Экорал

Экорал® (Equoral®)

Препарат Экорал® может применять только врач, имеющий опыт проведения иммуносупрессивной терапии и имеющий возможность организовать соответствующее наблюдение за пациентом, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение АД и контроль концентрации креатинина в сыворотке крови. Наблюдение за пациентами, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом и соответствующими лабораторными ресурсами.

Следует иметь в виду, что при применении циклоспорина, равно как и других иммунодепрессивных препаратов, повышается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Повышенный риск развития этих осложнений в большей степени зависит от степени и продолжительности иммуносупрессии, чем от конкретного препарата. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных злокачественных новообразований, иногда приводящих к летальному исходу.

Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия ультрафиолетового излучения (ультрафиолета В (УФВ)), ПУВА-терапии (фотохимиотерапии).

Применение циклоспорина, как и других иммунодепрессивных препаратов, предрасполагает к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, причем часто с участием условно- патогенных возбудителей. Реактивация полиомавируса из латентного состояния может привести к развитию ПВАН или ПМЛЭП. Такие состояния часто связаны с высокой степенью иммуносупрессии и должны рассматриваться при дифференциальной диагностике причин нарушения функции почек и нервной системы у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Учитывая потенциальную опасность этих инфекций для жизни пациента, следует применять эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения.

В течение первых нескольких недель терапии препаратом Экорал® может появиться частое и потенциально опасное осложнение — повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови. Эти функциональные изменения обратимы и дозозависимы, как правило, нормализуются при снижении дозы. При длительном лечении у некоторых пациентов возможно развитие в почках структурных изменений (например, интерстициального фиброза), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Препарат Экорал® может также вызывать дозозависимое обратимое повышение концентрации билирубина и, редко, повышение активности «печеночных» трансаминаз. В ходе клинической практики были получены сообщения о гепатотоксичности циклоспорина, что проявлялось развитием холестаза, печеночной желтухи и печеночной недостаточности. В большинстве случаев состояние пациентов было отягощено сопутствующими заболеваниями и другими отягощающими факторами (инфекционные осложнения и одновременное применение лекарственных препаратов с гепатотоксичным действием). В этих случаях требуется тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. В случае отклонений этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозы циклоспорина.

У пациентов пожилого возраста следует особенно тщательно проводить контроль функции почек.

При применении препарата Экорал® у пациентов после трансплантации необходимо проводить определение концентрации циклоспорина в плазме крови.

Для контроля концентраций циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод высокоэффективной жидкостной хроматографии, при помощи которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка, то следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Для начального определения концентрации циклоспорина у пациентов с трансплантатами печени следует использовать специфические моноклональные антитела. Возможно также проведение параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы добиться дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке — это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние пациента. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.

В процессе лечения препаратом Экорал® необходимо регулярно контролировать АД. При повышении АД следует применить адекватную гипотензивную терапию. Предпочтение следует отдавать таким гипотензивным препаратам, которые не влияют на фармакокинетику циклоспорина.

Поскольку в редких случаях препарат Экорал® вызывает незначительную обратимую гиперлипидемию, рекомендуется определять концентрацию липидов в плазме крови перед лечением и через месяц после начала терапии. При повышении концентрации липидов следует рассмотреть вопрос об ограничении потребления жиров с пищей и, если необходимо, о снижении дозы препарата Экорал®. Применение препарата Экорал® может повысить риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, ангиотензина II рецепторов антагонистами и калийсодержащими препаратами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях рекомендуется контроль концентрации калия в плазме крови.

Циклоспорин повышает выведение из организма магния, что может привести к клинически значимой гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в перитрансплантационном периоде рекомендуется контролировать концентрацию магния в плазме крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости применяют препараты магния. Рекомендуется контролировать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно у пациентов с предшествовавшей гиперурикемией.

Для профилактики анафилактоидных реакций можно применять введение антигистаминных препаратов (H1-гистаминовых рецепторов блокатор) перед применением препарата Эко- рал®.

Дополнительные меры предосторожности для показаний, не связанных с трансплантацией

Не следует применять циклоспорин у пациентов с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом и допустимой степенью этих нарушений), неконтролируемой артериальной гипертензией, инфекционными заболеваниями, не поддающимися адекватной терапии, злокачественными новообразованиями.

Поскольку препарат Экорал® может вызывать нарушение функции почек, должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина в сыворотке крови как минимум в 2 измерениях, предшествующих лечению. Концентрацию креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии и в дальнейшем — ежемесячно. После 6 месяцев терапии концентрацию креатинина следует определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности основного заболевания, вида сопутствующей терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы препарата Экорал®, при присоединении сопутствующей терапии НПВП или повышении их дозы. Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите

Если концентрация креатинина в сыворотке крови остается повышенной более чем на 30% по сравнению с исходной концентрацией (до начала лечения препаратом Экорал®) в более, чем одном измерении, то требуется снижение дозы на 25-50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы.

