Инструкция по применению АРИКСТРА (ARIXTRA)

Фармакологические свойства препарата Арикстра

Фармакодинамика. Фондапаринукс содиум (α-d-глюкопиранозид, метил О-2-дезокси-6-О-сульфо-2-(сульфоамино)-α-d-глюкопиранозил-(1→4)-О-β-d-глюкопирануронозил-(1→4)-О-2-дезокси-3,3-ди-О-сульфо-2-(сульфоамино)-α-d-глюкопиранозил-(1→4)-О-2-О-сульфо-(-L-идопирануронозил-(1→4)-2-дезокси-2-(сульфоамино), 6-(гидросульфат), деканатриевая соль) является синтетическим селективным ингибитором активированного фактора Х (Ха). Антитромботическая активность фондапаринукса — результат селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбином III (АТ III). Избирательно связываясь с АТ III, фондапаринукс потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс не инактивирует тромбин (активированный фактор IIа) и не оказывает действия на тромбоциты. В дозе 2,5 мг препарат Арикстра 2,5 мг/0,5 мл не влияет на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания или протромбиновое время/международное нормализованное соотношение (INR) в плазме крови, время кровотечения и фибринолитическая активность. Однако были получены единичные сообщения об увеличении АЧТВ при применении 2,5 мг препарата. Фондапаринукс не вступает в перекрестные реакции с сывороткой крови больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Фармакокинетика. Всасывыние. После п/к введения фондапаринукс быстро всасывается (абсолютная биодоступность — 100%). При однократном п/к введении в дозе 2,5 мг фондапаринукса молодым здоровым добровольцам максимальная концентрация в плазме крови (в среднем 0,34 мг/л) достигалась через 2 ч после введения препарата. Концентрация в плазме крови, составляющая половину максимальной, достигается через 25 мин после введения. У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса линейная в диапазоне доз 2–8 мг п/к. При введении 1 раз в сутки устойчивая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 дня при повышении в 1,3 раза максимальной концентрации и AUC. После однократного в/в болюсного введения препарата здоровым добровольцам пожилого возраста фармакокинетический профиль фондапаринукса имеет линейный характер в пределах терапевтических доз. Средние (СV%) фармакокинетические параметры фондапаринукса в равновесном состоянии у пациентов, перенесших операции на тазобедренном суставе и получавших фондапаринукс в дозе 2,5 мг/сут, составляли: максимальная концентрация в плазме крови — 0,39 мг/л (31%), время ее достижения — 2,8 ч (18%), минимальная концентрация — 0,14 мг/л (56%). У пациентов пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома бедренной кости, равновесные концентрации фондапаринукса составили: максимальная — 0,50 мг/л (32%), минимальная — 0,19 мг/л (58%). Распределение. У здоровых добровольцев после п/к и в/в введения фондапаринукс распределяется таким образом, что большая его часть находится в крови и лишь незначительный объем — в экстрасосудистой жидкости. Объем распределения фондапаринукса составляет (7–11 л). In vitro фондапаринукс в высокой степени (не менее 94%) и специфически связывается с белком АТ III. Связывание фондапаринукса с другими белками плазмы крови, в том числе с тромбоцитарным фактором IV и эритроцитами незначительное. Метаболизм. In vivo метаболизм фондапаринукса не изучали, поскольку у пациентов с нормальной функцией почек большая часть введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Выведение. Фондапаринукс выводится главным образом почками в неизмененном виде, у здоровых лиц 64–77% однократной дозы выводится с мочой в течение 72 ч. Период полувыведения составляет около 17 ч у молодых здоровых людей и около 21 ч — у здоровых лиц пожилого возраста. У пациентов с нормальной функцией почек средний клиренс фондапаринукса — 7,82 мл/мин. Особые группы пациентов. Нарушение функции почек. Фондапаринукс выводится медленнее у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку выведение препарата осуществляется главным образом почками в неизмененном виде. У пациентов, получающих профилактическое лечение после операции по поводу перелома бедра или эндопротезирования тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса приблизительно на 25% ниже у пациентов с незначительным нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), приблизительно на 40% ниже у пациентов с умеренным нарушеним функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и на 55% ниже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Соответственно окончательный период полувыведения составлял 29 ч при умеренной и 72 ч при тяжелой почечной недостаточности. Аналогичную взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса и степенью тяжести почечной недостаточности отмечали при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен. Профилактика венозных тромбоэмболий. По данным исследований пациентов, которые получали лечение фондапаринуксом при проведении обширных ортопедических операций на нижних конечностях, включая пациентов с клиренсом креатинина ≤23,5 мл/мин, была разработана популяционная фармакокинетическая модель. Фармакокинетическое моделирование с применением данной модели показало, что прогнозируемый средний уровень фондапаринукса у пациентов с клиренсом креатинина 20–30 мл/мин, применявших 1,5 мг препарата 1 раз в сутки или 2,5 мг через день, был подобен таковому у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30–80 мг/мин), применявших 2,5 мг фондапаринукса 1 раз в сутки. Нарушение функции печени. В соответствии с фармакокинетикой препарата, ожидают, что концентрация несвязанного фондапаринукса останется без изменений у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени и поэтому, нет необходимости корректировать дозу. После однократного п/к введения фондапаринукса пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд — Пью) Cmax и AUC фондапаринукса уменьшались на 22% и 39% соответственно, в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Более низкая концентрация фондапаринукса в плазме крови объясняется снижением степени связывания с АТ III, поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью концентрация АТ III в плазме крови ниже. Таким образом, результатом этого является увеличение почечного клиренса фондапаринукса. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности фармакокинетика фондапаринукса не изучалась. Дети. Применение фондапаринукса у детей не изучали. Пациенты пожилого возраста. Выведение фондапаринукса у пациентов в возрасте старше 75 лет снижено. По результатам исследований применения фондапаринукса в дозе 2,5 мг профилактически после операции по поводу перелома бедра или эндопротезирования тазобедренного сустава общий клиренс фондапаринукса приблизительно на 25% ниже у больных в возрасте старше 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте младше 65 лет. Аналогичную взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса и возрастом отмечали при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен. Пол. Фармакокинетика препарата не отличается в зависимости от половой принадлежности. Раса. Исследований по изучению фармакокинетики у представителей различных рас не проводили. Однако результаты исследований при участии здоровых представителей монголоидной расы не продемонстрировали расхождений в фармакокинетическом профиле по сравнению со здоровыми представителями европеоидной расы. Не отмечено расхождений в клиренсе препарата из плазмы крови больных негроидной и европеоидной расы, перенесших ортопедические операции. Масса тела. У пациентов с массой тела ≤50 кг общий клиренс фондапаринукса снижен на 30%. Клиренс фондапаринукса повышается с увеличением массы тела (9% на каждые 10 кг массы тела).

