Healthcare Cost and Utilization Project’s National Inpatient Sample (NIS)» от 2012 г., которая составила $2015. Для расчета экономии в качестве модели взяли клинику, выполняющую 245 кардиохирургических вмешательств в год, что является средним показателем для клиник из базы данных NIS. Для оценки надежности модели провели однофакторный анализ чувствительности и вероятностный анализ чувствительности.

Полученные результаты указывают на то, что применение Floseal позволяет избежать 11 серьезных осложнений, 31 малое осложнение, 9 хирургических ревизий, 79 переливаний компонентов крови и сократить время пребывания в операционной на 260,3 ч. Эти улучшения клинических исходов соответствуют ежегодной чистой экономии средств в размере $1 532 896. На рис. 2 показано,

Рис. 2. Прогнозируемое изменение затрат при использовании floseal в среднестатистической клинике США. что несмотря на более высокие закупочные цены на Floseal ($48 519 на проведение 245 кардиохирургических операций), ожидаемая ежегодная экономия средств при использовании Floseal намного выше ($1 532 896 на 245 кардиохирургических операций) по сравнению с Surgiflo.

Прогнозы по объему экономии остаются устойчивыми даже с учетом разнообразия клинических ситуаций по данным однофакторного (1,3—1,8 млн) и вероятностного анализа чувствительности (911 тыс. — 2,4 млн) (рис. 3).

Рис. 3. Показатели экономии средств при использовании Floseal. ​1​᠎

Таким образом, опубликованные данные сравнительных исследований эффективности Floseal и Surgiflo демонстрируют существенную экономию затрат на лечение в клиниках США.

Результаты ретроспективного сравнительного анализа применения двух активных текучих гемостатических матриц (Floseal и Surgiflo с тромбином) продемонстрировали значительно возросшие затраты ресурсов и частоту осложнений (продолжительность операции, потребность в переливании компонентов крови и количество использованной матрицы) при применении Surgiflo по сравнению с Floseal при радикальных вмешательствах на позвоночнике. Еще более длительные по времени операции отмечены в случае обширных спинальных вмешательств.

Методология исследования включала выборку стационарных пациентов за 2012 г. (NIS-National Inpatient Sample). Стоимость гемостатических матриц, переливания компонентов крови и времени в операционной были взяты из ранее опубликованных данных. Дополнительно были проведены однофакторный и вероятностный анализы чувствительности.

Результаты исследования свидетельствуют, что в стационаре со среднестатистической годовой хирургической нагрузкой применение Floseal вместо Surgiflo позволило сэкономить переливание 3 доз дериватов крови на каждого больного и 27 ч работы в операционной. Соответственно, отмечена экономия до $151 на каждое радикальное вмешательство и $574 на каждое обширное спинальное вмешательство (табл. 6).

Таблица 6. Сводные данные по экономии ресурсов Анализ стационаров с низкой/высокой хирургической активностью подтверждает аналогичные данные по экономии средств. Анализ вероятностной чувствительности показал, что Floseal обеспечивает экономию средств в 76% симуляций радикальных вмешательств и 97% рабочих циклов обширных вмешательств на позвоночнике.

Таким образом, экономический анализ демонстрирует, что применение гемостатической матрицы Floseal вместо Surgiflo для индукции гемостаза при радикальных и обширных спинальных вмешательствах приводит к существенной экономии затрат в клиниках США.

Ретроспективный анализ базы данных Premier (P. Faivre и соавт., 2015) показал, что применение гемостатической матрицы Floseal при радикальных хирургических вмешательствах на позвоночнике (спондилодез/респондилодез 2—3 позвонков) сокращает время пребывания в операционной на 8,84 мин (p

<0,0001), частоту гемотрансфузий на 0,2% (
p
<0,0001) и снижает объем использованного гемостатика на 3,35 мл (
p
<0,001) по сравнению с Surgiflo/Trombin [92]. При обширных вмешательствах (спондилодез/респондилодез 4 позвонка и более) применение Floseal сокращает время операции на 26,94 мин (
p
<0,001), объем использованного гемостатика на 1,52 мл (
p
<0,008) по сравнению с Surgiflo/Trombin.