Опыт применения препарата Экорал® у детей при эндогенном увеите ограничен.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме

Если концентрация креатинина остается повышенной более чем на 30% по сравнению с исходной концентрацией (до начала лечения препаратом Экорал®) в более, чем одном измерении, то требуется снижение дозы на 25- 50%. У пациентов с исходно нарушенной функцией почек начальная доза должна составлять 2,5 мг/кг/сут. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих пациентов.

Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых пациентов бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное иммунодепрессивными препаратами. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев, связанные с приемом иммунодепрессивного препарата структурные изменения в почках не сопровождались повышением концентрации креатинина. Биопсия почки показана пациентам со стероидзависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию препаратом Экорал® более 1 года. В редких случаях у пациентов с нефротическим синдромом, лечившихся иммуносупрессорными препаратами, отмечалось появление злокачественных новообразований, в том числе лимфомы Ходжкина.

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите

Если концентрация креатинина остается повышенной более чем на 30% от исходной и более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу. Если концентрация креатинина возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение 1 мес, то лечение препаратом Экорал® должно быть прекращено.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения препаратом Экорал® возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, следует помнить о повышенном риске возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Экорал® в комбинации с метотрексатом.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе

Если концентрация креатинина повышается и остается повышенной более чем на 30% от исходных значений и более, чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25- 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение 1 месяца, то лечение препаратом Экорал® должно быть прекращено.

Применение препарата Экорал® у пациентов пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Опыт применения препарата Экорал® у детей при псориазе ограничен.

Известно, что у пациентов с псориазом, получающих лечение циклоспорином, как и при другом общепринятом иммуносупрессивном лечении, возможно развитие злокачественных новообразований, особенно кожи. При поражении кожи, не типичного для псориаза, и при подозрении на злокачественное или предраковое заболевание, следует провести биопсию до начала лечения препаратом Экорал®. Лечение препаратом Экорал® пациентов со злокачественными или предраковыми образованиями возможно только после соответствующего лечения этих заболеваний и при отсутствии альтернативной эффективной терапии. У пациентов с псориазом, получавших лечение циклоспорином, возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний. В этих случаях необходимо немедленно отменить препарат. Пациенты, находящиеся на лечении препаратом Экорал®, не должны одновременно получать ультрафиолетовое излучение типа В или ПУВА терапию.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите

Если концентрация креатинина повышается и остается повышенной более чем на 30% от исходных значений более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25- 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение препаратом Экорал® должно быть прекращено.

Поскольку опыт применения препарата Экорал® у детей с атопическим дерматитом в настоящее время все еще ограничен, применение препарата у этой категории пациентов не рекомендуется.

Применение препарата Экорал® у пациентов пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Лимфаденопатия, сохраняющаяся несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения лимфомы.

Случаи простого герпеса в остром периоде следует вылечить перед началом лечения препаратом Экорал®, но появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии препаратом Экорал®, но должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных препаратов.

По причине потенциального риска возникновения злокачественных опухолей кожи, при лечении препаратом Экорал® пациентов следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения типа В или ПУВА терапии.

Инструкция по применению ЭКВОРАЛ (EQUORAL)

Медицинское наблюдение

Экворал должен использоваться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и обладающими возможностью обеспечить адекватное наблюдение за больным, включая регулярное полное физическое обследование, измерение АД и контроль концентрации креатииина в сыворотке. Наблюдение за больными, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом, адекватными лабораторными и прочими ресурсами.

Лимфомы и другие злокачественные новообразования

Следует иметь в виду, что при применении циклоспорина, равно как и других иммунодепрессантов, повышается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Повышенный риск развития этого осложнения связан больше со степенью и длительностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных органных опухолей, иногда приводящих к летальным исходам.

Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия ультрафиолетового UV-B излучения, ПУВА-терапии (фотохимиотерапии).

Инфекции

Применение циклоспорина, как и других иммунодепрессантов, предрасполагает к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, причем часто с участием условно-патогенных возбудителей. У пациентов, получающих циклоспорин, наблюдалась активация латентных полиомавирусных инфекций, которые могут привести к полиомавирусной нефропатии (PVAN), особенно ассоциированной с ВК вирусом нефропатией (BKVN) или ассоциированной с JC вирусом прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML).