Арикстра инструкция по применению

Всасывание.

После п/к введения фондапаринукс натрия полностью и быстро всасывается (абсолютная биодоступность 100%). При однократном п/к введении 2,5 мг фондапаринукса натрия молодым здоровым добровольцам Cmax в плазме крови (средняя Cmax — 0,34 мг/л) достигалась через 2 ч после введения дозы. Концентрации в плазме крови, составляющие половину вышеприведенной Cmax, достигались через 25 мин после введения.

У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса натрия является линейной в диапазоне доз 2–8 мг п/к. При однократном введении в сутки Css в плазме крови достигается через 3–4 дня при увеличении в 1,3 раза значений Cmax и AUC.

Средние фармакокинетические параметры фондапаринукса натрия в состоянии равновесия у больных, перенесших субституционные операции на тазобедренном суставе и получавших препарат Арикстра п/к в дозе 2,5 мг в сутки составляли: Cmax — 0,39 мг/л (31%), Tmax — 2,8 ч (18%) и Cmin — 0,14 мг/л (56%). У больных пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома тазобедренного сустава, Css фондапаринукса натрия составляли: Cmax — 0,5 мг/л (32%), Cmin — 0,19 мг/л (58%).

У пациентов с симптомами тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, получавших фондапаринукс натрия 5 мг (при массе тела менее 50 кг), 7,5 мг (при массе тела от 50 до 100 кг) и 10 мг (при массе тела более 100 кг) п/к 1 раз в сутки; регистрировались сходные значения максимальных и минимальных Css в плазме при подборе доз в соответствии с массой тела во всех весовых категориях. Максимальные Css препарата в плазме крови варьировались от 1,2 до 1,26 мг/л. Средние минимальные Css в плазме у этих пациентов варьировались от 0,46 до 0,62 мг/л.

Распределение.

У здоровых добровольцев фондапаринукс натрия при в/в или п/к введении в основном распределяется в крови и только в незначительной степени в межклеточной жидкости, поскольку кажущийся Vd в состоянии равновесия и нестабильном состоянии составлял 7–11 л.
In vitro
фондапаринукс натрия в высокой степени (не менее 94%) и специфически связывается с антитромбином III (AT III). Связывание фондапаринукса натрия с другими белками плазмы, в т.ч. с тромбоцитарным фактором IV, или эритроцитами незначительно.

Метаболизм.
In vivo
метаболизм фондапаринукса натрия не был изучен, поскольку большая часть введенной дозы препарата выводится в неизменном виде с мочой у пациентов с нормальной функцией почек.

Выведение.

Фондапаринукс натрия выводится почками в неизменном виде. У здоровых лиц 64–77% одной дозы препарата, введенной п/к или в/в, выводится с мочой в течение 72 ч. T1/2 составляет около 17 ч у молодых здоровых лиц и около 21 ч — у пожилых здоровых лиц. У пациентов с нормальной функцией почек среднее значение клиренса фондапаринукса натрия составляет 7,82 мл/мин.

Особые группы больных

Пациенты с нарушением функции почек.

Выведение фондапаринукса натрия происходит медленнее у пациентов с почечной недостаточностью, т.к. он в основном выводится почками в неизменном виде. У пациентов, получающих профилактическое лечение после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса натрия на 25% ниже, чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина 50–80 мл/мин); на 40% ниже у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин) и на 55% ниже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Соответствующие окончательные T1/2 составляют 29 ч при умеренной и 72 ч при тяжелой форме почечной недостаточности. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса натрия и степенью тяжести почечной недостаточности наблюдалась при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений.