Для сравнения был проведен анализ затрат—следствий при применении Floseal и Surgiflo/Trombin в спинальной хирургии в 4 странах Европы.

Модель затраты—следствия была построена с использованием данных из ретроспективного исследования и включала продолжительность операции, потребность в переливании крови, объем использованного гемостатика.

Стоимость компонентов крови была взята из официальных источников. Расчет производился для 1000 радикальных и 1000 обширных вмешательств в год.

Применение Floseal вместо Surgiflo/Trombin приводило к экономии от €56 000 (Германия) до €344 000 (Нидерланды) на 1000 радикальных операций и от €179 000 (Германия) до €540 000 (Великобритания) на 1000 обширных операций. Экономия составляла более €100 на каждое радикальное вмешательство и более €200 на каждое обширное вмешательство.

Данный анализ демонстрирует, что применение Floseal вместо Surgiflo/Trombin в качестве дополнительного гемостатика при радикальных и обширных вмешательствах на позвоночнике приводит к существенной экономии госпитальных средств, а конкретные объемы экономии варьируют в разных странах.

В заключение следует отметить, что неконтролируемое кровотечение может иметь значительные клинические и экономические последствия, включая увеличение медицинских затрат и ухудшение результатов лечения пациентов.

Всестороннее обсуждение средств, используемых для достижения местного гемостаза, будет способствовать их более оптимальному применению в операционной. Надлежащее и правильное использование этих препаратов позволит повысить эффективность хирургической бригады, улучшить результаты лечения пациентов, оптимизировать затраты медицинских учреждений.

В настоящее время активные текучие средства считаются наиболее эффективными из всех гемостатиков. В связи с этим в обзоре проведен подробный сравнительный анализ эффективности текучей активной гемостатической матрицы Floseal и других широко используемых в мировой хирургической практике гемостатиков.

Floseal показывает достоверно более высокую эффективность в отношении времени наступления гемостаза, сокращения сроков госпитализации, частоты повторных вмешательств по поводу кровотечений, продолжительности пребывания в операционной, количества интра- и послеоперационных осложнений и увеличения экономической эффективности.

Автор заявляtт об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Земляной А.Б. — +79265932097

Автор, ответственный за переписку:

Земляной А.Б. — e-mail

Varying each model parameter one at a time in the one-way sensitivity analyses showed that FLOSEAL’s savings for the same 245 patient cohort ranged from 1,317,675 USD— 1,819,536 USD. The most important cost drivers were: (1) the ratio of cardiac surgery cases requiring surgery revision for bleeding, (2) the ratio of minor complications, (3) the ratio of major complications, (4) the cost of the base cardiac surgery, (5) the percentage of major complications, (6) the percentage of cardiac surgery cases requiring surgical revision for bleeding, (7) the percentage of minor complications, (8) the surgery time ratio, (9) the cost of cardiac surgery with blood product transfusion, and (10) the cost of operating room time.