Эти условия часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и должны рассматриваться в дифференциальном диагнозе у пациентов с ослабленным иммунитетом с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Сообщалось о серьезных и/или летальных исходах.

Следует применять эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения.

Почечная токсичность

В течение первых нескольких недель терапии Экворалом может появиться частое и потенциально опасное осложнение — повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения обратимы и дозозависимы, нормализуются при снижении дозы. При длительном лечении у некоторых больных возможно развитие в почках структурных изменений (например, интерстициального фиброза), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении.

Гепатотоксичность

Циклоспорин может также вызывать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и ферментов печени. Были получены спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получавших циклоспорин. Большинство сообщений включали пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями, основными условиями и другими влияющими факторами, включая инфекционные осложнения и совместный прием препаратов с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, в основном у пациентов после трансплантации, были зарегистрированы летальные исходы. Необходим тщательный контроль показателей функции печени, при отклонении от нормы может быть необходимость снижения дозы.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста следует особенно тщательно проводить контроль функции почек.

Контроль концентрации циклоспорина в крови

Для контроля концентраций циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод ВЭЖХ, при помощи которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка, то следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Для начального определения концентрации циклоспорина у больных с трансплантатами печени следует использовать специфические моноклональные антитела. Возможно также проведение параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы добиться дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

При применении Экворала у пациентов, по показаниям, не связанных с трансплантацией, рекомендуется случайным образом контролировать уровень циклоспорина в крови, например, когда Экворал применяют совместно с веществами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случае необычного клинического ответа (например, отсутствие эффективности или повышенной непереносимости препарата, такой как почечная дисфункция).

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке — это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.

Гипертензия

При лечении Экворалом требуется регулярный контроль АД. При повышении АД должна быть назначена соответствующая антигипертензивная терапия. Предпочтение следует отдавать антигипертензивному препарату, который не влияет на фармакокинетику циклоспорина.

Увеличение липидов крови

Поскольку имеются редкие сообщения об обратимом незначительном повышении липидов крови при проведении терапии циклоспорином, рекомендуется до начала лечения и через 1 месяц после его начала провести определение концентрации липидов в крови. В случае выявления повышенной концентрации липидов следует рекомендовать диету с ограничением жиров и, при необходимости, уменьшить дозу препарата.

Гиперкалиемия

Циклоспорин повышает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у больных с нарушением функции почек. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и калийсодержащими препаратами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях рекомендуется контроль концентрации калия в крови.

Гипомагниемия

Циклоспорин повышает выведение из организма магния, что может привести к клинически значимой гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в перитрансплантационном периоде рекомендуется контролировать концентрацию магния в крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости назначают препараты магния.

Рекомендуется контролировать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно у пациентов с предшествовавшей гиперурикемией.

Гиперурикемия

Необходима осторожность при лечении больных с гиперурикемией.

Применение живых вакцин

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует соблюдать осторожность при совместном применении циклоспорина с препаратами, которые существенно могут увеличить или уменьшить концентрацию циклоспорина в плазме, путем ингибирования или индукции CYP3A4 и/или мембранного переносчика Р-гликопротеина.

Почечная токсичность должна контролироваться при применении циклоспорина совместно с веществами, которые увеличивают уровни циклоспорина или веществами, которые проявляют нефротоксический синергизм.

Поскольку циклоспорин является ингибитором цитохрома CYP3A4, мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина и переносчиков органических анионов (ОАТР), при одновременном применении с Экворалом возможно повышение концентрации препаратов, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4 и/или этих переносчиков. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с такими препаратами или совместное применение должно быть отменено. Циклоспорин усиливает действие ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы (статины). При одновременном применении с циклоспорином, доза статинов должна быть уменьшена. Следует избегать совместного приема определенных статинов в соответствии с указанными в их инструкциях рекомендациями. Прием статинов должен быть временно приостановлен или отменен у пациентов с признаками и симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска, предрасполагающими к тяжелому почечному поражению, в том числе почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу.

После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина, AUC лерканидипина увеличилась в три раза, а AUC циклоспорина была увеличена на 21%. Таким образом, следует избегать одновременного применения циклоспорина и лерканидипина. Прием циклоспорина через 3 ч после приема лерканидипина не привел к изменению AUC лерканидипина, при этом AUC циклоспорина увеличилась на 27%. Одновременный прием этих препаратов должен проводиться с осторожностью с интервалом, по крайней мере, 3 ч.

Пациентам с непереносимостью фруктозы необходимо сообщить об этом врачу, т.к. препарат содержит раствор сорбитола (до 28.7 мг/капсула).