В фармакокинетической модели использовались данные о пациентах с Cl креатинина менее 23,5 мл/мин, перенесших операции на нижних конечностях и получавших фондапаринукс натрия. В результате фармакокинетического моделирования было показано, что использование фондапаринукса натрия у пациентов с Cl креатинина от 20 до 30 мл/мин в дозировке 1,5 мг/сут или 2,5 мг через день соответствует таковому у пациентов с легкой и средней степенью тяжести нарушения функции почек (Cl креатинина 30–80 мл/мин), получающих 2,5 мг/сут.

Вследствие ограниченности имеющихся к настоящему времени данных, препарат Арикстра не должен применяться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени.

Считается, что концентрация свободного фондапаринукса натрия в плазме не меняется при легкой и средней степени нарушения функции печени, поэтому на основании фармакокинетики в корректировке дозы нет необходимости. После однократного п/к введения фондапаринукса натрия пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (функциональный класс В по классификации Чайлд-Пью) Cmax и AUC снижались на 22–39% по сравнению с данными пациентов с нормальной функцией печени. Снижение концентрации фондапаринукса натрия в плазме объясняется уменьшением связывания с АТ III из-за сниженного уровня этого фермента в плазме у пациентов с нарушением функции печени, в результате чего увеличивается выведение фондапаринукса натрия почками. Фармакокинетика фондапаринукса натрия при тяжелой степени печеночной недостаточности не изучалась.

Дети.

Фармакокинетические параметры фондапаринукса были охарактеризованы в фармакокинетическом анализе на основании данных забора крови у 24 детей. Назначение 1 раз в день 0,1 мг/кг п/к у детей основано на аналогичной экспозиции фондапаринукса, наблюдаемой у взрослых при введении рекомендуемых доз для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Пациенты пожилого возраста.

Выведение фондапаринукса натрия у пациентов в возрасте старше 75 лет замедляется. В исследовании при введении фондапаринукса натрия в дозе 2,5 мг с профилактической целью после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава общий клиренс фондапаринукса натрия был приблизительно на 25% меньше у пациентов в возрасте старше 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте моложе 65 лет. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса натрия и возрастом наблюдалась при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен.

Пол.

При коррекции дозы по массе тела не было обнаружено различий между полами.

Раса.

Запланированных исследований фармакокинетических различий не проводилось. Однако испытания, проводившиеся с участием здоровых лиц азиатского происхождения (Япония), не выявили различий в фармакокинетическом профиле по сравнению с таковым у здоровых лиц европеоидной расы. Аналогично не наблюдали различий в клиренсе фондапаринукса натрия между пациентами европеоидной и негроидной расы, перенесшими ортопедические операции.

Масса тела.

У пациентов с массой тела менее 50 кг общий клиренс фондапаринукса натрия снижен приблизительно на 30%.

Показания к примененинию препарата Арикстра

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после обширных ортопедических операций на нижних конечностях, таких как операции при переломе бедра включая пролонгированную профилактику), эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава. Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов с риском тромбоэмболических осложнений после операций на органах брюшной полости. Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов с риском возникновения таких осложнений в связи с продолжительным ограничением подвижности в период острой фазы заболевания. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST с целью предотвращения летальных исходов, инфаркта миокарда и рефрактерной ишемии. Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с целью предотвращения летальных исходов, повторного инфаркта миокарда у пациентов, получающих лечение тромболитиками или изначально не получавших других форм реперфузионной терапии. Лечение острого тромбоза глубоких вен. Лечение эмболии легочной артерии.

