Бедаквилин в лечении мультирезистентного туберкулеза.

Фармакологические свойства препарата Циклосерин

бактерицидный антибиотик, нарушает синтез клеточной стенки. Активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в концентрации 10–100 мг/л — в отношении Rickettsia spp., Treponema spp. В настоящее время используют только для лечения больных туберкулезом. МПК по отношению к Mycobacterium tuberculosis составляет 3–25 мг/л на жидкой и 5–40 мг/л — на плотной питательной среде. Резистентность микобактерий к циклосерину развивается медленно (после 6 мес лечения — в 20–60% случаев). Не вызывает развития перекрестной лекарственной резистентности. По активности уступает стрептомицину и фтивазиду, но активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, устойчивых к этим препаратам и ПАСК. После приема внутрь быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ (70–90%). Время достижения максимальной концентрации — 3–4 ч. Не связывается с белками плазы крови. Хорошо проникает в жидкости и ткани организма, включая СМЖ, грудное молоко, желчь, мокроту, лимфатическую ткань, легкие, асцитическую и синовиальную жидкости, плевральный выпот, проникает через плаценту. В брюшной и плевральной полости содержится 50–100% концентрации препарата в сыворотке крови. Метаболизируется до 35% препарата. Период полувыведения при нормальной функции почек — 10 ч. Выводится путем клубочковой фильтрации в активной форме (через 6 ч — 20%, через 12 ч — 30%, через 24 ч — 50%, через 2–3 сут — до 70%), небольшие количества — с калом.

Циклосерин (Cycloserine)

Фирма-производитель: ROUTEC Ltd. (Великобритания)

капс. 250 мг: 10, 50 или 100 шт. Рег. №: ЛП-000921

Клинико-фармакологическая группа:

Антибиотик; Противотуберкулезный препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы

твердые желатиновые №1, с непрозрачным корпусом белого цвета, непрозрачной крышечкой красного цвета.

Вспомогательные вещества:

лактоза 120 мг, тальк очищенный 10 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) 3 мг, магния стеарат 10 мг.

Состав оболочки капсул: Корпус капсулы:

желатин до 100 %, титана диоксид (Е 171) 2.11 %;
Крышечка капсулы:
желатин до 100 %, краситель пунцовый Понсо 4R (Е 124) 0.49 %, краситель хинолиновый желтый (Е 104) 0.00999 %, титана диоксид (Е 171) 2.16 %.

10 шт. — стрипы алюминиевые (1) — пачки картонные. 10 шт. — стрипы алюминиевые (5) — пачки картонные. 10 шт. — стрипы алюминиевые (10) — пачки картонные.

Описание активных компонентов препарата «Циклосерин»

Фармакологическое действие

Противотуберкулезный антибиотик. Действует бактериостатически или бактерицидно в зависимости от концентрации в очаге инфекции и чувствительности микроорганизмов. Является аналогом аминокислоты D-аланина. Конкурентно угнетает активность ферментов L-аланин-рацемазы, превращающей L-аланин в D-аланин, и D-аланил-D-аланинсинтетазы, включающей D-аланин в пентапептид, необходимый для построения клеточной стенки бактерий.

Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium.

Показания

Туберкулез (в составе комбинированной терапии), атипичные микобактериальные инфекции (МАС-инфекции).

Режим дозирования

При приеме внутрь для взрослых доза составляет 0.25-1 г/сут в несколько приемов. Максимальная доза

— 1 г/сут.

Для детей — 10-20 мг/кг/сут в разделенных дозах.

Побочное действие

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:

головная боль, головокружение, сонливость, чувство тревоги, спутанность сознания, депрессия, затрудненная речь, кошмарные сновидения, мышечные подергивания, тремор, двигательное беспокойство, периферическая невропатия, судорожные припадки.

Аллергические реакции:

возможна кожная сыпь.

Противопоказания

Депрессия, психоз, алкоголизм, нарушение функции почек, эпилепсия, органические заболевания ЦНС, судорожные припадки в анамнезе, беременность, повышенная чувствительность к циклосерину.

Беременность и лактация

Противопоказан к применению при беременности.

Циклосерин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при нарушении функции почек.

Применение для детей

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Особые указания

При монотерапии циклосерином возможно быстрое развитие устойчивости микобактерий, поэтому следует применять только комбинированную терапию.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими циклосерин в дозе свыше 500 мг/сут, для выявления признаков токсического действия на ЦНС.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с этанолом увеличивается риск развития судорожных припадков; с этионамидом, изониазидом — увеличивается риск развития побочных реакций со стороны ЦНС.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с этанолом увеличивается риск развития судорожных припадков; с этионамидом, изониазидом — увеличивается риск развития побочных реакций со стороны ЦНС.