Дополнительные указания по показаниям, не связанным с трансплантацией

Пациенты с нарушением функции почек (исключая нефротический синдром с допустимой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекционными заболеваниями или любыми злокачественными образованиями не должны принимать циклоспорин.

Перед началом терапии должна быть установлена достоверная базовая оценка функции почек, по крайней мере, двумя измерениями СКФ. Почечная функция должна часто оцениваться в ходе приема препарата с целью коррекции дозы.

Дополнительные указания для применения при эндогенном увейте

Экворал должен применяться с осторожностью у пациентов с неврологическим синдромом Бехчета.

Неврологический статус этих пациентов следует тщательно контролировать.

Опыт применения Экворала у детей с эндогенным увеитом ограничен.

Дополнительные указания для применения при нефротическом синдроме

Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых больных бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное Экворалом. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с Экворалом структурные изменения в почках наблюдались без повышения концентрации креатинина в сыворотке. Биопсия почки показана больным стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию циклоспорином более 1 года.

В редких случаях у больных с нефротическим синдромом, лечившихся иммунодепрессантами (в т.ч. циклоспорином), отмечалось появление злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина).

Дополнительные указания для применения при ревматоидном артрите

После 6 месяцев терапии концентрацию креатинина в сыворотке нужно определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности основного заболевания, одновременно применяемой терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы Экворала, при присоединении сопутствующей терапии НПВС или повышении их дозы.

Возможно будет необходимо прекратить прием Экворала, если развившаяся гипертензия во время лечения не может контролироваться соответствующим лечением.

Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении (включая терапию циклоспорином), следует помнить о повышенном риске возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при использовании Экворала в комбинации с метотрексатом.

Дополнительные указания для применения при псориазе

Назначение больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

У больных псориазом, получающих лечение циклоспорином, как и при другом общепринятом иммуносупрессивном лечении, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения Экворалом. Лечение Экворалом больных со злокачественными или предраковыми поражениями кожи возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

Опыт применения Экворала у детей с псориазом ограничен.

Рекомендуется прекратить прием препарата, если развившаяся гипертензия во время лечения не может контролироваться соответствующим лечением.

Больные, принимающие циклоспорин, не должны получать сопутствующее УФ-В облучение или PUVA химиотерапию.

Дополнительные указания для применения при атопическом дерматите

Назначение Экворала больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Доброкачественная лимфаденопатия обычно связана с внезапными обострениями атопического дерматита. Она проходит либо самостоятельно, либо на фоне общего улучшения течения заболевания. Лимфаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. Лимфаденопатия, сохраняющаяся, несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения наличия лимфомы.

Случаи простого герпеса активного течения следует вылечить перед началом лечения Экворалом, но появление простого герпеса, не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии Экворалом, но должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных препаратов. Следует избегать перорального приема эритромицина. Если нет альтернативного лечения, рекомендуется тщательно следить за концентрацией циклоспорина в крови, функцией почек и побочными эффектами циклоспорина. Опыт применения циклоспорина у детей с атоническим дерматитом ограничен.

Больные, принимающие циклоспорин, не должны получать сопутствующее УФ-В облучение или PUVA химиотерапию.

Дополнительные указания для применения у детей по показаниям не связанным с трансплантацией

Исключая нефротический синдром нет адекватного опыта применения Экворала. Не рекомендуется применение циклоспорина у детей до 16 лет по показаниям, не связанным с трансплантацией, исключая нефротический синдром.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Данные о влиянии циклоспорина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами отсутствуют.

К вопросу о безопасности назначения Экорала у пациентов после аллотрансплантации трупной почки

В статье приведены результаты клинического исследования сравнительной биоэквивалентности оригинального (Неорал) и дженерического (Экорал) препаратов у пациентов с трансплантированной почкой. Было установлено, что препарат Экорал может считаться биоэквивалентным оригинальному циклоспорину, поскольку соответствует предъявляемым параметрам безопасности для препаратов-дженериков с узким терапевтическим диапазоном.