Применение препарата Арикстра

Препарат предназначен для п/к или в/в инъекции. Не применять в/м. Подкожная инъекция. Арикстру применяют в виде глубокой п/к инъекции, при этом пациент должен находиться в положении лежа. Местом введения должны быть попеременно левая и правая антеролатеральная или левая и правая постеролатеральная стенки живота. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырек воздуха из предварительно наполненного шприца перед инъекцией. Игла должна вводиться на всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцем; во время введения складку кожи необходимо держать зажатой. Арикстру применяют только по назначению врача. П/к инъекция вводится так же, как и в случае применения классического шприца. В/в инъекция (только первая доза при лечении пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST) Вводится в/в через имеющуюся в/в систему непосредственно без разведения или с разведением в небольшом объеме (25 или 50 мл) 0,9% р-ра натрия хлорида. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырек воздуха из предварительно наполненного шприца перед инъекцией. Систему или катетер после инъекции следует хорошо промыть 0,9% р-ром натрия хлорида для того, чтобы удостовериться, что средство введено полностью. При разведении Арикстры 0,9% р-ром натрия хлорида введение следует проводить на протяжении 1–2 мин. Перед применением р-р для инъекций необходимо визуально проконтролировать на предмет отсутствия взвешенных частичек и изменения окрашивания. Предварительно заполненные шприцы препарата Арикстра разработаны с применением автоматической системы защиты иглы для предотвращения повреждений после инъекции препарата. Любой неиспользованный препарат или материал следует утилизировать согласно законодательным нормам. Профилактика венозных тромбоэмболий Ортопедические и абдоминальные вмешательства. Рекомендуемая доза Арикстры для взрослых пациентов составляет 2,5 мг 1 раз в сутки после операции в форме п/к инъекции. Начальную дозу вводят не ранее чем через 6 ч после завершения операции при условии достижения гемостаза. Лечение следует проводить до снижения риска развития тромбоэмболий, обычно до перевода пациента на амбулаторное лечение, не менее 5–9 сут после операции. Опыт показывает, что у пациентов, перенесших операцию по поводу перелома бедра, на протяжении более чем 9 сут существует риск тромбоза глубоких вен. У таких пациентов рекомендуют дополнительное профилактическое применение препарата Арикстра в течение до 24 сут. Пациенты с риском возникновения тромбоэмболических осложнений в связи с продолжительным ограничением подвижности. Рекомендуемая доза Арикстры составляет 2,5 мг 1 раз в сутки в виде п/к инъекции. Продолжительность лечения — 6–14 сут. Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST. Рекомендуемая доза Арикстры составляет 2,5 мг 1 раз в сутки в виде п/к инъекции. Лечение следует начинать как можно быстрее после диагностирования заболевания и продолжать до 8 сут. У больных, которым необходимо проводить чрескожное коронарное вмешательство в период лечения Арикстрой, следует применять нефракционированный гепарин во время такого вмешательства, учитывая потенциальный риск возникновения кровотечения у пациента, включая время после введения последней дозы фондапаринукса (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Время возобновления п/к применения Арикстры после удаления катетера нужно определять на основании клинического состояния пациента. В клиническом исследовании относительно нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без подъема сегмента ST возобновление лечения Арикстрой начато не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. У пациентов, которым выполнили аортокоронарное шунтирование, Арикстру по возможности не следует назначать на протяжении 24 ч до начала операции и можно назначать через 48 ч после операции. Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Рекомендуемая доза Арикстры составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. Первую дозу Арикстры вводят в/в, последующие дозы путем п/к инъекции. Терапию следует начинать как можно быстрее после установления диагноза и продолжать до 8 суток или до выписки. У пациентов, которым необходимо проводить непервичное чрескожное коронарное вмешательство в период лечения Арикстрой, следует применять нефракционированный гепарин во время такого вмешательства, учитывая потенциальный риск возникновения кровотечения у пациента, включая время после введения последней дозы фондапаринукса (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Время возобновления п/к применения Арикстры после удаления катетера нужно определять на основании клинического состояния пациента. В клиническом исследовании относительно нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST возобновление лечения Арикстрой начали не ранее чем через 3 ч после удаления катетера. Пациентам, у которых провели аортокоронарное шунтирование, препарат Арикстра по возможности не следует назначать на протяжении 24 ч до начала операции и можно возобновлять через 48 ч после операции. Острый тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии. Рекомедуемые дозы Арикстры для п/к ведения 1 раз в сутки:

• 5 мг — для пациентов с массой тела ≤50 кг;
• 7,5 мг — для пациентов с массой тела 50–100 кг;
• 10 мг — для пациентов с массой тела 100 кг.

Продолжительность лечения должна составлять не менее 5 дней и прекращать его можно не ранее, чем будет возможно применение адекватной терапии пероральными антикоагулянтами (значение международного нормализованного соотношения — 2–3). Необходимо также как можно раньше добавить к лечению антагонисты витамина К, как правило, не позднее 72 ч. Обычная продолжительность лечения Арикстрой составляет 5–9 дней. Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность применения Арикстры у детей не установлены. Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет) Арикстру следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, поскольку с возрастом снижается функция почек. У пациентов пожилого возраста, которым проводят хирургическое вмешательство, необходимо строго придерживаться времени введения первой дозы Арикстры (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациенты с массой тела ≤50 кг У пациентов с массой тела ≤50 кг отмечают повышенный риск развития кровотечения. Элиминация фондапаринукса снижается с массой тела. У таких пациентов препарат применяют с осторожностью, при проведении хирургического вмешательства необходимо строго придерживаться времени введения первой дозы Арикстры (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Почечная недостаточность Профилактика венозных тромбоэмболий. Пациентам с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин корригировать дозу нет необходимости. Пациентам с клиренсом креатинина 20–30 мл/мин, по назначению врача рекомендуют применение препарата в дозе 1,5 мг/сут или 2,5 мг через день (интервал между введениями должен составлять 48 ч). Арикстру не рекомендуют применять у пациентов с клиренсом креатинина ≤20 мл/мин. При проведении хирургического вмешательства необходимо строго придерживаться времени введения первой дозы препарата. Лечение венозных тромбоэмболий. Пациентам с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин корригировать дозу нет необходимости. Арикстра не должна применяться у пациентов с клиренсом креатинина ≤30 мл/мин. Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Арикстру не следует применять у пациентов с клиренсом креатинина ≤20 мл/мин. Пациентам с клиренсом креатинина ≥20 мл/мин корригировать дозу нет необходимости. Нарушение функции печени Нет необходимости корригировать дозу у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности, при тяжелой степени печеночной недостаточности препарат Арикстра следует применять с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Инструкция по применению АРИКСТРА (ARIXTRA)