ВЫВОДЫ

1. Препарат «ГЕМОСПАС» по избранным параметрам эффективности не уступает российскому и зарубежным аналогам;
2. При анализе результатов необходимо придерживаться показателя «устойчивость гемостаза», который позволяет предотвратить ложные выводы;
3. Для полноценной статистической обработки результатов следует придерживаться четко спланированной методики эксперимента на достаточном количестве материла;
4. Результатами доклинических медикобиологических и токсикологических исследований, биологическая безопасность медицинского изделия подтверждена, «ГЕМОСПАС» можно рекомендовать к клиническим испытаниям.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Багненко С. Ф., Мирошниченко А. Г., Верткин А.Л.,Хубутия М. Ш. Руководство по скорой медицинской помощи. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 816 с.
2. Белевитин, А. Б., Самохвалов И. М., Фомин Н. Ф. и др. Проблема временной остановки наружного кровотечения при ранениях магистральных сосудов конечностей от Н.И. Пирогова до наших дней // Вестник Российской военно-медицинской академии. — 2010. — Т. спецвыпуск. — С. 13-18.
3. Бояринцев В. В, Самойлов А. С., Назаров В. Б. и др. История и современное состояние проблемы остановки наружных массивных кровотечений в России и за рубежом // Московский хирургический журнал. — 2011.—№4. —С. 51-57.
4. Бояринцев В. В., Юдин А. Б., Назаров В. Б. идр. Доклиническая оценка эффективности местных гемостатических препаратов (экспериментальное исследование) // Медицина катастроф. — 2010. — №3 (71). — С.23-25.
5. Дмитриев В.А. Применение современных местных гемостатических средств при тяжелых повреждениях печени в системе многоэтапной хирургической тактики («DamageControl» при политравме (клинико- экспериметальное исследование): Дисс….канд. мед. наук. — СПб, 2013.— 121 с.
6. Мирошниченко Ю. В., СтупниковА. В., МиляевА. В. Обоснование состава и структуры современной системы комплектно-табельного оснащения войскового звена медицинской службы вооруженных сил российской федерации // Вестник Российской военно-медицинской академии. — 2011. — Т.З. — С. 214-219.
7. Рева В.А. Обоснование системы временной остановки наружного кровотечения при ранениях магистральных сосудов конечностей на догоспитальном этапе: Дисс….канд.мед.наук. — СПб, 2011. — 237 с.
8. Самойлов А. С, Вашурина А. О., Лебедев А. О., Борщевский В. С. Оценка возможности применения средства «Гемостоп» для остановки кровотечения из ран печени в условиях коагулопатии и гипотермии // Труды межрегиональной научно-практической конференции «Реабилитация хирургических больных в условиях модернизации отечественного и регионального здравоохранения». — 2013. — Чита. — С.140-141.
9. Самохвалов И.М., Рева В.А., Пронченко А.А. и др. Местные гемостатические средства: новая эра в оказании догоспитальной помощи // Политравма. — 2013. — №1. — С.80-82.
10. Степанов Ю. А., Каркищенко Н.Н., Черкасов М. Ф.идр. Изучение эффективности препарата «ГЕМОСТОП»» в эксперименте на животных// Биомедицина. — 2010. — №5. — С. 50-58.
11. Электронный ресурс: [https:// gosprog.ru]
12. Alam Н„ Burris D„ DaCortaJ. etal. Hemorrhage control in the battlefield: role of new hemostatic agents// Mil. Med. — 2005. — 170. — P.63-69.
13. Alam H„ Chen Z„ Jaskille A. et al. Application of a zeolite hemostatic agent achieves 100% survival in a lethal model of complex groin injury // Trauma. — 2004. — 56.— P.974-983.
14. Arnaud F., Teranishi К., Tomori Т. et al. Comparison of 10 Hemostatic Dressings in a Groin Puncture Model in Swine 11 Vase. Surg. — 2009. — 50. — P.632-639.
15. Buddy G. at a!. An Alternative Hemostatic Dressing: Comparison of CELOX, HemCon, and QuikClot 11 Journal Academic Emergency Medicine. — 2008. — 74-81.
16. Kheirabadi B., Acheson E., Deguzman R. etal. The potential utility of fibrin sealant dressing in repair of vascular injury in swine//J.Trauma. — 2007. — 62, — P.94-103.
17. Kheirabadi ft, , McCarron R. etal. Development of a standart swine hemorrhage model for efficacy assessment of topical hemostatic agents//J. Trauma. — 2011. — Vol. 71. — Suppl. 1. — P.139-146.
18. Kheirabadi B., Scherer M., ScotJ. Determination of efficacy of new hemostatic dressings in a model of extremity arterial hemorrhage in swine 11 Trauma. — 2009. — 67 — P. 450-460.
19. Littlejohn L„ Devlin J., Kircher S. et al. Comparison of Celox-A, ChitoFlex, WoundStat, and Combat gauze hemostatic agents versus standart gauze dressing in control of hemorrhage in swine model of penetrating trauma // Emerg. Med. — 2011. — Vol. 18. — N4. — P.340-350.