Рис. 1. Усредненные фармакокинетические профили препаратов Неорал и Экорал

Рис. 2. Диаграмма средних значений и 90%-ных доверительных интервалов AUCtr для Неорала и Экорала

Рис. 3. Диаграмма средних значений Cmax и 90%-ные доверительные интервалы для Неорала и Экорала

Рис. 4. Фармакокинетические кривые у пациентов, у которых Сmax достигнута через 1,5 часа после приема препаратов

Таблица 1. Значения основных фармакокинетических параметров препаратов Неорал и Экорал

Таблица 2. Динамика концентрации циклоспорина при исследовании Неорала и Экорала с указанием коэффициента достоверности различий

Таблица 3. Средние показатели концентрации циклоспорина в группе пациентов, у которых Сmax достигнута через полтора часа после приема препаратов

Введение

Биологические эффекты циклоспорина и его селективное действие на Т-клетки и ингибирующее – на продукцию интерлейкина-2 были открыты J.F. Borel и соавт. в 1970-е гг. [1]. В 1982 г. циклоспорин был введен в протокол иммуносупрессии при трансплантации органов у человека. С 1995 г. оригинальная форма выпуска циклоспорина – Сандиммун на масляной основе – была большей частью замещена микроэмульсией Неоралом, в связи с его более высокой в сравнении с Сандиммуном биодоступностью [2]. По истечении срока действия патента (20 лет) оригинального препарата любая фармацевтическая компания имеет право на воспроизведение дженерика циклоспорина. Так, на начало 2006 г. в Российской Федерации было зарегистрировано более шести аналогов циклоспорина отечественных и зарубежных производителей. В тот период времени в нашей клинике проводились фармакокинетические исследования двух непатентованных аналогов циклоспорина [3].

Главным требованием к воспроизведенному (дженерическому) препарату является подтверждение его биоэквивалентности («фармакокинетической эквивалентности»), то есть препарат должен обладать сравнимой биодоступностью при исследовании в сходных экспериментальных условиях [4, 5]. О важности серьезного и всестороннего подхода к изучению эквивалентности дженериков циклоспорина свидетельствует тот факт, что дженерик циклоспорина Sang Cya (SangStat Medical Corporation of Fremont, США) в виде раствора для приема внутрь, прошедший все испытания и зарегистрированный в США в 1997 г., позже был отозван с рынка из-за недостаточной биоэквивалентности, так как дополнительные исследования показали, что его всасывание резко снижалось при одновременном приеме с яблочным соком [6].

Главная особенность клинического применения циклоспорина состоит в том, что он относится к группе препаратов «критичной дозы» (critical dose drug), что подразумевает узкий терапевтический диапазон препарата, когда терапевтическая концентрация близка к токсической [5]. Другими словами, недодозирование влечет за собой недостаточный иммуносупрессивный эффект и, как следствие, отторжение трансплантата [3, 7], и наоборот, даже небольшое повышение концентрации препарата опасно из-за возможности возникновения нефротоксичности или другой нежелательной реакции [8, 9]. Именно поэтому для дженерических препаратов с узким терапевтическим диапазоном пределы соответствия оригинальному препарату сужены с 80–125% до 90–111% [5]. Так, средние значения и их 90%-ный доверительный интервал (ДИ) исследуемого препарата-дженерика должны соответствовать именно этим пределам соответствующих значений оригинального препарата. Только в этом случае испытуемый препарат циклоспорина может считаться биоэквивалентным оригинальному.

Существует и другая особенность циклоспорина – интер- и интраиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров, то есть различия в биодоступности возможны не только у разных больных, но даже у каждого отдельного пациента [10, 11].

Нами было проведено исследование с целью оценки биоэквивалентности дженерического препарата оригинальному у пациентов с трансплантированной почкой, что позволило бы в дальнейшем судить о безопасности перевода пациентов с Неорала («Новартис Фарма») на Экорал («Айвэкс»). Для выполнения поставленной задачи мы провели мониторинг, основанный на определении уровня препарата в крови на протяжении 12 часов после его приема. Мы сравнили площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AreaUnderCurve, AUC), которая отражает общее количество поступившего в организм препарата, у одних и тех же пациентов при приеме Неорала и Экорала. Кроме того, оценивали наивысшие концентрации циклоспорина (Cmax) в момент времени Tmax.

Материалы и методы

Фармакокинетические исследования были проведены у 42 пациентов (в возрасте от 23 до 67 лет, средний возраст – 51 ± 9 лет) с аллогенной трансплантированной трупной почкой (АТТП). Все пациенты наблюдаются в Московском городском нефрологическом центре. Срок трансплантации на момент обследования составлял от 1 года до 15 лет (средний срок после АТТП равен 76 ± 50 мес.). Подавляющее большинство пациентов имело стабильно удовлетворительную функцию трансплантата. Только у 4 (9,5%) реципиентов наблюдалась дисфункция трансплантата, однако уровень креатинина у них был в пределах 150–190 мкмоль/л. Все пациенты исходно принимали Неорал. После проведения фармакокинетического исследования была произведена конверсия на Экорал с сохранением прежней дозы циклоспорина. Через 14 дней приема Экорала было повторено полное фармакокинетическое исследование, с определением концентрации натощак, затем через 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8, 10 и 12 часов после приема циклоспорина per os. Наряду с этим повторно были определены азотемические показатели крови, уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), общего холестерина и сделан общий анализ крови. Трое пациентов досрочно прекратили исследование по причине развития нежелательного явления, о которых было сообщено в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора. Случаев обострений желудочно-кишечных заболеваний или диареи, которые могли бы изменить фармакокинетику циклоспорина, выявлено не было.