Взрослым

для
профилактики венозных тромбоэмболических осложнений вортопедической и полостной хирургии
рекомендованная доза Арикстры составляет 2.5 мг 1 раз/сут после операции п/к. Начальную дозу вводят не ранее чем через 6 ч после завершения операции при условии состоятельного гемостаза. Курс лечения должен продолжаться в течение периода повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений, обычно до перевода пациента на амбулаторный режим, не менее 5-9 дней. Опыт показывает, что для пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству по поводу перелома костей тазобедренного сустава, продолжительность периода повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений превышает 9 дней. Для таких пациентов должно быть принято решение о продлении профилактического применения Арикстры до 24 дней.

Для пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений

рекомендованная доза Арикстры составляет 2.5 мг 1 раз/сут п/к. Продолжительность лечения в этом случае составляет от 6 до 14 дней.

Для лечения острого тромбоза глубоких вен и острой тромбоэмболии легочной артерии

рекомендованная доза Арикстры для п/к введения 1 раз/сут составляет 5 мг для
пациентов с массой тела менее 50 кг
; 7.5 мг — для
пациентов с массойтела 50-100 кг
; 10 мг — для
пациентов с массой тела более 100 кг
. Терапия должна продолжаться не менее 5 дней и прекращаться не раньше, чем будет возможно переключение на адекватную терапию пероральными антикоагулянтами (значения МНО от 2 до 3). Необходимо также как можно раньше добавить к лечению антагонисты витамина К, как правило, не позднее 72 ч. Обычно продолжительность курса Арикстры составляет от 5 до 9 дней.

Для лечения острой нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без подъема сегмента ST

рекомендуемая доза составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза и продолжать в течение 8 дней или до выписки пациента.

Для минимизации риска кровотечения плановое чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ/PCI) должно проводиться по возможности не ранее чем через 24 ч после введения последней дозы фондапаринукса. Если ЧКВ проводится менее чем через 6 ч после введения последней дозы Арикстры, следует уменьшить дозу нефракционированных гепаринов (если применимо). Время возобновления введения Арикстры после удаления катетера должно определяться на основании клинического состояния пациента. В клинических исследованиях лечение фондапаринуксом возобновлялось не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. У пациентов, подвергнутых аорто-коронарному шунтированию (АКШ), при возможности фондапаринукс не назначают в течение 24 ч до операции и 48 ч после АКШ.

Для лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Первая доза вводится в/в, все последующие – п/к. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза и продолжать в течение 8 дней или до выписки пациента.

Для минимизации риска кровотечения плановое ЧКВ должно проводиться по возможности не ранее чем через 24 ч после введения последней дозы фондапаринукса. Если ЧКВ проводится менее чем через 6 ч после введения последней дозы Арикстры, следует уменьшить дозу нефракционированных гепаринов (если применимо). Время возобновления введения Арикстры после удаления катетера должно определяться на основании клинического состояния пациента. В клинических исследованиях лечение фондапаринуксом возобновлялось не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. У пациентов, подвергнутых АКШ, при возможности фондапаринукс не назначают в течение 24 ч до операции и 48 ч после АКШ.

Эффективность и безопасность применения Арикстры у детей в возрасте до 17 лет

до настоящего времени не установлена.

Арикстру следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет)

, т.к. с возрастом возможно снижение функции почек. У пожилых пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы Арикстры.

Арикстра не должна назначаться пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин).

Для
пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК > 30 мл/мин)
не требуется коррекции дозы Арикстры. У таких пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы Арикстры.

Для пациентов с нарушением функции печени

коррекции доз Арикстры не требуется.
Пациентам с тяжелой печеночнойнедостаточностью
Арикстру следует назначать с осторожностью.

Правила введения препарата

Местами п/к введения должны быть попеременно левая и правая переднелатеральная и левая и правая заднелатеральная стенка живота. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырьки воздуха из предварительного наполненного шприца перед инъекцией. Игла должна вводиться на всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцем; складку кожи не разжимают в течение всего введения.

Арикстра предназначена для использования только под контролем врача. Пациенту разрешается самостоятельно проводить п/к, только если врач посчитает это необходимым, с обязательным последующим наблюдением у врача и только после проведения соответствующего обучения технике проведения подкожной инъекции.

В/в вводится только первая доза у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в катетер прямо или с разведением в небольших объемах физиологического раствора (25 или 50 мл). Во избежание потери препарата не следует удалять пузырьки воздуха из предварительного наполненного шприца перед инъекцией. После инъекции катетер промыть достаточным количеством физиологического раствора, для обеспечения доставки полной дозы препарата. При введении с использованием мини-контейнеров инфузия должна проводиться 1–2 мин.

Побочные эффекты препарата Арикстра

Приведенные ниже побочные эффекты классифицируются по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (1/10), часто (1/100, ≤1/10), нечасто (1/1000, ≤1/100), редко (1/10 000, ≤1/1000), единичные случаи (≤1/10 000).