Применение препарата Циклосерин

Внутрь, непосредственно перед едой (при раздражении слизистой оболочки ЖКТ — после еды), взрослым — по 0,25 г каждые 12 ч в течение первых 12 ч, затем при необходимости, с учетом переносимости дозу постепенно повышают до 250 мг каждые 6–8 ч под контролем концентрации циклосерина в сыворотке крови. Максимальная суточная доза — 1 г. Пациентам в возрасте старше 60 лет, а также с массой тела менее 50 кг — по 0,25 г 2 раза в сутки. Суточная доза для детей — 0,01–0,02 г/кг (не выше 0,75 г/сут).

Бедаквилин в лечении мультирезистентного туберкулеза.

Введение.

Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) заболеваемость туберкулезом в 2012 году составила 8.6 миллионов случаев с 1.3 миллионов летальных исходов.[1] Несмотря на то, что за последние 20 лет наблюдается небольшое снижение заболеваемости, на первый план выходит проблема мультирезистентного туберкулеза (лекарственная устойчивость как минимум к изониазиду и рифампицину). Так в 2012 году, было зафиксировано 450 000 случаев мультирезистентного туберкулеза, что представляет собой глобальную проблему здравоохранения.[1]

Лечение данной формы туберкулеза – сложный и очень долгий путь, требующий назначения старых препаратов, по большей части, бактериостатиков с большим спектром нежелательных лекарственных реакций.[2] В 2012 году широко лекарственно устойчивый туберкулез (дополнительная резистентность к инъекционной терапии второй линии и фторхинолонам) был диагностирован в 92 странах мира, и количество случаев составляет 9.6% всех пациентов с мультирезистентным туберкулезом.[1]

Бедаквилин (Сиртуро, TMC207) представляет собой диарилхинолин, который ингибирует микобактериальную АТФ-синтазу – фермент, играющий ключевую роль в процессе клеточного дыхания.[3] Это первый противотуберкулезный препарат с принципиально новым механизмом действия, который одобрен для лечения мультирезистентного туберкулеза за последние 40 лет.

Препарат уже доказал свою эффективность in vitro и на мышиных моделях, что позволило продолжить его исследования на пациентах.

Цель.

Оценить эффективность и безопасность бедаквилина в лечении мультирезистентного туберкулеза.

Материалы и методы.

В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование TMC207-C208 были включены пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с недавно диагностированным, активным (наличие возбудителя в мокроте), легочным, мультирезистентным туберкулезом. Критериями исключения являлись: предшествующее лечение по поводу мультирезистентного туберкулеза, положительный анализ на ВИЧ с количеством CD4+ лимфоцитов менее 300 на мл3, тяжелые внелегочные и неврологические проявления туберкулеза, тяжелая сердечная аритмия, требующая лекарственной терапии, указание в анамнезе на повышенный риск развития аритмий по типу torsades de pointes, злоупотребление алкоголем и наркотиками, беременность или грудное вскармливание и предшествующее применение бедаквилина. Также было запрещено использование моксифлоксацина, гатифлоксацина и системных ингибиторов цитохрома P-450 3A4 в период исследования и в течение 1 месяца после его завершения.

Исследование проводилось с включением пациентов из Бразилии, Индии, Латвии, Перу, Филиппин, России, ЮАР и Таиланда.

Пациенты были разделены на 2 группы: первая получала бедаквилин в дозе 400 мг 1 раз в день после завтрака в течение первых двух недель, затем по 200 мг 3 раза в неделю в течение 22 недель), вторая — плацебо + все пациенты получали 5-компонентную антитуберкулезную терапию второй линии (этионамид, пиразинамид, офлоксацин, канамицин и циклосерин). При этом внесение изменений в вышеописанную схему разрешалось при наличии данных о серьезных побочных эффектах, низкой чувствительности к препаратам и их отсутствию в стране.

После 24-недельного курса лечения бедаквилин пациенты получали еще в течение 96 недель базовую терапию. Те, кто был исключен из исследования из-за развития нежелательных лекарственных реакций, также продолжались наблюдаться.

Первичной конечной точкой исследования являлось время, необходимое для исчезновения возбудителя из мокроты, которое подтверждалось наличием двух отрицательных анализов мокроты с интервалом не менее 25 дней. Вторичной конечной точкой служило отсутствие микобактерии в культуре через 24 недели и через 120 недель.