Концентрацию циклоспорина определяли иммуноферментным методом (DimensionRXL, Siemens). Для лабораторного обследования также был использован автоматический биохимический анализатор Hitachi-902 (Roche), а параметры общего анализа крови определяли на аппарате ABX Pentra XL 80 (Horiba medical). Расчет площади под фармакокинетической кривой (AUC) производился по правилу трапеции (AUCtr) и по формуле Gaspari [12]:

AUC (Co + Q + С₃) = 5,189 × С₀ + + 1,267’Q + 4,15 × С₃ + 135,1.

Статистическая обработка материала была выполнена с использованием программы SPSS 11.5 для Windows. Для проверки гипотезы о нормальности распределения применялся тест Колмогорова – Смирнова. Поскольку данный тест установил, что полученные данные подчиняются нормальному распределению, для сравнения соответствующих показателей мы применили t-тест для зависимых выборок. Метод описательной статистики включал вычисление средних величин со стандартными отклонениями. Результаты считались статистически достоверными при значениях р

Результаты исследования

Первоначально мы сравнили площадь под фармакокинетической кривой для двух исследуемых препаратов (рис. 1). Было выявлено, что значения AUC, как вычисленные по правилу трапеции, так и по формуле Gaspari, не имеют статистически значимого различия (табл. 1). Так, площадь под фармакокинетической кривой для Экорала составляет 4204 ± 908 и практически равна AUC Неорала 4265 ± 902 при p = 0,6 (рис. 1). Профили абсорбции Экорала и Неорала (площадь под кривой «концентрация – время» в течение первых четырех часов) после приема препаратов также значимо не отличались и равнялись 2556 ± 596 при приеме Неорала и 2457 ± 565 при приеме Экорала. Эта разница оказалась несущественной, несмотря на то что Неорал является микроэмульсией а Экорал – микродисперсией и они имеют различный размер частиц лекарственного вещества.

Для оценки биоэквивалентности, помимо анализа графиков фармакокинетических кривых препаратов циклоспорина, нам необходимо было сравнить 90%-ные доверительные интервалы найденных средних значений AUC. Для Неорала 90%-ный ДИ находился в пределах 4021–4508, а для Экорала этот интервал был 3958–4450. На приведенной диаграмме (рис. 2) видно, что 90%-ный доверительный интервал для среднего значения AUC препарата Экорал находится внутри пределов биоэквивалентности Неоралу (долженствующий уровень составляет от 3838 до 4734), то есть соответствует допустимому пределу в 90–111% для препаратов с узким терапевтическим окном.

Следующим этапом оценки биоэквивалентности Экорала Неоралу является анализ средних значений Сmax в период времени Tmax. В обоих случаях концентрация циклоспорина оказалась максимальной спустя полтора часа после приема, при этом концентрация циклоспорина после приема Неорала была несколько выше аналогичного показателя при приеме Экорала. Однако эти различия (значения концентрации 1036 ± 309 нг/мл при приеме Неорала и 931 ± 322 нг/мл при приеме Экорала) не достигали достоверной значимости (р = 0,06). Именно поэтому очень важно было оценить пиковые концентрации (Сmax) обоих препаратов.

При оценке средних значений Сmax и их 90%-ных доверительных интервалов мы получили следующие значения: Сmax для Неорала составила 1135 ± 254 нг/мл (90% ДИ 1066–1203), а для Экорала – 1110 ± 278 нг/мл (90% ДИ 1035–1185).

Доказательство биоэквивалентности возможно в случае, если показатели 90%-ного доверительного интервала для Cmax Экорала находятся в пределах 1021–1260 нг/мл. На рисунке 3 видно, что 90%-ный доверительный интервал для среднего значения Cmax препарата Экорал находится внутри указанных пределов биоэквивалентности.

Для сравнения абсорбции препаратов мы выделили группу пациентов (n = 18) из общего числа обследованных с Сmax в точке T1,5 при приеме Неорала и сравнили их фармакокинетические кривые после приема Экорала (рис. 4). Выбор именно этой точки фармакокинетической кривой не был случайным: максимальная разница концентраций циклоспорина наблюдалась именно спустя полтора часа после приема Неорала и Экорала (табл. 2). Почти у половины пациентов (44%) сместилось время максимального всасывания препарата, что объясняется интраиндивидуальной вариабельностью циклоспорина.