Особые указания по применению препарата Арикстра

Препарат не следует применять для в/м введения. Чрескожное коронарное вмешательство и риск возникновения тромбоза направляющего катетера. Для лечения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, у которых проводится первичное чрескожное коронарное вмешательство, применять Арикстру до и во время процедуры не рекомендуют. Для лечения пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, у которых проводят непервичное чрескожное коронарное вмешательство, применять Арикстру как самостоятельный антикоагулянт в период вмешательства не рекомендуют. Согласно существующим рекомендациям следует применять нефракционированный гепарин. Данные относительно применения нефракционированного гепарина в период непервичного чрескожного коронарного вмешательства у пациентов, получающих лечение Арикстрой, ограничены. У тех пациентов, которым проведено непервичное чрескожное коронарное вмешательство через 6–24 ч после введения последней дозы фондапаринукса, средняя доза нефракционированного гепарина составляла 8000 МЕ, частота возникновения значительных кровотечений — 2% (2/98). У пациентов, которым провели непервичное чрескожное коронарное вмешательство меньше чем через 6 ч после введения последней дозы фондапаринукса, средняя доза нефракционированного гепарина составляла 5000 МЕ и частота возникновения значительных кровотечений — 4,1% (2/49). По данным клинических исследований продемонстрирован низкий, но повышающийся риск возникновения тромбоза направляющего катетера у пациентов, получающих терапию одним фондапаринуксом в качестве антикоагулянта в период чрескожного коронарного вмешательства, по сравнению с контрольной группой. Частота этих случаев при непервичном чрескожном коронарном вмешательстве у пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST составила 1,0% по сравнению с 0,3% (фондапаринукс против эноксапарина) и при первичном коронарном вмешательстве у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST — 1,2% против 0% (фондапаринукс в сравнении контроля). Кровотечение. Препарат Арикстра, как и другие антикоагулянты, следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения, таким как врожденные или приобретенные нарушения системы свертывания крови в виде кровотечений, пептическая язва желудка или кишечника в фазе обострения, недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние, в ближайшее время после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге или офтальмологических операций. Профилактика и лечение венозных тромбоэмболий. Препараты, повышающие риск кровотечения, не следует применять одновременно с Арикстрой, за исключением антагонистов витамина К, используемых для лечения венозных тромбоэмболий. Если такое сочетанное применение необходимо, его следует проводить под тщательным контролем. Профилактика венозных тромбоэмболий после хирургических вмешательств (время введения первой дозы Арикстры). Необходимо строго придерживаться времени введения первой дозы Арикстры, которую необходимо ввести не ранее чем через 6 ч после завершения операции и только после достижения гемостаза. Назначение Арикстры ранее чем через 6 ч может быть связано с повышенным риском развития тяжелого кровотечения. К группам повышенного риска относят пациентов в возрасте старше 75 лет, с массой тела ≤50 кг, умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — ≤50 мл/мин). Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Арикстру необходимо с осторожностью применять для лечения пациентов, одновременно получающих другие препараты, повышающие риск кровотечений (такие как антагонисты рецепторов GР IIb/IIIа или тромболитики). Эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. При применении Арикстры одновременно с проведением эпидуральной анестезии или люмбальной пункции существует риск появления эпидуральных или субдуральных спинальных гематом, которые могут вызвать длительный или стойкий паралич. Риск этих редких явлений повышается при применении после операции постоянных эпидуральных катетеров или одновременном введении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Пациенты пожилого возраста. Риск возникновения кровотечения у пациентов пожилого возраста выше, чем у других пациентов. Поскольку функция почек обычно с возрастом ухудшается, у пациентов пожилого возраста выведение фондапаринукса может быть снижено и таким образом экспозиция препарата увеличена. Поэтому препарат Арикстра следует применять с осторожностью у больных пожилого возраста (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Недостаточная масса тела. У пациентов, масса тела которых ≤50 кг, существует высокий риск возникновения кровотечения. Элиминация фондапаринукса снижается с уменьшением массы тела. У таких пациентов Арикстру следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Нарушение функции почек. Время выведения фондапаринукса сокращается с повышением тяжести почечной недостаточности и ассоциируется с повышением риска развития кровотечений. У пациентов с почечной недостаточностью, особенно с клиренсом креатинина ≤30 мл/мин, повышен риск возникновения как значительных кровотечений, так и венозных тромбоэмболий. Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Клинические данные относительно применения фондапаринукса для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у больных с клиренсом креатинина в диапазоне 20–30 мл/мин ограничены. Поэтому возможность применения оценивается с точки зрения соотношения польза/риск. Арикстра не рекомендуется для применения у пациентов с клиренсом креатинина ≤20 мл/мин. Тяжелая печеночная недостаточность. У пациентов с повышенным протромбиновым временем Арикстру следует применять с осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения в связи с недостаточностью факторов коагуляции у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Фондапаринукс не связывается с фактором IV тромбоцитов и перекрестно не реагирует с плазмой крови пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Препарат Арикстра следует с осторожностью применять у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе. Эффективность и безопасность применения Арикстры для лечения пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией типа II не изучали. Получены единичные сообщения о развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получавших лечение фондапаринуксом. Связь между терапией Арикстрой и возникновением гепарин-индуцированной тромбоцитопении до настоящего времени не установлена. Аллергия на латекс. Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит резину из натурального латекса, который может быть причиной аллергических реакций при повышенной чувствительности к латексу. Период беременности и кормления грудью. Клинический опыт относительно применения препарата в период беременности и кормления грудью на сегодня ограничен, поэтому Арикстру не следует назначать в этот период, за исключением случаев, когда ожидаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода. Арикстра экскретируется в молоко крыс, но не известно, проникает ли препарат в грудное молоко женщины. На протяжении лечения препаратом кормление грудью следует прекратить. Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работы, требующие повышенного внимания. Исследований по изучению влияния препарата не проводили.