Результаты.

В конечный анализ были включены 160 пациентов (64% мужчины): 79 получали бедаквилин и 81 – плацебо.

В первой группе среднее время до исчезновения возбудителя в мокроте было меньше, чем в группе плацебо — 83 дня по сравнению со 125 (HR=2.44, 95% CI, 1.57-3.80; P

У большинства пациентов, получавших бедаквилин, по сравнению с контрольной группой было подтверждено отсутствие микобактерии в мокроте на 24 и 120 неделях исследования – у 52 из 66 пациентов (79%) в первой группе, и у 38 из 66 (58%) во второй на 24 неделе (P=0.008); у 41 из 66 (62%) и у 29 из 66 (44%), соответственно, на 120 неделе (P=0.04).

На 120 неделе из 25 пациентов основной группы, у которых не отмечалось ответа на терапию бедаквинилом, у 8 сохранялись микобактерии в мокроте, у 6 отмечалось сначала исчезновение, а затем вновь их обнаружение, 11 были исключены из исследования после исчезновения микобактерии. В группе плацебо из 37 больных, вышеперечисленные ситуации были диагностированы у 15, 10 и 12 пациентов, соответственно.

Вновь диагностированная резистентность, по крайней мере к одному противотуберкулезному препарату, была выявлена у 2 пациентов из первой группы и у 16 из контрольной.

Безопасность.

10 пациентов из 79 (13%) в группе бедаквинила и 2 из 81 (2%) из группы плацебо – умерли (P=0.02).

Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями в основной группе были: тошнота, артралгия и рвота.

На 24 неделе длительность интервала QT в среднем увеличилась на 15.4 мск в группе бедаквинила и на 3.3 мск в контрольной (P

Заключение.

Добавление бедаквилина в 5-компонентной схеме терапии у пациентов с мультирезистентным туберкулезом приводит к более быстрому исчезновению микобактерий из мокроты и в большем проценте случаев к их отсутствию на 24 неделе терапии по сравнению с плацебо. При этом в группе плацебо было зафиксировано меньше смертельных исходов, чем в группе бедаквинила.

Источник: Andreas H. Diacon, M.D., Ph.D., Alexander Pym, M.D., Ph.D., Martin P. Grobusch, M.D., Ph.D., Jorge M. de los Rios, M.D., Eduardo Gotuzzo, M.D., Irina Vasilyeva, M.D., Ph.D., Vaira Leimane, M.D., Koen Andries, D.V.M., Ph.D., Nyasha Bakare, M.D., M.P.H., Tine De Marez, Ph.D., Myriam Haxaire-Theeuwes, D.D.S., Nacer Lounis, Ph.D., Paul Meyvisch, M.Sc., Els De Paepe, M.Sc., Rolf P.G. van Heeswijk, Pharm.D., Ph.D., and Brian Dannemann, M.D. Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion with Bedaquiline. N Engl J Med 2014; 371:723-732. August 21, 2014.

Литература.

1. Global tuberculosis report 2013. Geneva: World Health Organization
2. Zumla A, Abubakar I, Raviglione M, et al. Drug-resistant tuberculosis — current dilemmas, unanswered questions, challenges, and priority needs. J Infect Dis 2012;205:Suppl 2:S228-S240

Особые указания по применению препарата Циклосерин

С осторожностью следует применять у детей. Предупредить или уменьшить токсическое действие циклосерина можно, назначая во время лечения глутаминовую кислоту по 0,5 г 3–4 раза в сутки (до еды), и ежедневным в/м введением натриевой соли АТФ (1 мл 1% р-ра). В период лечения необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина и азота мочевины в сыворотке крови), концентрацию циклосерина в сыворотке крови (не должна превышать 30 мкг/мл). В связи с быстрым развитием устойчивости при монотерапии циклосерином рекомендуется его сочетание с другими противотуберкулезными препаратами.

Передозировка препарата Циклосерин, симптомы и лечение

явления передозировки наблюдаются при концентрации циклосерина в плазме крови от 30 мг/мл и выше (прием высоких доз, нарушение почечного клиренса). Острое отравление может возникнуть при приеме внутрь более 1 г/сут. Симптомы: головная боль, головокружение, спутанность сознания, повышенная раздражительность, парестезия, психоз, дизартрия, парез, судороги, кома. Лечение симптоматическое. Для профилактики нейротоксических эффектов вводят пиридоксин в дозе 200–300 мг/сут. Гемодиализ не эффективен.

Список аптек, где можно купить Циклосерин:

• Москва
• Санкт-Петербург