К четвертому часу после приема Неорала концентрация циклоспорина в крови у этой группы больных снизилась на 73% и составила 322 ± 107 нг/мл, а после приема Экорала концентрация изменилась на 58% и составила 412 ± 234 нг/мл. Статистически значимые различия при проведении t-теста не получены (р = 0,08). Зато статистически значимые различия в величине концентрации показаны в точке C3, когда концентрации составляли 473 ± 152 нг/мл при приеме Неорала и 568 ± 204 нг/мл при приеме Экорала (р = 0,014). К 6-му часу концентрации сравнялись и существенно не отличались вплоть до 12-часовой точки (рис. 3). AUC при приеме Неорала была равна 4133 ± 776, а при приеме Экорала – 4289 ± 1019 (р = 0,46).

При оценке дженериков также анализируется коэффициент всасываемости (соотношение Сmax/AUCtr), который характеризует скорость всасывания препарата. При приеме Неорала он составил 0,27 ± 0,05, а при приеме Экорала – 0,26 ± 0,04. Проведенный t-тест для сравнения этих показателей значимого различия в коэффициентах не установил (p = 0,6).

У всех пациентов показатели общего и биохимического анализов крови в конце исследования так же, как и в начале исследования, оставались в пределах нормы. Средний уровень креатинина составлял 114 ± 26 мкмоль/л, мочевины – 10,8 ± 3,5 ммоль/л, АЛТ – 24 ± 15 Ед, АСТ – 22 ± 9 Ед, общий холестерин – 5 ± 1,1 ммоль/л, гемоглобин – 128 ± 16,7 г/л, уровень лейкоцитов – 7,5 ± 2,3 × 109/л.

Обсуждение полученных результатов

Принципиальным вопросом при оценке биоэквивалентности препаратов является определение площади под фармакокинетической кривой, которая отражает общее количество поступившего в организм вещества и его максимальной сывороточной концентрации Сmax. Полученные нами средние значения и 90%-ные доверительные интервалы AUCtr и Cmax испытуемого препарата Экорал подтверждают его биоэквивалентность Неоралу. При этом Экорал соответствует предъявляемым параметрам безопасности для препаратов-дженериков с узким терапевтическим диапазоном. Показатель Tmax в обоих случаях находился в полуторачасовой точке.

В то же время мы получили данные, которые свидетельствуют о некотором различии в абсорбции препарата, хотя их коэффициенты всасываемости и не различались. Результаты анализа в группе пациентов с пиковой концентрацией в полуторачасовой точке все же свидетельствуют о разном профиле абсорбции.

После того как создала микроэмульсию Сандиммун Неорал, размер частиц действующего вещества в лекарственном препарате стал рассматриваться как важнейший фактор, влияющий на биодоступность циклоспорина [11]. Для оценки влияния размера частиц на биодоступность было проведено сравнение средней площади под кривой «концентрация – время» у лекарственных средств, имеющих разницу только в размерах частиц [13]. Выяснилось, что биодоступность лекарственных форм, имеющих максимальный и минимальный размер частиц, не имела статистически значимых различий. По мнению исследователей, причиной высокой биодоступности некоторых лекарственных форм, образующих крупные частицы в растворе, являются адгезивные свойства таких частиц, которые способны обеспечивать большую эффективную контактную поверхность на эпителиальном слое. Вполне вероятно, что диспергированные частицы Экорала способны оставаться в контакте со стенкой желудочно-кишечного тракта дольше благодаря их биоадгезивности.

Заключение

Согласно полученным нами результатам, препарат Экорал можно признать биоэквивалентным Неоралу, поскольку он обеспечивает аналогичную биодоступность циклоспорина. Конверсия на Экорал у обследованных нами пациентов с трансплантированной почкой проводилась с большой осторожностью. Следует подчеркнуть важность контроля концентрации циклоспорина после перевода больного на дженерический препарат. Трансплантолог должен проинформировать больного о необходимости контроля концентрации циклоспорина, креатинина крови и уровня артериального давления после такого перехода. Пациент обязательно должен знать о том, что запрещается смешивать различные лекарственные формы.

На сегодняшний день имеется недостаточно исследований, посвященных изучению результатов лечения дженерическими препаратами у отдельных групп больных. Так, при переходе с Неорала на дженерик Генграф было выявлено клинически значимое изменение в фармакокинетике сиролимуса у пациентов, принимающих комбинацию препаратов Генграф и сиролимус. На фоне приема этого дженерика циклоспорина площадь под фармакокинетической кривой сиролимуса была значимо ниже, чем на фоне приема Неорала [14]. Этот пример свидетельствует о важности момента перехода с оригинального препарата на непатентованные аналоги и необходимости пристального наблюдения за больным в каждом индивидуальном случае.