Арикстра (Arixtra)

Местами п/к введения

должны быть попеременно левая и правая переднебоковая поверхности передней брюшной стенки. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырьки воздуха из шприца. Иглу следует вводить на всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами; складку кожи не разжимают в течение всего введения.

Препарат Арикстра предназначен для использования только под контролем врача. Пациенту разрешается самостоятельно проводить п/к инъекции только если врач сочтет это необходимым, с обязательным последующим наблюдением у врача и только после проведения соответствующего обучения технике проведения п/к инъекции.

При в/в введении

(первая доза только
у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST
) препарат вводят непосредственно в катетер или с использованием мини-контейнеров с 0.9% раствором натрия хлорида (25 или 50 мл), в котором предварительно разводится препарат. Во избежание потери препарата не следует перед инъекцией удалять пузырьки воздуха из шприца. После инъекции катетер промыть достаточным количеством физиологического раствора, для обеспечения доставки полной дозы препарата. При введении с использованием мини-контейнеров инфузия должна проводиться 1-2 мин.

Взрослые

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений

Ортопедическая и полостная хирургия:

рекомендуемая доза препарата Арикстра составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут после операции.

Начальную дозу вводят не ранее, чем через 6 ч после завершения операции при условии состоятельного гемостаза.

Курс лечения продолжается в течение периода повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений, обычно до перевода пациента на амбулаторный режим, не менее 5-9 дней.

Опыт показывает, что для пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству по поводу перелома костей тазобедренного сустава,

продолжительность периода повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений превышает 9 дней. Для таких пациентов необходимо принять решение о продлении профилактического применения препарата Арикстра до 24 дней.

Пациенты нехирургического профиля с наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений:

рекомендуемая доза препарата Арикстра составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут. Продолжительность лечения в этом случае составляет от 6 до 14 дней.

Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Рекомендуемая доза препарата Арикстра для п/к введения 1 раз/сут составляет для пациентов с массой тела менее 50 кг

— 5 мг; для
пациентов с массой тела 50-100 кг
– 7.5 мг; для
пациентов с массой тела более 100 кг
— 10 мг.

Лечение должно продолжаться не менее 5 дней и прекращаться не раньше, чем будет возможен полный перевод на адекватную терапию пероральными антикоагулянтами, т.е. при достижении значений MHO от 2 до 3. Необходимо также как можно раньше добавить к лечению антагонисты витамина К, как правило, не позднее 72 ч. Обычно продолжительность курса препарата Арикстра составляет от 5 до 9 дней.

Лечение нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без подъема сегмента ST

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза и продолжать в течение 8 дней или до выписки пациента, если она произошла ранее, чем через 8 дней.

Если больному предполагается проведение ЧKB на фоне лечения фондапаринуксом натрия, в ходе ЧKB следует вводить нефракционированный гепарин (НФГ), согласно стандартной практике, принятой в данном лечебном учреждении; при этом необходимо учитывать риск геморрагических осложнений, который имеется у больного, и то, что на уровень этого риска влияет в т.ч. и время, прошедшее с момента введения последней дозы фондапаринукса натрия.

Время возобновления введения препарата Арикстра после удаления катетера следует определять на основании клинического состояния пациента. В клинических исследованиях лечение фондапаринуксом возобновлялось не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера.

У пациентов, подвергающихся аортокоронарному шунтированию (АКШ), при возможности фондапаринукс натрия не вводят в течение 24 ч до операции; возобновлять введение фондапаринукса следует через 48 ч после АКШ.

Лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Первую дозу вводят в/в, все последующие – п/к. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза и продолжать в течение 8 дней или до выписки пациента, если она произошла ранее, чем через 8 дней.

Если больному предполагается проведение не первичного ЧKB на фоне лечения фондапаринуксом натрия, в ходе ЧKB следует вводить НФГ, согласно стандартной практике, принятой в данном лечебном учреждении; при этом необходимо учитывать риск геморрагических осложнений, который имеется у больного, и то, что на уровень этого риска влияет в т.ч. и время, прошедшее с момента введения последней дозы фондапаринукса натрия.

Время возобновления введения препарата Арикстра после удаления катетера следует определять на основании клинического состояния пациента. В клинических исследованиях лечение фондапаринуксом возобновлялось не ранее, чем через 3 ч после удаления катетера.

У пациентов, подвергающихся АКШ, при возможности фондапаринукс натрия не вводят в течение 24 ч до операции; возобновлять введение фондапаринукса следует через 48 ч после АКШ.

Лечение тромбоза поверхностных вен

Рекомендуемая доза препарата Арикстра составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза (без сопутствующего тромбоза глубоких вен) и продолжать в течение 45 дней.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетические параметры фондапаринукса были охарактеризованы в фармакокинетическом анализе на основании данных забора крови у 24 детей. Назначение 0.1 мг/кг/массы тела п/к 1 раз/сут у детей основано на аналогичной экспозиции фондапаринукса, наблюдаемой у взрослых при введении рекомендуемых доз для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет)

Препарат Арикстра следует применять с острожностью у пожилых пациентов, т. к. с возрастом возможно снижение функции почек. У пожилых пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы препарата Арикстра.

Пациенты с массой тела менее 50 кг

У пациентов с массой тела менее 50 кг имеется риск развития кровотечения. У таких пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы препарата Арикстра.

Пациенты с нарушением функции почек

Профилактика венозной тромбоэмболии

Для пациентов с КК более 30 мл/мин

коррекция дозы не требуется.

У пациентов с КК от 20 до 30 мл/мин

, а также у тех пациентов, для которых польза от применения фондапаринукса натрия превышает риск его использования, рекомендуемая дозировка препарата составляет 1.5 мг 1 раз/сут или по 2.5 мг через день (т.е. приблизительно с интервалом в 48 ч).

У пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы препарата Арикстра.

Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Для пациентов с
КК 30 мл/мин и более
коррекция дозы препарата Арикстра не требуется.

Пациентам с КК менее 30 мл/мин

назначать фондапаринукс натрия не следует.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без/с подъемом сегмента ST

Применение препарата Арикстра не рекомендовано для применения у пациентов с КК менее 20 мл/мин

. Коррекция дозы не требуется у
пациентов с КК 20 мл/мин и более
.

Лечение тромбоза поверхностных вен

Для пациентов с КК более 30 мл/мин

коррекция дозы не требуется.

У пациентов с КК от 30 до 50 мл/мин

можно применять препарат Арикстра с осторожностью.

Пациентам с КК менее 30 мл/мин

назначать фондапаринукс натрия не следует.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести

коррекции доз препарата Арикстра не требуется.
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью
препарат Арикстра следует назначать с осторожностью.

Инструкция по использованию препарата

Техника п/к введения

1. Следует принять положение «сидя» или «лежа». Выберать место в нижней части живота, как минимум 5 см ниже пупка.

Предпочтительно вводить препарат в правую и левую стороны передней брюшной стенки поочередно (это поможет уменьшить дискомфорт в месте инъекции). Допускается введение в бедро.

2. Снять защитный колпачок, сначала прокрутив, а затем потянув его по прямой линии от тела шприца. Примечание: не прикасаться к игле после снятия колпачка и не допускать контакта открытой иглы с любыми поверхностями. Допускается появление пузырьков воздуха, не следует удалять их из шприца перед инъекцией.

3. Держать шприц крепко. Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю длину в защемленную складку кожи, которую необходимо удерживать большим и указательным пальцами до окончания введения раствора. Затем аккуратно удаляют иглу. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

4. После выполнения инъекции на использованный шприц устанавливается система защиты: удерживая использованный шприц в одной руке за защитный корпус, другой рукой тянуть за держатель для высвобождения защелки и сдвигания корпуса для защиты иглы до слышимого щелчка, обозначающего фиучацию защитного корпуса.

После этого шприц может быть подвергнут утилизации в соответствии с обычной процедурой удаления медицинских отходов.

Взаимодействия препарата Арикстра

фондапаринукс не ингибирует ферменты группы цитохрома Р450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4) in vitro. Следовательно, не следует ожидать взаимодействия препарата Арикстра с другими лекарственными средствами на уровне угнетения метаболизма, опосредованного системой CYP, in vivo. Поскольку связывание фондапаринукса с белками плазмы крови, за исключением АТ III, незначительное, не следует ожидать взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые в процессе метаболизма связываются с белками плазмы крови. Препараты, повышающие риск кровотечения, не следует применять одновременно с Арикстрой, за исключением антагонистов витамина К, используемых для лечения венозных тромбоэмболий. Если такое сочетанное применение необходимо, его следует проводить под тщательным контролем. В результате клинических исследований фондапаринукса доказано, что его сочетанное применение с пероральными антикоагулянтами (варфарином), антиагрегантами (ацетилсалициловой кислотой), НПВП (пироксикамом) и сердечными гликозидами (дигоксином) существенно не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику фондапаринукса. Кроме того, препарат не влияет на активность варфарина, время кровотечения в период лечения ацетилсалициловой кислотой или пироксикамом, фармакокинетику или фармакодинамику дигоксина в равновесном состоянии. Арикстру не следует смешивать с другими лекарственными средствами, поскольку исследований по совместимости не проводили.