Увеличение числа пациентов после аллогенной трансплантации почки, связанное с улучшением показателей выживаемости трансплантата, ведет к росту затрат здравоохранения, поэтому вполне прогнозируемо появление все большего числа дженерических иммуносупрессивных препаратов. Несомненно, важнейшим вопросом при их выборе и оценке должны оставаться критерии безопасности для пациентов.

В/в капельно: взрослым при пересадке костного мозга в день, предшествующий пересадке, — 2-6 мг/кг/сут. Введение этой дозы продолжают во время непосредственного посттрансплантационного периода в течение 2 нед, затем переходят на поддерживающую пероральную терапию. В случаях когда нарушено всасывание, может потребоваться применение в/в введения. При пересадке солидных органов, за 4-12 ч перед операцией — однократно, 3-5 мг/кг. В течение 1-2 нед после операции — ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают, под контролем концентрации препарата в крови, до достижения поддерживающей дозы 0.7-2 мг/кг/сут.

При назначении в комбинации с ГКС или др. иммунодепрессантами используют меньшие дозы (например 1 мг/кг/сут в/в, в начальной фазе лечения).

Детям в возрасте старше 1 года назначают в тех же дозах, что и взрослым (из расчета на 1 кг).

Правила приготовления и введения инфузионного Раствора: концентрат следует разбавлять 0.9% раствором NaCl или 5% раствором декстрозы в соотношении 1/20-100 и вводить в течение примерно 2-6 ч. Неиспользованный готовый раствор через 48 ч следует выбрасывать.

Внутрь: взрослым при пересадке солидных органов лечение должно быть начато за 12 ч до операции в дозе 10-15 мг/кг, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 нед после операции — ежедневно, в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают (5%/нед) до достижения поддерживающей — 2-6 мг/кг/сут.

При назначении в комбинации с ГКС или др. иммунодепрессантами используют меньшие дозы (3-6 мг/кг/сут в начальной фазе лечения).

При пересадке костного мозга — в день, предшествующий пересадке, и в трансплантационном периоде, в течение 2 нед, в суточной дозе 12.5-15 мг/кг, затем переходят на поддерживающую терапию в дозе около 12.5 мг/кг/сут (при нарушенном всасывании могут потребоваться более высокие пероральные дозы или переход на в/в введение). Поддерживающее лечение продолжают не менее 3-6 мес (предпочтительно 6 мес), после чего дозу постепенно снижают т.о., чтобы через 1 год после пересадки лечение было прекращено.

У некоторых больных после прекращения лечения развивается реакция отторжения, в этом случае лечение следует возобновить.

При эндогенных увеитах, для индукции ремиссии — в начальной суточной дозе 5 мг/кг, в 1 или несколько приемов, до затихания воспаления и улучшения остроты зрения. В тяжелых случаях дозу можно увеличить до 7 мг/кг/сут на ограниченный срок. В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания должна не превышать 5 мг/кг/сут.

При нефротическом синдроме, для индукции ремиссии — в суточной дозе 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг — для детей (в 2 приема), при условии, что не отмечено снижения функции почек (за исключением случаев протеинурии). Для больных с нарушением функции почек начальная суточная доза должна не превышать 2.5 мг/кг.

Если при монотерапии препаратом не удается достичь желаемого эффекта, возможно комбинирование с малыми дозами ГКС, внутрь. Если через 3 мес лечения положительного эффекта не наблюдается, терапию следует прекратить. Для поддерживающего лечения дозу следует медленно уменьшить до минимальной эффективной.

При ревматоидном артрите в течение первых 6 нед лечения суточная доза — 3 мг/кг за 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличить при условии удовлетворительной переносимости (не выше 5 мг/кг/сут). Курс лечения — до 12 нед. Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости (можно назначать в комбинации с малыми дозами ГКС и/или НПВП).

При псориазе, для индукции ремиссии, суточная доза — 2.5 мг/кг в 2 приема. В тяжелых случаях заболевания, когда требуется быстрое достижение эффекта, начальная суточная доза может составлять 5 мг/кг. Если не удалось достичь адекватного эффекта при применении в суточной дозе 5 мг/кг в течение 6 нед, препарат следует отменить. Доза для поддерживающего лечения псориаза должна быть минимально эффективной (должна не превышать 5 мг/кг/сут).

При атопическом дерматите — начальная доза 2.5 мг/кг/сут. В тяжелых случаях доза может быть увеличена до 5 мг/кг/сут. При достижении положительного результата дозу необходимо постепенно снижать до полной отмены.